病因及病因推断课件

1、疾病病因(bngyn)分析与推断第一页，共六十五页。引言(ynyn) 吸烟是否增加肺癌(fi i)病人的发病风险？高盐高脂饮食是否对心血管疾病的风险(fngxin)有影响？病因推断第二页，共六十五页。20世纪早期，肺癌还被认为是很罕见的疾病20世纪30年代开始，男性中肺癌的发病率在迅速增加。1952年，Lancet发表评论说：在过去30年内几乎没有任何一种疾病的增加趋势比肺癌更显著临床(ln chun)病因研究的思路一、病因假设(jish)的提出肺癌(fi i)的病因？第三页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路地区1930-1932年1949年1952年地区1930-1932年1949

2、年1952年英格兰和威尔士12.949.561.4丹麦4.516.724.8苏格兰10.641.456.3爱尔兰5.415.122.2芬兰13.629.838.0澳大利亚6.316.720.8瑞士12.026.133.5加拿大4.216.419.0新西兰7.121.631.5意大利3.011.316.4荷兰7.224.530.3挪威1.89.011.5法国21.728.2日本3.34.9美国4.321.526.1表1 西方发达国家男性呼吸系统肿瘤(zhngli)的死亡率（每10万人死亡人数）的变化，WTO第四页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路问题一：如何在临床实践中提出病因(bng

3、yn)假说？第五页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路思路一：描述(mio sh)疾病的分布疾病分布时间人间空间第六页，共六十五页。成立不成立临床病因研究(ynji)的思路思路二：假设(jish)演绎法和Miller准则的运用推理观察分析演绎推理假说假设检验结论结局假设演绎法是一种归纳方法，从一个假设中可以(ky)推出多个具体的证据，多个具体的证据得到验证，则可使归纳支持该假设的概率增加。证据1证据2.第七页，共六十五页。临床病因(bngyn)研究的思路求同法差异法同异并用法剩余法共变法Miller准则(zhnz)注意：1.如果病因假设清单(qngdn)未包括真实的病因，则Miller

4、准则不起作用；2.对于观察性研究或者非确定性条件，该准则需要控制相应的混杂或者进行概率性评价。思路二：假设演绎法和Miller准则的运用第八页，共六十五页。不成立临床病因研究(ynji)的思路推理肺癌诊断技术的提高演绎推理肺癌病人的发现率增加检验肺癌发病率的增加是由于诊断技术的提高假设(jish)演绎法1945年以后，英国国内肺癌诊断技术(jsh)得到推广和提高，但肺癌发病率依然持续增加，这种趋势难以仅用肺癌诊断技术(jsh)、诊断条件的提高来解释。第九页，共六十五页。不成立临床病因研究(ynji)的思路推理工业化进程加快汽车的大量使用演绎推理城市空气污染物的增加与肺癌发病率增加有关检验城市污

5、染物的增加是导致肺癌发病率增加的主要原因假设(jish)演绎法城市(chngsh)空气与农村空气相比含有大量致癌物，如多环芳烃，相关研究已证实空气中的致癌物可导致肺癌发生率增加存在空气污染物浓度的增加随后肺癌发生率增加的时相关系1.单纯大气污染增加难以解释男性肺癌的增长速度大于女性2.人类很早开始大规模使用煤炭，但肺癌并没有增加，大量使用石油是在肺癌发生率开始增加时研究发现，煤气制造工人的肺癌死亡率比其他非暴露工人高70%；沥青工人高出平均水平59%第十页，共六十五页。成立与否不确定临床病因研究(ynji)的思路推理观察性研究小样本对比研究演绎推理吸烟与肺癌有关检验吸烟导致肺癌假设(jish)

6、演绎法德国穆勒1939年发现：86例男性肺癌患者中，只有3名患者是非吸烟者，却有56名是重度吸烟者美国的研究发现，82名男性肺癌患者中12名为非吸烟者，而在522名其他肿瘤患者中有125名非吸烟者之前研究规模很小，暂时无法对吸烟与肺癌的关联作出因果判断需要(xyo)进一步研究！第十一页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路病因假说(ji shu)的检验如何在临床实践中检验病因(bngyn)假说描述性研究病例对照研究队列研究实验流行病学研究第十二页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路描述性研究(ynji)方法：描述性研究方法优点局限性提供关于疾病分布的一系列信息对暴露和疾病关

