DAA时代丙肝的个体化治疗

1、DAA时代丙肝个体化治疗-慢性丙型肝炎治疗影响原因中山大学第三医院高志良教授第1页DAA时代，丙肝治疗是否仍需要个体化？XX几代，什么类型丙肝都能治听说DAA都一样，我随便选一个都能够.是否有一个DAA方案能适用全部患者？第2页1. Gatselis et al. World J Gastroenterol. Mar 21; 20(11): 28392853. 2. Lee et al. Molecular Diagnostic and therapy Feb , Vol 18, Issue1, pp 2538 3. AASLD Guidelines / 4. EASL guidelines

2、J of Hep /10.1016/j.基因型基因亚型病毒载量耐药突变治疗方案成功取决于病毒以及宿主相关原因年纪性别种族BMI纤维化评分治疗史依从性血小板/白蛋白合并症合并用药第3页每一名HCV患者病情不尽相同需要对每一位患者进行基线评定基因1b型PR 经治HCV RNA 700,000 IU/mL代偿期肝硬化反流性食管炎，在服用PPI基因1b型初治HCV RNA 650,000 IU/mLMETAVIR： F1糖尿病，服用降糖和降脂药基因1型PR治疗失败HCV RNA 6.3 log10F3eGFR=35ml/min/1.73m2基因3型初治HCV RNA 6.4 log10F0抑郁，口服舍

3、曲林基因1b型初治F1HCV RNA 1,100,000 IU/mL基因6型HCV 初治,HIV感染并在治疗中F1HIV治疗 TDF/EMTRIVA/EDURANT59岁 女性56岁 男性 65岁 男性 39岁 女性47岁 男性36岁 男性第4页最新指南推荐依据综合评定，选择适当DAA治疗方案105必须在治疗开始前评定HCV基因型和基因1型亚型（1a或1b），以确定治疗方案选择及其连续时间（A1）。在基因型测定不可及和/或不能负担地域，为了提升治疗可及性，可在未知基因型和亚型时，开启全基因型方案治疗（B1）基因型治疗前必须评定肝脏疾病严重程度 （A1）必须确定肝硬化患者，因为他们治疗方案必须进

4、行调整，而且必须在治疗后监测HCC（A1）最初必须经过非侵入性方法进行评定纤维化阶段，对于存在不确定性或潜在附加病因病例，应进行肝活检（A1）肝纤维化必须评定合并症对肝脏疾病影响 （A1）应该确定肾功效（肌酐/肾小球滤过率eGFR）（A1）合并症EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 10. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 因为DAA浓度显着降低风险，全部方案禁止与用一些细胞色素P450（CYP）/ P-糖蛋白（P-gp）诱导剂（如卡马西平和苯妥英）适用（A1）包含蛋白酶

5、抑制剂治疗方案不得用于Child-Pugh B或C失代偿性肝硬化患者或先前发生代偿失调患者 （A1）在eGFR 30 ml / min / 1.73 m2患者中，只有在没有其它治疗方案同意用于严重肾功效不全患者时才应使用sofosbuvir（B1）禁忌症HCV DAA可能有许多复杂药品相互作用。所以，依据每个DAA处方信息，在接收DAA治疗全部患者中，在开始治疗之前以及在治疗期间开始其它药品之前，需要进行彻底药品相互作用风险评定（A1）。应教育患者依从治疗主要性，患者应依据提议服药，并汇报其它处方或非处方药品使用情况。（A1）DDIs第5页HCV治疗需要评定主要原因包含HCV基因型肝纤维化分级

6、DDIs合并症依从性治疗史第6页基因型：针对不一样基因型可采取不一样治疗方案GT1b HCV患者有更多治疗方案选择10-11GT10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C . ；11.杨思思， 张继明.丙型病毒性肝炎抗病毒治疗现实状况. 中国感染与化疗杂, , 17(4): 474-479.适用基因型药品GT1aGT1bGT2GT3GT4GT5GT6择必达 (EBR50/GZR100)DCV+ASUPrODSOF/VEL第7页Epclusa SMPC July 备注： 相关研究不包含HIV共感染、重度肾功效不全以及服用PPI患者Tri

7、al Cirr TN/TERibaOverallGT 1 GT1aGT1bGT2GT3GT4GT5GT6ASTRAL 1+/- Both-99% (618/624) 98% (323/328) 98% (206/210) 99% (117/118)100% (104/104) 100% (116/116)97% (34/35) 100% (41/41)ASTRAL 2+/- Both-99% (133/134)ASTRAL 3 Overall+/- Both-95% (264/277)ASTRAL 3-TN-98% (160/163)+TN-93% (40/43)-TE-91% (31/34)

