线粒体遗传病要点

1、线粒体遗传病要点线粒体遗传病要点第1页线粒体病(mitochondriopathy)定义 因遗传缺点引发线粒体代谢酶缺点造成 ATP 合成障碍，能量产生不足而出现一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病 (mitochondrial cytopathy)。也可见散发病例。 线粒体主要功效表达在氧化磷酸化系统：产生能量，生成氧自由基，调整程序化细胞死亡, 即细胞凋亡 (apoptosis)。线粒体遗传病要点第2页历 史 1962年 Luft 等首先报道 1 例线粒体肌病，为一35岁女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功效正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引发。 1966年 Price 用冰冻

2、切片 MGT 染色发觉 RRF (red-ragged fiber)。 1971年 Engel WK，1972年 Olson 在CPEO 中发觉 RRF，电镜下线粒体堆积。 1977年 Shapira 首先报道线粒体脑肌病(encephalomyopathy)线粒体遗传病要点第3页历 史 1981年 Anderson 测定了人类线粒体 DNA (mt DNA) 全长序列，并提出本病多为母系遗传。 1988年 Holt 首次在线粒体病患者中发觉有 mt DNA缺失，证实 mt DNA 突变是主要发病原因。1989年 King 等首次建立了人类无 mt DNA 细胞系 (细胞)，可用来研究在不一样

3、核背景下，缺点型线粒体表现。线粒体遗传病要点第4页 Mt DNA 结构特点除成熟红细胞外每一个细胞内都有数量不等线粒体。每一个线粒体内有 210个拷贝 mt DNA，mt DNA 是独立于细胞核染色体外又一基因组。人 mt DNA 由16569 bp 双链环状 DNA 组成1个轻链和重链。其中包含 37 个基因：22 个 tRNA 基因、2个 rRNA 基因 (12S 和 16S rRNA) 和 13 个 mRNA 基因。全部 13 种蛋白质产物均参加组成呼吸链。To be continued.线粒体遗传病要点第5页 Mt DNA 结构特点人类线粒体基因组排列非常紧凑，除与 mt DNA 复制

4、及转录相关一小段区域外，无内含子序列。37个基因间隔区总共只有 87 bp，所以，几乎 mt DNA 任何突变均会累及到基因组中一个主要区域。线粒体拥有相对独立 DNA 复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。重链主要编码2个 rRNA，12个多肽及 14个 rRNA；轻链仅编码一个 NADH 脱氢酶亚单位 4 及8 个 tRNA。线粒体遗传病要点第6页病因和发病机制 线粒体疾病是因为各种原因使 mt DNA 或 / 和 核 DNA 发生基因突变，线粒体内酶功效缺点，ATP 合成障碍，不能维持细胞正常生理功效产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。线粒体遗传病要点第7页mt DNA 突

5、变包含：点突变 (point mutation)：病理性点突变是单一核苷酸改变，所造成疾病为母系遗传，但同一个点突变，对不一样患者可造成不一样临床表现。缺失 (deletion)：mt DNA 个别缺失，使基因组缩短。单发缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，提醒由核 DNA 突变影响线粒体功效所致。线粒体遗传病要点第8页mt DNA 突变重复 (duplication)：指多出 mt DNA 以数以千计核苷酸插入基因组，从而使体积增大。丢失 (depletion)：指线粒体内 mt DNA 拷贝数降低。线粒体遗传病要点第9页 线粒体疾病发病机理 线粒体疾病遗传方式包含母系遗传及

6、孟德尔遗传。 一个细胞 mt DNA 有多重拷贝，一个线粒体编码基因表现型依赖于一个细胞内突变型和野生型 mt DNA 相对百分比，仅当突变型到达一定阈值时，病理特征才能表现出来。 To be continued.线粒体遗传病要点第10页 线粒体疾病发病机理细胞分裂时，子代细胞中突变型和野生型 mt DNA 百分比可能发生改变，改变其基因型和表现型。 本组疾病为多系统疾病，最常受影响是骨骼肌、脑及心肌、其它为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等等。线粒体遗传病要点第11页线粒体肌病临床分型一、线粒体肌病二、线粒体脑肌病三、Leber 遗传性视神经病四、亚急性坏死性脑脊髓病 (Leigh diseas