7、联的真实性进行初步判断难以确定暴露和疾病先后发生的时相关系难以控制各种偏倚的影响第十三页，共六十五页。局限性1.不适于研究人群中暴露比例很低的因素，需要很大样本量2.选择研究对象时，难以避免选择偏倚3.暴露与疾病的时间先后顺序难以判断，因果论证强度没有队列研究强4.获得既往信息时，难以避免回忆偏倚5.不能测定暴露组和非暴露组疾病的率临床病因研究(ynji)的思路分析性研究(ynji)方法：分析性研究(ynji)方法病例-对照研究队列研究1.暴露资料在结局之前，不存在回忆偏倚2.直接得到暴露组和对照组人群的发病或死亡率，可直接计算RR和AR等反映疾病危险强度的指标，直接分析暴露的病因作用3.病因

8、在前，疾病在后，时间顺序合理，检验病因假说的能力较强4.有利于了解人群疾病的自然史，可分析一因与多种疾病之间的关系优点局限性1.不适于发病率很低的疾病的病因研究2.随访时间较长，不易保持依从性，容易产生失访偏倚3.耗费人力、物力、财力、时间较多，组织、后勤工作艰巨4.随访过程中，未知因素的引入，使得分析复杂化1.特别适用于罕见病的研究2.相对更省力、省钱、省时间，较易于组织实施3.不仅应用于病因探讨，还可以应用于其他许多方面4.同时研究多个因素与某种疾病的联系，适合于探索性研究5.对研究对象多无损害优点第十四页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路吸烟与肺癌的病例对照(duzho)

9、研究病例对照研究：选定患有某病和未患有某病但具有可比性的人群(rnqn)，分别调查其既往暴露于某 个（或某些）危险因子的情况及程度，以判断暴露危险因子与某病有无关联及关联程度大小的一 种观察性研究方法。暴露非暴露暴露非暴露病例组对照组研究开始时间第十五页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路吸烟与肺癌的病例(bngl)对照研究研究(ynji)一：纳入病例：最终纳入的605例确诊的肺癌病例中，595例为组织活检，9例为痰细胞学检查，1例为胸水细胞学检查。纳入对照：纳入的对照为合作医院的不患肺癌的其他病人，年龄和社会经济状况与肺癌组相匹配，共计纳入780名病人Wynder和Graham病例对

10、照研究第十六页，共六十五页。临床病因(bngyn)研究的思路吸烟与肺癌的病例对照(duzho)研究表2 Wynder 等人吸烟(x yn)与肺癌研究中关于吸烟(x yn)习惯的分级注：一支雪茄等于5支烟，一管烟等于2.5支烟组别吸烟习惯（吸烟量、持续时间）0组非吸烟者（吸烟量少于每天一支，持续20年以上）1组轻度吸烟者（吸烟量每天1-9支，持续20年以上）2组中度吸烟者（吸烟量每天10-15支，持续20年以上）3组重度吸烟者（吸烟量每天16-20支，持续20年以上）4组过度吸烟者（吸烟量每天21-34支，持续20年以上）5组烟鬼（吸烟量每天35支以上，持续20年以上）研究者采用同样的问题调查病

11、例人群和对照人群的吸烟情况，即所有研究对象被要求估计他们患病前（或者调查前）的日常吸烟情况，包括吸烟的种类、吸烟量等内容。第十七页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路吸烟与肺癌(fi i)的病例对照研究吸烟习惯肺癌组（n=605）对照组（n=780）非吸烟者1.314.6轻度2.311.5中度10.119.0重度35.235.6过度30.911.5烟鬼20.37.6表3 肺癌组和对照组吸烟习惯(xgun)构成比较结论： 1.过度长时间的食用烟草，特别是香烟可能是肺癌发生的重要危险因素；在605名肺癌病人中，96.5%是中、重度吸烟者，而对照人群中仅为73.7%。 2.男性中的吸烟