8、+TE-89% (33/37)ASTRAL 4DecompBoth+94% (82/87)96% (65/68)94% (51/54)100% (14/14)*85% (11/13)*GT 2,4,6 = 100% (6/6)Dosing:Astral 1-3 = 12 weeksAstral 4 = 12 weeks + RBV基因型：SOF/VEL在不一样基因型疗效也不一样GT第8页 AASLD与EASL 指南相关推荐依据基因型选择最正确DAA治疗方案9 EASL10 HCV患者在治疗前需要检测基因型以及基因亚型（1a，1b）以选择最正确治疗方案（A1）AASLD12 治疗前推荐进行基因型

9、检测以选择最正确方案（Class I, Level A）治疗方案选择10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C . ；12. AASLD HCV GuidanceGT第9页G1 初治人群13-14G1 PR经治人群15-16 肝纤维化状态可影响治疗选择GT1型PR经治肝硬化患者使用SOF/LDV 疗效下降13.Afdhal N, et al. N Engl J Med. ;370(20):1889-98.; 14. Afdhal N, et al. N Engl J Med. ;370(20):1889-98.Apendix; 15.

10、Afdhal N, et al.N Engl J Med ;370:1483-93.; 16. Afdhal N, et al.N Engl J Med ;370:1483-93.Apendix; ION-1/2：RCT，开放标签，分别评定12-24周SOF/LDVRBV方案在GT1初治和PR经治人群中有效性以及安全性323317917918118233331781783636179179192283871822898922228687222288893132181182Fibrosis第10页17. Wyles DL, et al. N Engl J Med ;373:714-25; 18.

11、Wyles DL, et al. N Engl J Med ;373:714-25 (SUPPL). 肝纤维化状态可影响治疗选择肝硬化可影响DCV/SOF对GT1a型患者疗效17-18ALLY-2：开放标签临床研究，以评定8-12周DCV/SOF治疗基因1-4型初治及PR经治成人HCV/HIV共感染患者疗效与安全性SVR12GT1aGT1bGT2GT3GT4 肝硬化18/20（90%）2/2（100%）1/1 (100%)1/1 (100%)/ 无肝硬化78/80 (97.5%)20/20 (100%)12/12 (100%)9/9 (100%)3/3 (100%)20229810089707

12、212132828DCV/SOF治疗12周疗效Fibrosis第11页 肝纤维化状态可影响治疗选择指南推荐依据肝纤维化/肝硬化诊疗选择方案和疗程EASL10轻中度肝纤维化（F0-2）EBR/GZR 8周方案轻中度肝纤维化（F0-2） OBV/PTV/r+DSV 8WAASLD12经治合并肝硬化 SOF/LDV 12周RBVGT1bGT3GT1aEASL10SOF/LDV不推荐用于经治合并肝硬化AASLD12合并肝硬化不推荐 OBV/PTV/r+DSV 经治合并肝硬化 SOF/LDV 12周RBVEASL10SOF/VEL不推荐用于GT3合并肝硬化AASLD12经治肝硬化 SOF/VEL+RBV

13、10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C . ；12. AASLD HCV GuidanceFibrosis第12页 患者经治史可影响治疗选择PR经治可影响SOF/LDV 对G1a型患者疗效197项SOF/LDVII期和III期研究事后分析：评定12-24周SOF/LDV治疗基因1型初治及PR加减PI经治成人HCV感染患者疗效与安全性SVR12GT1aGT1b 初治84/86 (98%)72/74 (97%) 经治209/220 (95%)124/129 (96%)454764714445152159PR19. Reddy KR,

14、et al. Hepatology. Jul;62(1):79-86.第13页患者经治史可影响治疗选择指南推荐PR经治HCV患者治疗方案选择EASL10SOF/LDV不推荐用于GT1a型经治患者AASLD12PR经治GT1a型肝硬化患者推荐SOF/LDV+RBV治疗12周作为备选方案治疗方案选择10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C . ；12. AASLD HCV GuidancePR第14页20. Saxena V, et al. Liver Int ; 36: 807-816; 2. Sovaldi PI 合并症对于治疗选择