7、e)线粒体遗传病要点第12页一、线粒体肌病骨骼肌受侵为主，也可合并周围神经损害，极度不能耐受疲劳，约半数伴肌痛，肌萎缩占少数。临床表现多样：可类似多发性肌炎，重症肌无力，进行性肌营养不良，周期性瘫痪，心肌病线粒体肌病临床分型之一线粒体遗传病要点第13页二、线粒体脑肌病1、PEO (进行性眼外肌瘫痪)：以慢性进行性眼外肌瘫痪为主KSS (Kearns-Sayre syndrome) 完全型 KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性，心脏传导阻滞三联征 不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其它一项。可伴有身材矮小，智能低下，神经性难听，小脑共济失调，CSF 蛋白，EEG异常，多无家族史发病年纪多在20岁以前

8、线粒体肌病临床分型之二线粒体遗传病要点第14页2、MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes)线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作发作性头痛、呕吐、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍，身材矮小，智能减退，神经性难听，可有痉挛发作，CSF多正常，CT:多发脑梗塞，基底节钙化，脑萎缩，脑室扩充,可有家族史，血乳酸增高，肌活检可见 RRF线粒体肌病临床分型之二二、线粒体脑肌病线粒体遗传病要点第15页3、MERRF (Myoclonus epilepsy with ragged-red-f

9、iber, RRF)肌阵挛性癫痫伴有 RRF多见于儿童, 有家族史,肌阵挛性癫痫, 智能减退,小脑共济失调，痉挛发作, 可有神经性难听，血乳酸可增高，CSF 多正常肌活检可见 RRF 线粒体肌病临床分型之二二、线粒体脑肌病线粒体遗传病要点第16页线粒体脑肌病判别表 临床表现 KSS MERRF MELAS眼外肌瘫痪 + 一 一视网膜色素变性 + 一 一心脏传导阻滞 + 一 一CSF 蛋白 100mg/dl + 一 一肌阵挛 一 + 一共济失调 + + 一肌力减弱 + + +发作性呕吐 一 一 +皮质盲 一 一 +偏瘫、偏盲 一 一 +痉挛 一 + +痴呆 + + +身材矮小 + + +神经性难

10、听 + + +血乳酸增高 + + +家族史 一 + +RRF + + +海绵状变性 + + +mt DNA 缺失 + 一 一mt DNA 点突变 一 tRNAlys tRNAleu(UUR)线粒体遗传病要点第17页三、Leber 遗传性视神经病 (Leber hereditary optic neuropathy, LHON)好发年纪为 1830岁，85%患者为男性，多数双侧视力同时减退，少数一眼先发病，数周或数月后另眼也发生视力丧失，其后病情相对稳定。中中央电视台力丧失，周围视力保留，全盲者少见，瞳孔对光反射保留，伴色觉障碍。 本病多以视神经受侵为主,较少伴有其它症状和体征。线粒体肌病临床分

11、型之三线粒体遗传病要点第18页四、亚急性坏死性脑脊髓病 (Leigh disease) 为先天代谢异常性疾病，多为散发病例，也有表现为常染色体隐性遗传或母系遗传，男性多于女性。多数发生于 1 岁以下婴儿，青少年及成年患者也偶有报道。临床表现复杂多样，生前诊疗常很困难，多在出生后 34 个月发病，首先表现为喂养困难、智能发育停滞、吞咽困难、全身无力、肌张力低下、消瘦、锥体束征、视力、听力减退、眼外肌瘫痪、眼球震颤和共济失调等，少数可有精神运动性癫痫。呼吸功效障碍是另一特征性症状，表现为阵发性中枢性过分呼吸。个别病例有周围神经受损。症状多连续进展，绝大多数患儿死于2 岁之前 本病预后和发病年纪早晚