12、者或者少量吸烟者发生肺癌的比例小于2%，96%的肺癌病人吸烟持续时间超过20年。吸烟和肺癌的发生之间大约有10年以上的时间间隔。第十八页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路吸烟(x yn)与肺癌的病例对照研究研究(ynji)二：Doll和Hill等人搜集了3446名肿瘤病人纳入研究（肺癌、胃癌和大肠癌）排除75岁以上以及诊断改变的病人后，剩下3208名最终纳入研究的有1465个病例和1465个年龄、性别、居住地匹配的对照在剩下的纳入人群中，85%的病人进行了调查，另外15%的纳入者因各种原因无法完成调查（病例组和对照组均为15%）第十九页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思

13、路吸烟与肺癌的病例(bngl)对照研究疾病组非吸烟者人数（%）a每日吸烟量小于5支5-15支15-25支25-50支50支以上男性1357名肺癌患者7（0.5）49（3.6）516（38.0）445（32.8）299（22.0）41（3.0）1357名对照61（4.5）91（6.7）615（45.3）408（30.1）162（11.9）20（1.5）女性108名肺癌患者40（37.0）14（13.0）30（27.8）12（11.1）12（11.1）0108名对照59（54.6）18（16.7）22（20.4）8（7.4）1（0.9）0表4 患病前的日常吸烟量比较：肺癌病人与匹配的对照(duzh

14、o)人群bb.摘自DOLL R，HILL AB.A study of the etiology of carcinoma of the lung. BMJ. 1952 ;2(4797):1273. a.非吸烟的定义为没有每日至少吸一支烟持续1年以上；戒烟者按其戒烟前的吸烟量进行划分第二十页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路吸烟与肺癌(fi i)的病例对照研究结果(ji gu)：1.男性肺癌患者与对照人群相比，吸烟者和非吸烟者的构成存在统计学差异（ 2=43.99， P0.001），女性也有类似结果（ 2=6.73， P0.01)。2.吸烟量的构成比例在男性2组人群中的差异具有统

15、计学意义(2=69.74， P0.001)，女性中也有类似的结果 (2=8.99， P=25肺癌10520.170.682.491.312.334.17394头颈肿瘤3400.090.260.600.360.471.0668其他肿瘤38933.343.724.694.214.675.3832慢性阻塞性肺病6400.110.641.561.041.412.61212.全死因2534619.3824.1535.4029.3434.7945.34699表 5 按吸烟习惯(xgun)分组的34439男性医生的死因别标化死亡率b .标化率的趋势检验，当卡方值大于15时对应的P值小于0.0001 a .从

16、未每天吸卷烟1支或与其等量的烟斗丝长达1年第二十六页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路吸烟(x yn)与肺癌的队列研究结论3.随着吸烟量的增加，吸烟者患肺癌的风险也在迅速增加，标化率的趋势性检验有统计学意义。2.既往吸烟者（已戒烟者）肺癌的风险是终生不吸烟者的4倍（0.68/0.17=4），相对危险度RR为4。1.从表中可以看出男性(nnxng)医生队列中，当前吸烟者的肺癌死亡率是终生不吸烟者的14.64倍（2.49/0.17=14.64），相对危险度RR=14.64。第二十七页，共六十五页。临床病因(bngyn)研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验(shyn)研究流行病学(li

17、 xn bn xu)实验研究：流行病学实验研究是指研究者根据研究目的，按照事先确定的研究方案将研究对象随机分配到实验组和对照组，对试验组人为的施加干预措施，而对照组不施加干预措施，然后追踪这2组人群中的结局，从而判断干预措施效果的研究方法。目标人群样本 实验组（干预措施） 对照组（对照措施）结局事情发生结局事情不发生结局事情发生结局事情不发生随访观察第二十八页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验(shyn)研究123流行病学(li xn bn xu)实验研究优点：流行病学实验研究具有前瞻性研究的属性，多采用随机分组的方法将研究对象分配到实验组和对照组，能很

