白细胞对肿瘤控制的影响

1、白细胞对肿瘤控制的影响IL-17 的促动肿瘤生长的作用机理大量试验证明， IL-17 与癌症存有着一定联系。在一些患有肿瘤机体体内检测到 IL-17 水平明显高于正常机体。在移植了肿瘤细胞的裸鼠模型上，若抑制 IL-17 的表达，则肿瘤的生长明显受到抑制，同时，局部的血管密度也明显降低。转入IL-17 的肿瘤组织中血管密度明显增加，说明， IL-17 通过促动肿瘤组织中血管增生而促动肿瘤生长和扩散。血管增生是在生理或病理情况下，组织中已有的血管产生新的血管分支的过程，主要依赖于血管内皮细胞的激活、转移和分裂增殖。这个过程受到局部微环境中促动和抑制血管再生物质的调节。肿瘤内血管的密度和新生速度关

2、系到肿瘤生长速度的快慢。 Madhur 等（ 2011）研究表明， IL-17 参与调节血管增生，作用于小鼠眼角膜能够促动血管新生，在小鼠关节内表达的 IL-17 能够促动局部的血管增生。肿瘤细胞内重组IL-17 蛋白或逆转录 IL-17 基因均未能对肿瘤的体外增殖产生影响。为了深入研究 IL-17 调节血管新生的调控方式和信号传导途径，近年研究者做了大量相关研究。IL-17通过PI3KAKT1信号 途径调节肺微血管内皮细胞（HMVEC的迁移。IL-17主要通过IL-17 受体C来介导HMVEC）趋化和血管形成（Pickens等，2010）。也有研 究报道， IL-17 对血管内皮细胞无直接作

3、用，其可能通过上调血管内皮生长因子（VEGF的表达来促动血管新生（Ryu等，2005）。通过检测血清中的IL-17水平、P53的表达、VEGF勺含量，发现在结肠中IL-17与肿瘤的关系密切。在患有结肠癌机体的血清中 P53的表 达量与IL-17水平相关，不表达P53的结肠癌机体体内的IL-17水平 显著高于表达P53的机体。虽然P53和VEG之间无明显的相关性。但是二者共同表达能够引起肿瘤的组织学和核级的变化。 IL-17 可能是结肠癌的肿瘤发展的一个重要标志（ Radosavljevic 等， 2010）。IL-17 促肿瘤生长作用还与肿瘤细胞和肿瘤相关的基质细胞表面IL-17受体的分布相关

4、。Wan舟（2009）研究表明，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）机体循环血液中，随着IL-17水平升高，血液和淋巴组织中 的Th-17细胞数也增多，同时单核细胞和部分 B细胞表面的IL-17RA 和 IL-17RB 表达量增多。这些条件能够共同作用，提升促存活因子、促生长因子和促血管新生因子的表达量，从而促动肿瘤的生长。 IL-17 可能与TNF-a共同作用而发挥促血管新生作用。再生障碍性贫血症机 体单核细胞中IL-17的表达量高于正常水平，IL-17能够促动TNF-%、 IL-6 和 IL-8 的表达量，这可能与再生障碍性贫血症发病机理相关（ Gu 等， 2008）。IL-17、TNF-a和I

5、L-1 B能够增强VEGF勺分泌，同时IL-17能够增 强 TNF-oc 刺激 VEGFg达的功能（Honorati 等，2006） 。 IL-17 的促 动肿瘤生长的作用可能是通过IL-6-Stat3 信号途径发挥作用的。Gonza lez-Al-varo 等（2009）认为，在IL-17 阴性表达的小鼠模型上， 黑色素瘤和膀胱瘤细胞生长受到明显抑制，不过在IFN-丫阴性表达的小鼠模型上，上述两种肿瘤细胞生长速度大大提升，部分原因在于瘤 内的 IL-17 的表达量提升。 IL-17 能够诱导 IL-6 的表达提升，接着激 活瘤源性的 Stat-3 ，进而上调促血管生成和促存活基因的表达。如果

6、抑制了 JAK/STAT信号途径白传导，TNF和IL-17的表达也会相对应消 减。在肿瘤微环境中，通过调节 IL-17 分泌细胞的活性和上游信号分子的活性来调节IL-17对肿瘤的作用。肿瘤组织的丫 ST细胞能够产生IL-17，促动血管新生，从而推动肿瘤发展（Bruno， 2010）。Wakita等（2010）研究表明，抗丫 S-TCR的中和抗体能够抑制肿瘤 微环境中由丫 ST细胞的IL-17产生量。肿瘤细胞激活的单核细胞能 够通过释放一系列的细胞因子作用于能够分泌IL-17的CD8+TI田胞（Tc17） , 土f力口 Tc17分泌 IL-17 的量（Kuang等，2010）。转化生长 因子（T

7、GF-B ）是在Th-17发育过程中起重要作用的一种生长因子。TGF-B可通过上调IL-23R的表达量从而调节IL-23的功能。IL-23对Th-17 的分化成熟是非必需的，但在Th-17 细胞发挥机体防御功能时是必需的。所以， IL-23 可能参与 Th-17 分泌 IL-17 的调节。IL-17 的抗癌作用机理 在免疫缺陷的小鼠体内， IL-17 能够通过促动肿瘤组织中血管新生而促动肿瘤的生长，不过IL-17 在抑制肿瘤发生发展过程中，可通过增强机体肿瘤免疫发挥抗肿瘤作用。敲除IL-17 会降低机体免疫水平，尤其是减少肿瘤特异性的T细胞。用敲除IL-17基因的小鼠注入MC-38 细胞系，建

8、立肿瘤模型，肿瘤细胞的增殖和向肺部转移水平明显高于正常表达IL-17的小鼠，伴有肿瘤浸润的淋巴结中 丫干扰素NK细胞 和肿瘤特异性丫干扰素阳性T细胞数量减少，而且NK细胞和T细胞 的功能也减弱（ Kruczed 等， 2009）。小鼠纤维肉瘤细胞中转入IL-17基因，能够提升MHCI和MHCII分子的表达，从而增强抗肿瘤免疫（Hirahara等，2001）。IFN-丫在IL-17的抗肿瘤作用中起辅助作用。Hirahara等（2001）试验证明，与对照组相比，IFN-丫-/-小鼠体内黑 色素瘤细胞和膀胱癌细胞生长活性增强。同时敲除 IL-17和IFN- 丫基 因的小鼠体内，两种细胞生长情况类似于

9、 IL-17-/- 小鼠体内生长情况。在肿瘤患者和自身免疫性疾病的患者体内均有 IFN- 丫 +IL-17+T细胞 存有，肿瘤微环境中IFN- 丫和IL-17能够结合到活化的T细胞表面， 参与自身免疫反应。有研究者用带有黑色素肉瘤表位的 CD4+TI田胞特 异性受体的转基因小鼠研究IL-17 和 Th-17 与肿瘤的关系，将黑色素肉瘤移植到转基因小鼠体内后，这些CD4+既田胞对黑色素肉瘤细胞有明显的排斥作用。进一步说明， IL-17 通过作用于免疫系统抑制肿瘤生长扩散（ Maniati 等，2010）。IL-17B 可能通过抑制血管新生参与抑癌作用，在高剂量IL-17B的作用下，内皮细胞（HECV的黏附和迁移作用受到了抑制，从而抑制了血管的新生（ Sanders 等， 2010）。结语当前， IL-17 与肿瘤生长之间的关系还不是很明晰，在促肿瘤生长和抑制肿瘤生长双重作用之间的平衡或者转化点的确定还有待研究。 IL-17虽然能够促动血管增