15、影响严重肾脏疾病患者不推荐使用SOF为基础治疗合并症050100150605040302010eGFR治疗天数基线eGFR45患者 (n=10)在SOF治疗期间eGFR改变趋势20全部患者在SOF治疗前后出现肾功效恶化患者百分比201173181716第15页 AASLD与KDIGO 指南相关推荐12,21HCV合并肾功效不全人群DAA治疗方案推荐SOF经肾脏代谢， AASLD以及KDIGO指南不推荐用于CKD4-5期患者EBR/GZR方案为 AASLD以及KDIGO指南推荐为GT1合并晚期CKD患者推荐方案治疗方案含RBV方案不适合用于CKD尤其是晚期肾功效不全患者合并用药注意药品相互作用药

16、品原因SOF方案可能会引发肾功效损伤加重，对CKD3级以上患者使用需要监测肾功效水平。EBR/GZR尚无肾功效损伤加剧证据，治疗中无需额外检测肾功效水平病情监测12. AASLD HCV Guidance21.KDIGO Clinical Practice Guideline on the Prevention, Diagnosis, Evaluation and Treatment of Hepatitis C in CKD. Public Review Draft, Feb 合并症第16页合并用药对DAA疗效影响药品相互作用可造成严重不良事件DDI服用 胺碘酮 患者，尤其是同时服用 受体阻

17、滞剂 患者以及存在心脏疾病及/或进展期肝病患者会出现严重心动过缓，不推荐 Harvoni 或Sovaldi 与胺碘酮同时使用22-259名正在接收胺典酮治疗患者接收 基于SOF方案治疗后出现心动过缓症状；6人发作于DAA治疗后二十四小时内，3人发作于治疗开始后2-12天； 1名患者死于心脏病发作，3人需要植入起搏器；3名继续服用胺典酮治疗患者中，再次进行基于SOF治疗时会再次引发症状性心动过缓；1名患者停用胺典酮8天之后再次接收基于SOF治疗未发生心动过缓；这一作用机制目前尚不清楚。22./Drugs/DrugSafety/ucm439484.htm23./downloads/Drugs/Dr

18、ugSafety/UCM439492.pdf24.Harvoni FDA PI; 25.Sovaldi FDA PI第17页26.Terrault NA, et al. Gastroenterology ; 151: 11311140.合并用药对DAA疗效影响同时服用PPI可能影响SOF/LDV疗效26HCV-TARGET研究中，1788例接收SOF/LDV治疗，其中30%患者同时服用PPI，结果显示服用PPI可影响SVR12。多元回归分析显示， PPI使用可显著降低SVR率。PPI剂量以奥美拉唑剂量进行换算。124712834725052422581681823804032936基线使用PP

19、I是SVR12负预测因子：OR=0.57 (0.41-0.81), P=0.001DDI第18页药品负荷对依从性影响每日服药次数越多，依从性越低1927.Claxton AJ, et al. Clin Ther. Aug;23(8):1296-310.；28. Pan F, et al. J Gen Intern Med ;23:611-4.每日服药次数76项依从性研究荟萃分析27糖尿病领域研究显示，使用固定剂量复合剂治疗，相比接收两种药品治疗，前者方案依从性要高12.8%28依从P0.001第19页No one pill fits all当前没有一个DAA能适合全部患者10-12,28-31

20、10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C . ；11.杨思思， 张继明.丙型病毒性肝炎抗病毒治疗现实状况. 中国感染与化疗杂, , 17(4): 474-479.;12. AASLD HCV Guidance; 29. 盐酸达拉他韦片说明书；30. Raedler LA.Am Health Drug Benefits. Mar;8(Spec Feature):142-7; 30. Hep DDI website: ; 31.丙肝虚拟小区: /Home/Index 药品基因型覆盖每日药品负荷疗程（周）与DAA药品相互作用重度CKD失代偿期肝硬化降脂药心血管药*抑酸药精神类药品*择必达EBR/GZR1，41片12-16阿托伐/洛伐/瑞舒伐/辛伐他汀胺碘酮PPI阿立哌唑/喹硫平普伐他汀维建乐/易奇瑞PrOD+DSV1，44片随餐8-24阿托伐/洛伐/辛伐他汀胺碘酮/阿利吉仑PPI喹硫平/三唑仑瑞舒伐他汀地高辛/维那卡兰/氟卡尼/比索洛尔/卡维地洛/氨氯地平/地尔硫卓/硝苯地平/依那普利/多沙唑嗪氯氮平/奥氮平/利培酮/阿立哌唑/齐拉西酮/曲唑酮/米那普仑/文拉法辛/阿塞那平/氯丙咪嗪/氟哌噻吨/氟哌啶醇/ 利米帕明普伐/