18、好地控制研究中的偏倚，如能获得这方面的证据，将更有效的确认疾病的病因。流行病学实验研究中的对照组和实验组来自同一总体中的样本人群，具有较好的可比性。人为的施加干预措施是其与前面介绍的观察性研究方法最大的不同。流行病学实验研究可以通过干预减少目标危险因素的暴露水平，从而验证危险因素的致病作用，更有效的确认疾病的病因第二十九页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学(li xn bn xu)实验研究干预措施：干预组接受一对一的个人宣教，宣教内容为吸烟对健康的危害，之后大多数人宣布希望戒烟(ji yn)，然后通过1年内平均4次指导来帮助其戒烟。流行病学实验研究一：第一个

19、10年，整个人群净吸烟量减少了53%（每天吸烟量约减少8支）第二个10年整个人群净吸烟量减少了30%，主要原因是对照组的吸烟量也在减少（美国1980年以后全国大范围戒烟）年龄40-59岁男性服务员16061名 1445名男性吸烟者 714名（干预措施） 731名（对照措施）一年后84%随访者中64%不再吸烟一年后84%随访者约1/3还在吸雪茄戒烟发生戒烟没有发生随访观察筛 选第三十页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验(shyn)研究在研究中的年限年龄分组相对危险度（事件例数）冠心病肺癌其他肿瘤全死因0-1040-4950-591.72（17）0.76（9

20、2）0.91（4）0.94（43）2.19（17）1.56（55）1.75（47）0.92（234）10-2040-4950-590.95（26）0.96（85）0.23（5）1.01（44）2.28（10）0.83（77）0.87（59）0.94（321）0-2040-4950-591.18（43）0.87（177）0.43（9）0.98（87）2.22（27）1.04（132）1.18（106）0.93（555）表6 不同进入研究(ynji)的年限和进入研究(ynji)的年龄分组的相对危险度从表中可见，对于进入研究时年轻的研究对象而言（进入研究时为40-49岁），通过对戒烟行为的干预，其1

21、0年内肺癌的发病风险下降并不明显，但10-20年内肺癌的发病风险约为对照组的一半，而年长组（进入研究时为50-59岁）对其戒烟行为的干预，其20年内肺癌的发病风险下降并不明显。流行病学实验研究一：第三十一页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路吸烟与肺癌(fi i)的流行病学实验研究流行病学实验(shyn)研究二：35-60岁无症状肺功能损害的吸烟者 5887名 实验组（干预措施） 对照组（对照措施） 干预组一（异丙溴铵气雾剂） 干预组二（安慰剂气雾剂）干预组由临床医生进行12次每次2小时的行为干预行动，包括行为矫正和尼古丁口香糖使用1.大约85%的参与者持续进行了10年的随访。随

22、访是通过每2年一次的电话访问和第11-12年到医院来完成随访。 随访中了解参与者的吸烟，患病和死亡情况等信息。2.当电话随访了解到研究对象死亡的时候，研究者将搜集相应的死亡证明，尸检报告以及相应的医学记录。独立的死因或病因委员会将审查这些报告并对死因进行分类。招 募常规干预措施随机分配第三十二页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路吸烟(x yn)与肺癌的流行病学实验研究流行病学(li xn bn xu)实验研究二：死因治疗组干预组+异丙溴铵气雾（n=1961）干预组+安慰剂气雾剂（n=1962）常规干预措施(n=1964)冠心病24(10.6)22(9.4)31(11.5)心血管疾病（

23、包括冠心病）54(23.9)46(19.6)63(23.3)肺癌74(32.7)77(32.8)89 (33.0)其他肿瘤50(22.1)52(22.1)52(19.3)呼吸系统疾病15(6.6)14(6.0)28 (10.4)其他死因26(11.5)42(17.9)32 (11.9)未知死因7(3.1)4(1.7)6(2.2)合计226235270表7 肺健康研究中不同干预组的死因构成第三十三页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路吸烟与肺癌的流行病学(li xn bn xu)实验研究亚组HR（95%CI）P*年龄（岁）34-441.88(1.28-2.77)0.00145-521.0

