乳腺癌抗HER耐药新机制及对策

1、HER-2+乳腺癌靶向治疗 赫赛汀治疗耐药机制及对策浙医二院肿瘤内科 邱福铭.09.25 合肥第1页 HER2靶向药品耐药概述1 针对耐药机制信号通路冗余2 针对耐药机制下游通路激活3 针对耐药机制免疫机制及其它4汇报提要第2页 HER信号通路促进肿瘤增殖第3页开始曲妥珠单抗临床研究 19931995抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗61992抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功51989 HER2发觉到乳腺癌转化治疗HER2过表示与侵袭性程度更高表型相关41987HER2基因被克隆2乳腺癌中发觉过表示HER2蛋白31985发觉HER2/neu 基因119841. Ullrich A,

2、et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285

3、-4289.第4页1st Line Trastuzumab for MBC () 曲妥珠单抗用于MBC一线治疗（）Slamon DJ, et al. N Engl J Med. Mar 15;344(11):783-92.第5页曲妥珠单抗改变HER2+BC患者预后Dawood S, et al. J Clin Oncol ;28:92-8MD Anderson数据库第6页第一个术后辅助III期临床研究-HERAPiccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. Oct 20;353(16):1659-72.第7页第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访曲妥珠

4、单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%曲妥珠单抗2年组和1年组临床疗效相同(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%)Jackisch C, et al. SABCS Abstract PD5-01.100806040200012345678910曲妥珠单抗1年 (n=1702)观察 (n=1697)HR=0.7695%CI:0.68-0.86P0.0001无病生存率 (%)81.3%75.9%71.2%69.3%62.5%64.7%70.0%75.2%时间 (年)第8页赫赛汀原发耐药(Trastuzumab Resistan

5、ce)定义为：赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评定时进展;赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移;赫赛汀取得性耐药(Trastuzumab Refractory )定义为：含赫赛汀方案首次影像学评定时初始取得疾病缓解或稳定，但二线或后线治疗后疾病进展;赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;赫赛汀耐药定义WONG H et al., The Oncologist ;16:1535-1546.第9页曲妥珠单抗作用机制J Clin Oncol. Dec 1;27(34):5838-47. 第10页耐药机制Clin Med Insights Oncol. Mar

6、 28;10(Suppl 1):21-30.第11页 HER2靶向药品耐药概述1 针对耐药机制信号通路冗余2 针对耐药机制下游通路激活3 针对耐药机制免疫机制及其它4汇报提要第12页HER信号通路不完全阻断Her2仍可与其它家族组员形成二聚体激活下游信号通路，促进增殖。第13页EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达Geyer CE, et al. N Engl J Med. Dec 28;355(26):2733-43.Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. Dec;112(3):533-43拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后治疗；

7、 提升了PFS，但OS不获益；第14页拉帕替尼可能对p95HER2表示乳腺癌更具优势Molina MA, et al. Cancer Res. ;61:4744-9. Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. ;99:628-38.第15页EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS分层原因：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌化疗次数、内脏疾病主要终点：PFS (独立评审)、OS、安全性关键次要终点：PFS (研究者评定)、ORR、缓解连续时间、至症状进展时间HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌 (N=980)既往接收紫杉类与曲妥珠单抗治

8、疗辅助治疗6个月内或针对转移性疾病治疗后进展T-DM1 3.6mg/kg q3w (n=490)R卡培他滨1g/m2 bid, d1-14, q3w+拉帕替尼1.25g/d qd (n=488)治疗连续直至出现疾病进展Verma S, et al. N Engl J Med ; 367:1783-1791.第16页EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OSVerma S, et al. N Engl J Med ; 367:1783-1791.第17页Pertuzumab：抑制HER2与HER3结合Clin Cancer Res. Oct 15;19(20):5552-6.HER3 缺乏有

9、功效激酶结构域，但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点，故HER2HER3 是活性最强二聚体；第18页J Clin Oncol. Mar 1;28(7):1138-44. Pertuzumab联合T用于T治疗期间进展mBCII期研究第19页CLEOPATRA StudyBaselga J et al. N Engl J Med. ;366:109-19.CLEOPATRA: 一线加用Pertu可显著延长OS第20页J Clin Oncol. Mar 10;28(8):1301-7.Neratinib: 不可逆HER1/2/4激酶抑制剂第21页Diarrhea was reported for 85%

10、 of patients pretreated with trastuzumab (grade 3 to 4 for 30% of patients)Neratinib与lapatinib+希罗达非劣性II期临床Martin M, et al. Eur J Cancer. Dec;49(18):3763-72. 第22页Saura C, et al. J Clin Oncol. Nov 10;32(32):3626-33. Neratinib+希罗达用于赫赛汀耐药BCI/II期研究第23页NEFERT-T:来那替尼未能证实晚期一线PFS优于曲妥珠单抗来那替尼 (240mg/day) + 紫杉醇