12、和 症状多寡相关。发病年纪越早，临床症状越多，预后越差。线粒体肌病临床分型之四线粒体遗传病要点第19页线粒体肌病生化分类二、线粒体底物利用缺点三、呼吸链 (resqiratory chain) 缺点四、能量保持和转换异常一、线粒体底物运输缺点(Defects of mito chondrial substrate transport)线粒体遗传病要点第20页线粒体肌病生化分类之一一、线粒体底物运输缺点(Defects of mitochondrial substrate transport)能量代谢所必需原料 (丙酮酸、Acyl-CoA, 酮体)进入线粒体内膜需要一系列移位酶(transloc

13、ase) 和载体(carrier)，当前所知缺点：线粒体遗传病要点第21页线粒体肌病生化分类之一肌内糖元耗竭时，由脂肪酸提供能量。自由脂肪酸来自甘油三脂。中、长链脂肪酸(经线粒体外膜上 Acyl-CoA 合成酶)Acyl-CoA (经内膜外面肉硷脂酰转移酶和内膜内面另一脂酰转移酶进入线粒体)Acyl-CoA- 氧化。中、长链脂肪酸必需利用L-carnitine 作为载体才能进入线粒体内。丙酮酸运输单羧酸移位酶缺乏：丙酮酸不能进入线粒体脂肪酸运输线粒体遗传病要点第22页二、线粒体底物利用缺点一)丙酮酸利用缺点丙酮酸脱氢酶体系缺点(PDHC 缺点)，包含三个酶。此酶系又受丙酮酸脱氢酶磷酸酶等调整丙

14、酮酸线粒体内 PDHC Acetyl-CoA丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺点丙酮酸羧化酶(carboxylase)缺点：丙酮酸不能羧化成为草酰乙酸(oxaloacetate) 而进行三羧循环线粒体肌病生化分类之二线粒体遗传病要点第23页线粒体底物利用缺陷二)自由脂肪酸利用缺点 氧化缺点：自由脂肪酸不能变成 Acetyl-CoA，所以不能深入氧化释放能量线粒体肌病生化分类之二线粒体遗传病要点第24页三、呼吸链 (resqiratory chain) 缺点呼吸链即电子 (包含 H+) 传递链，起自 NADH (Nicotine Adenylate Dinucleotide，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸)，终端为0

15、2， NADH02 共产生 3 个 ATP。其间任何步骤缺点将造成电子传递障碍。NADH CoQ CytC O2Complex I :NADH-CoQ 还原酶 Complex II: 琥珀酸-CoQ 还原酶Complex III:细胞色素c还原酶Complex IV:细胞色素c氧化酶Complex V:ATP合成酶线粒体肌病生化分类之三I琥珀酸IIIIIIVV 生成3个ATP线粒体遗传病要点第25页四、能量保持和转换异常氧化磷酸化脱偶联 (loose coupling)：能量不能变为 ATPATP 酶缺点：不能生成 ATPATP 不能运出线粒体肌病生化分类之四线粒体遗传病要点第26页线粒体肌病和脑肌病诊疗病史特点心肌酶谱肌电图脑电图头颅 MRI 或 CT 检验：（Leigh 及 MELAS 有特征性改变）血乳酸、丙酮酸最注运动量试验 （15 WT 运动量）线粒体遗传病要点第27页线粒体肌病和脑肌病诊疗 线粒体呼吸链酶复合体活性测定肌活检 （冰冻切片，组化染色，光镜检验；超薄切片，电镜检验）mt DNA 检测： CPEO 及 KSS 多为 mt DNA 缺失，MERRF 多为 mt DNA 8344 处发生点突变 AG，MELAS 多在 mt DNA 3243