24、7(0.82-1.41)0.253-601.09(0.89-1.34)0.2性别男1.17(0.97-1.40)0.10女1.19(0.92-1.56)0.19每日吸烟量0.2=401.30(1.03-1.65)0.03*特殊(tsh)干预组对常规干预组表 8 不同干预组间死亡风险比（HR）的分层分析1.不同干预组间的死亡率无统计学差异。但生存分析的结果显示，在小于45岁的研究对象中，不同干预组间的死亡率存在统计学差异；在大于45岁的研究对象中，不同年龄组间无统计学差异。2.在吸烟量超过每日40支的人群中，不同干预组间的死亡率存在统计学差异结论：第三十四页，共六十五页。临床(ln chun)病

25、因研究的思路吸烟与肺癌(fi i)的流行病学实验研究总结1.总结以上2个流行病学实验研究结果，我们可以确定吸烟导致肺癌的假说是成立的。特别是在年轻人群中开展吸烟行为的干预是预防肺癌风险的有效手段。 2.值得说明的是，并不是所有吸烟干预的流行病学实验研究都得到了阳性结果，这取决于观察时间的长短以及对长时间研究过程中不可控的偏倚的影响。第三十五页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路吸烟与肺癌(fi i)的流行病学实验研究问题二：如何评价不同的研究方法检验假说(ji shu)的效率？证据分级：根据研究设计论证因果关系的力度，把各种研究提供的因果关系的证据力度水平进行分级，如A (优秀) 、B

26、 (良好) 、C (满意) 、D (差)用于指导临床实践。思路：证据分级D级（差）C级（满意）B级（良好）A级（优秀）A级意见来自于级水平的证据，所有研究结论一致，临床意义大，证据研究的样本人群与目标人群吻合，可直接应用于各种医疗行为中与A级相比，各方面存在一定问题，适用性受到不同限制无法应用于医疗行为第三十六页，共六十五页。临床病因(bngyn)研究的思路吸烟与肺癌的流行病学(li xn bn xu)实验研究证据水平治疗（有效/有用/有害）1a同质RCT的系统评价1b单个RCT（可信区间窄）1c全或无病案系列2a同质队列研究的系统评价2b单个队列研究（包括低质量RCT，如随访率80%）2c结

27、局研究，生态学研究3a同质病例对照研究的系统评价3b单个病例对照4病例系列研究（包括低质量队列和病例对照研究）5基于经验未经严格论证的专家意见表 9 牛津(ni jn)询证医学中心证据分级（2001）*应用最广的证据分级表第三十七页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路病因推断(tudun)的标准思路1： 如何搜集病因研究(ynji)的证据问题三：如何搜集和评价病因研究证据？文献管理软件对检索的文献进行分类在各类数据库检索“确定主题词”考虑到证据评价的需要，可以根据病因学研究证据评价标准进行分析评价第三十八页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路病因推断(tudun)的

28、标准临床真实性临床重要性临床实用性思路2 病因学研究证据(zhngj)的评价病因学研究证据是否可以应用于临床实践，应采用病因学研究文献评价原则进行评价。就病因学研究的真实性、重要性、临床实用性进行评价。病因学证据评价第三十九页，共六十五页。临床病因(bngyn)研究的思路病因推断(tudun)的标准2.1 真实性评价(pngji)标准真实性评价从研究设计是否严谨、有无偏倚、结论是否可信等方面来评价，分为主要标准和次要标准。临床真实性主要标准是否采用了 论证强度高的研究设计方法实验组和对照组的结果与暴露是否都采用了相同的测定方法？是否采用了盲法？随访是否足够长而且完整次要标准因果关系在时间顺序上

29、是否正确有无剂量-效应关系第四十页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路病因(bngyn)推断的标准2.2临床(ln chun)重要性评价2.2.1暴露变量与结局的联系强度如何2.2.2对作用估计的精度如何2.2.3危险性的大小如何第四十一页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路病因(bngyn)推断的标准2.3临床(ln chun)实用性评价2.3.1研究的病人是否类似于我的病人2.3.2我的病人是否应当中止暴露因素第四十二页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路病因(bngyn)推断的标准问题(wnt)4：如何进行病因推断？如何根据观察到的证据进行病因推断，是