11、 (80 mg/m2)曲妥珠单抗 (4 mg/kg, 2 mg/kg) +紫杉醇 (80 mg/m2)HER2阳性未经治LABC或者MBC(N = 480)R1:1PD Awada A, et al. JAMAOncol. Apr 14.Awada A, et al. ASCO (Abstract 610)Progression-free survival (%)Time (months)0564122081632522428364440480.00.40.60.81.00.2HR (95% CI) = 1.015 (0.813, 1.269)P-value = 0.8937Grade 3 d

12、iarrhea: 30% for neratinib plus paclitaxel vs. 4% for paclitaxel plus trastuzumab arm.第24页Afatinib: EGFR/HER2不可逆抑制剂Lancet Oncol. Mar;17(3):357-66.第25页Lancet Oncol. Mar;17(3):357-66.OS: 19.6m vs. 28.6mPFS: 5.5 m vs. 5.6mLUX Breast 1: Afatinib显著缩短OS第26页HERMINE研究：进展后继续使用曲妥珠单抗H=曲妥珠单抗Extra JM, et al. Onc

13、ologist ; 15:799-809.主要终点：曲妥珠单抗治疗连续时间；次要终点：与曲妥珠单抗联合治疗、停顿曲妥珠单抗治疗发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性；第27页自第一次进展起时间 (月)自第一次进展起时间 (月)自第一次进展起时间 (月)*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月自第一次进展起时间 (月)Extra JM, et al. Oncologist ; 15:799-809.一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS自第一次进展起时间 (月)*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月Extra JM, et al. Oncol

14、ogist ; 15:799-809.第28页德国前瞻性观察研究：一线治疗进展后继续曲妥珠单抗治疗Jackisch C, et al. Breast. ;23(5):603-8. 第29页继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OSJackisch C, et al. Breast. ;23(5):603-8. 第30页GBG-26: 曲妥珠失败后治疗：曲妥珠+卡培他滨von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. Apr 20;27(12):1999-.von Minckwitz G et al. Eur J Cancer. Oct;47(15):2273-81.继续使用曲妥

15、珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）； 提升了PFS，但OS不获益；HX vs. X: 5.6m vs 8.2m HX vs. X: 24.9m vs. 20.6m第31页小 结第32页 HER2靶向药品耐药概述1 针对耐药机制信号通路冗余2 针对耐药机制下游通路激活3 针对耐药机制免疫机制及其它4汇报提要第33页阻断HER2下游信号通路第34页Clin Cancer Res. Apr 1;20(7):1935-45.BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌研究The disease control rate (DCR; CR, PR, or SD 6 weeks) was 59% (75% in

16、the 100-mg/day cohort and 20% in the 50-mg/day cohort); and the clinical benefit rate (CBR; CR, PR, or SD 24 weeks) was 18% (25% in the 100-mg/day cohort and 0% in the 50-mg/day cohort).第35页PIK3CA突变降低新辅助化疗pCR率Schneeweiss A et al. Ann Oncol. ;24:2278-84.Loibl S et al. J Clin Oncol. Oct 10;32(29):3212

17、-20. Majewski IJ, et al. J Clin Oncol. Apr 20;33(12):1334-9.第36页阻断HER2下游信号通路第37页BOLERO-3: EVE延长赫赛汀耐药BCPFS联合方案毒副作用显著增加；第38页PIK3CAPTENPI3K状态PI3K活化患者EVE获益显著PIK3CA activating mutations and PTEN loss were reported in 30% and 16% of BOLERO-1 samples and in 32% and 12% of BOLERO-3 samples.Andre F, et al. J

18、 Clin Oncol. Jun 20;34(18):2115-24.第39页阻断HER2下游信号通路第40页CDK4/6是当前研究热点/第41页Mechanism of Resistance (1) Upregulation of Intracellular Signaling第42页 HER2靶向药品耐药概述1 针对耐药机制信号通路冗余2 针对耐药机制下游通路激活3 针对耐药机制免疫机制及其它4汇报提要第43页Clynes RA, Nat Med. ; 6(4):443-446.ADCC效应是曲妥珠单抗抗瘤活性主要机制之一第44页针对HER2疫苗E75 (nelipepimut-S) 第4

19、5页Nelipepimut-S可显著降低高危乳腺癌复发Ann Oncol. Sep;25(9):1735-42.第46页Miller K et al. BMC Cancer. Jun 3;16:352. MM-302:靶向HER2脂质体阿霉素第47页MM302用于多线抗HER2失败治疗I期研究 LoRusso P et al. AACR 第48页MM302用于多线抗HER2失败治疗I期研究 LoRusso P et al. AACR 第49页MM302用于多线抗HER2失败治疗I期研究 LoRusso P et al. AACR 第50页HERMIONE:MM302用于多线抗HER2失败治疗 Miller K et al. BMC Cancer. Jun 3;16:352. 第51页HERMIONE:MM302用于多线抗HER2失败治疗 Miller K et al. BMC Cancer. Jun 3;16:352. 第52页免疫检验点抗体用