30、所有研究者都要慎重思考的问题。这是因为即使一个流行病学研究设计和实施过程十分完美，几乎没有偏倚，也无法就某个因素是疾病的病因做出确定性的回答。因此，要综合不同的研究设计，不同人群以及不同领域内的研究证据进行评估，从而做出病因推断。思路1：第四十三页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路病因(bngyn)推断的标准病因(bngyn)推断过程中要考虑的原则：关联的时间顺序 关联的强度关联的可重复性剂量反应关系关联的生物合理性终止效应病因疾病第四十四页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路病因(bngyn)推断的标准关联(gunlin)的时间顺序：暴露要在疾病发生之前。即使暴

31、露与疾病状态是同时测量的或者暴露是在疾病发生之后测量的，但暴露与疾病的时间顺序也应当进行评价，以确认存在这种时间顺序。首要原则横断面研究病例对照研究队列研究判断关联时间顺序：第四十五页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路病因推断(tudun)的标准吸烟(x yn)在前，肺癌在后 吸烟(x yn)是肺癌的病因潜伏期？=第四十六页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路病因(bngyn)推断的标准平均而言，一个人每日吸烟20支且至少持续20年以上，肺癌的风险才大幅度增加(zngji)。如下图所示： 香烟的消费量与肺癌死亡率的变化有大约20年左右的时间间隔，存在着香烟消费量增加，2

32、0年后肺癌的死亡率也增加的这种时间顺序。年肿瘤死亡率（100000人口）图 1英国人群中香烟的消费量与肺癌死亡率间的关系图中数据来自England和Wales人群男性吸烟男性因肺癌死亡女士吸烟女性因肺癌死亡由图1可知：第四十七页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路病因推断(tudun)的标准关联(gunlin)的强度：1.关联强度指暴露因素与疾病关联程度指标的大小，通常用OR，RR或HR值表示2.在排除偏倚的情况下，关联强度指标的大小可以反映因果关系的可能性。关联强度指标越大，暴露与疾病因果关系的可能性也越大，其关联由虚假关联或间接关联所导致的可能性就越小。第四十八页，共六十五页。临床

33、病因(bngyn)研究的思路病因推断(tudun)的标准关联(gunlin)的可重复性：关联的可重复性是指吸烟与肺癌在不同国家的不同人群中，用不同的研究方法得到的研究结果有较好的一致性。如下表。研究人群样本大小死亡人数RR*英国医生队列34000男性6194女性4412714.005.00瑞典队列27000男性28000女性5587.004.50日本队列122000男性143000女性9403043.762.03美国肿瘤学会25州的队列358000男性483000女性20184398.533.58美国退伍军人队列290000男性312611.28加拿大退伍军人队列78000男性33114.20

34、美国加利福利亚职业人群队列68000男性3687.61表10 针对吸烟与肺癌关系的多个队列研究结果第四十九页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路病因(bngyn)推断的标准关联的剂量(jling)反应关系：这这是暴露因素与疾病间存在因果关系的有力证据。暴露的水平越高，持续的时间越长，出现疾病结局的可能性越大，则暴露因素与疾病之间存在着剂量反应关系。第五十页，共六十五页。临床病因(bngyn)研究的思路病因(bngyn)推断的标准对吸烟与肺癌之间的关系而言，多个研究均发现吸烟量越大、时间越长，肺癌的发病率、死亡率越高，二者具有明显的剂量(jling)反应关系。吸烟习惯没10万男性的标化死

35、亡率终生不吸烟者7.4当前吸烟者每日1-9支烟37.1每日10-19支烟78.0每日20-24支烟116.8每日25-29支烟150.0每日30-34支烟212.1每日35之烟以上227.9表11 男性吸烟量与肺癌死亡率间的关系注：摘自Doll，R.，and Peto，R. Mortality in relation to smoking: 20years observations on British doctors. Brit. Med. J. 2: 1525第五十一页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路病因(bngyn)推断的标准关联(gunlin)的生物合理性：从生物学机制上可

36、以对暴露与疾病的关联提供合理的解释。但值得注意的是，由于知识水平和研究技术的限制，现阶段无法用已有的医学理论解释的因果关系假设，不一定没有成立的可能性。当初Doll等人提出吸烟导致肺癌的假设时，当时医学实践并没有发现吸烟导致肺癌的可能机制，而导致很多人对该假说提出了质疑。但现在我们已经知道了吸烟导致肺癌的主要机制。1953年Wynder等发表了关于采用烟气冷凝物涂抹白鼠皮肤诱发肿瘤的研究报告，首次揭示了吸烟与癌症的生物学联系。第五十二页，共六十五页。临床(ln chun)病因研究的思路病因推断(tudun)的标准终止(zhngzh)效应：如果人群中去除可疑的病因可以引起疾病发生的频率下降，则表

37、明该可疑病因与疾病之间存在着终止效应。这个标准具有较高的因果关系论证强度。研究一：爱荷华女性健康队列a 开 始19861987198919921997纳入41836名年龄在55-69岁的妇女（98%为白人）随访随访随访随访b暴露：吸烟量a.1986年1月通过邮寄问卷的方式调查了这些女性详细的吸烟史资料。b.随访吸烟状况和患病状况，最终的随访率为81%第五十三页，共六十五页。临床病因(bngyn)研究的思路病因推断(tudun)的标准对于吸烟(x yn)与肺癌的关系而言，现有的证据表明戒烟可以有效的减少肺癌的发病风险，并且戒烟的年龄越早，能够降低越多的肺癌风险。如下表。戒烟年数肺癌例数RR（相对

38、从不吸烟者）*RR（当前吸烟者）*0-5年7511.6（8.4-16.0）0.7（0.5-0.8）6-10年287.4（4.7-11.7）0.4（0.3-0.6）11-20年183.2（2.0-5.3）0.2（0.1-0.3）21-30年183.7（2.1-6.3）0.2（0.1-0.3）30年以上51.0（0.4-2.8）0.1（0.02-0.2）合计1445.6（4.3-7.4）0.3（0.3-0.4）表12 戒烟年数与肺癌发病风险的关系*调整了吸烟年限第五十四页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路病因(bngyn)推断的标准研究(ynji)二：1976-1980年在西欧5个国家的

39、7个地区搜集了组织学确认的肺癌病人，对每个肺癌病人按诊断的年龄，性别，中心匹配了2个对照。如下表。停止吸烟年数男女病人n（%）对照n（%）OR病人n（%）对照n（%）OR04684（70.6）6211（59.5）1.00440（79.9）410（72.3）1.001-4866（13.1）1047（10.0）1.0760（10.9）55（9.7）0.945-9466（7.0）822（8.5）0.7130（5.4）40（7.1）0.6810-14270（4.1）693（6.6）0.5610（1.8）26（4.6）0.3615-19130（2.0）478（4.6）0.433（0.5）7（1.2）0.

40、4920-24106（1.6）413（4.0）0.434（0.7）9（1.6）0.4725年以上109（1.6）715（6.9）0.294（0.7）20（3.5）0.27表13 停止吸烟年数与肺癌发病风险的关系*调整了吸烟年限停止吸烟的年数越长，发生肺癌的风险越低。男性和女性中均存在着同样的趋势。第五十五页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路病因推断(tudun)的标准研究(ynji)二：每日吸烟习惯改变病例组n（%）对照组n（%）OR及95%CI无改变2599（40.1）3628（35.9）1.00增加吸烟量1266（19.5）1401（13.9）1.26（1.1-1.4）减少吸烟量

41、戒烟1847（28.9）3983（39.5）0.76（0.7-0.8）减少（大于50%）387（6.0）522（5.2）1.01（0.9-1.2）减少（小于50%）358（5.5）561（5.6）0.84（0.7-1.0）合计2619（40.5）5066（50.3）0.79（0.7-0.9）表14 男性改变日常吸烟习惯与肺癌发病风险的关系*已调整了吸烟年数由此研究可以看出，对于吸烟习惯的改变，随着吸烟量的减少，肺癌的风险也在下降综合前面两个研究发现，通过减少吸烟或戒烟是可以降低肺癌的发病风险，进一步为吸烟与肺癌的因果关系提供了关于终止效应的证据。第五十六页，共六十五页。临床病因研究(ynji)的思路病因推断(tudun)的标准结论(jiln)： 综合以上全部证据，可以认为有关吸烟与肺癌的关联证据满足病因推断标准的所有条件，两者之间存在着因果关联，即吸烟是