胃malt淋巴瘤临床与诊治进展

1、胃malt淋巴瘤临床与诊治进展胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第1页-6南开医院内四科 杨莉概述 MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)粘膜相关淋巴样组织 1983年由Peter Isaacson提出抗原刺激免疫应答及局部炎症免疫反应性淋巴增殖淋巴瘤从无到有，由良到恶几乎全是细胞起源，多呈低恶性特征与其它结内淋巴瘤生物学行为完全不一样，而与一些上皮相关淋巴组织如肺、涎腺、甲状腺、肠道淋巴瘤等含有一些共性。 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第2页-6南开医院内四科 杨莉概述存在免疫反应基础病变：慢性胃炎、胃溃疡、尤其是HP感染“惰性”表现：迟缓生长、长久局限

2、、对手术、放疗及化疗反应好组织学特征:中心细胞样(CCL)细胞，浆细胞样分化，淋巴上皮损害(LEL)返家（homing back）现象：局部长久生长，但单纯手术切除后出现肿瘤复发 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第3页-6南开医院内四科 杨莉胃MALT淋巴瘤与HP感染相关证据临床流行病学资料 Wotherspoon等 ：110 例 （92% ）Doglioni等 ：H.Pylori，胃MALT淋巴瘤欧阳钦等 ：78 例（87.2% ）H.Pylori相关胃炎中发觉与淋巴瘤相同序列单克隆性B细胞胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第4页-6南开医院内四科 杨莉HP感染后胃MALT淋巴瘤发生机制MALT取

3、得粘膜免疫反应 Enno等：猫胃螺旋杆菌建立小鼠模型 发觉类似胃黏膜淋巴上皮损害 说明Hp在胃黏膜定植局部免疫反应MALTLee等：26%终生感染小鼠发展成瘤。瘤细胞转入小鼠体内，仅感染鼠发生胃淋巴瘤 淋巴瘤细胞刺激作用 Hussel等：瘤细胞体外培养+ H.Pylori + T cell 有白介素-2受体表示、B 淋巴细胞分化及肿瘤性免疫球蛋白合成，而去除T细胞或Hp后反应即消失。（T细胞、剂量相关）由本身反应性B 细胞转化而来 间接（T细胞辅助）和直接（本身抗原）免疫机理胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第5页-6南开医院内四科 杨莉HP感染后胃MALT淋巴瘤发生机制遗传异常取得 3-三体性

4、60% t(11;18)(q21;q21) ：50% API2-MLT融合 t(1;14)(p22;q32)：5% 解除BCL-10表示限制 抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, Fas)胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第6页-6南开医院内四科 杨莉胃MALT淋巴瘤发病假说Isaacson 推测H.pylori到胃淋巴瘤分为3个步骤: H.pylori感染引发慢性胃炎造成淋巴细胞增生形成MALTH.pylori感染产物激活黏膜内T细胞进而诱导3号染色体变异, 致使MALTB细胞产生克隆性增生在已形成肿瘤基因改变基础上, 细胞增殖基因表示产物增加, 出现

5、染色体易位t(1;14), 致使对T细胞依赖性解除, 促使低度恶性MALT淋巴瘤向高度恶性转化.胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第7页-6南开医院内四科 杨莉胃MALT淋巴瘤发病假说 H.Pylori感染 刺激 B细胞 T细胞 3-三体性 异常克隆 低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori依赖型） t(11:18) API2-MLT融合 BCL10 核表示 t(1:14) BCL10截断突变 低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依赖型） P53，DCC，APC 高恶性MALT淋巴瘤 (现为弥漫性大B细胞淋巴瘤） 直接抗原刺激胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第8页-6南开医院内四科 杨莉临床特点

6、临床表现：起病隐匿，症状非特异性，上腹部不适、上腹痛、食欲下降、体重下降和上消化道出血等症状，晚期与胃癌判别困难。 发病年纪：较胃癌平均小10岁。国外55 岁，我国48.2岁男女比：1 1.5：1，女性不少见。合并以下4种条件轻易患胃MALT淋巴瘤: HP相关慢性胃炎 本身免疫性疾病 免疫缺点性疾病 如AIDS 长久应用免疫抑制剂. 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第9页-6南开医院内四科 杨莉辅助检验内镜检验：以胃窦部多见，病变虽多形性、多灶性、跨区域但胃蠕动功效尚存。可见肿块或结节、溃疡及浸润改变，难与癌肿区分依据大致形态将其分为息肉型、溃疡型及浸润型。X线钡餐：粘膜皱襞粗大而无狭窄，病变多

7、发、多灶及跨区域、跨幽门多见（确诊率仅10%）。大致形态上内镜及钡餐诊疗率均较低极易误诊胃癌胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第10页-6南开医院内四科 杨莉内镜下表现Gastritis-like MALTomas 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第11页-6南开医院内四科 杨莉内镜下表现Multifocal atrophy pattern MALTomas 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第12页-6南开医院内四科 杨莉内镜下表现Ulcerative MALTomas 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第13页-6南开医院内四科 杨莉内镜下表现Multinodular MALToma Polypoid

8、MALToma 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第14页-6南开医院内四科 杨莉超声内镜内镜超声（EUS）能够动态观察肿瘤胃壁浸润和分期，配合活检病理，使诊疗愈加准确可靠。敏感性90%,分期诊疗正确率为88%,周围淋巴转移诊疗正确性为85%. 胃淋巴瘤呈弥漫浸润，多局限于2-3层，增厚胃壁呈境界清楚低回声影，早期各层次仍保留原有特征。进展期5层结构显示不清。显著优于体表B超、CT、MRI等检验抗H pylori治疗后病变可减轻乃至消失, 胃黏膜五层结构可恢复正常, 超声胃镜是随访治疗结果最正确方法胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第15页-6南开医院内四科 杨莉超声内镜 (a) 胃镜显示沿胃体大弯侧

9、分布多个小结节样病变；(b) EUS显示胃黏膜层增厚(箭头)伴黏膜下层浅表性浸润 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第16页-6南开医院内四科 杨莉病理诊疗组织病理学诊疗是金标准胃活检诊疗困难 轻易发生漏取、误取常规活检组织小、难以观察粘膜全层；挤压变形干扰病变性质：粘膜下层、广泛浸润、多灶性 组织形态上与HP阳性慢性胃炎重合 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第17页-6南开医院内四科 杨莉病理诊疗肿瘤早期难与反应性淋巴增殖判别活检时注意深取、重复取材，甚至圈套黏膜大块取材，或黏膜下切除（ESD）普通活检诊疗阳性率为3050，粘膜大块活检可使诊疗阳性率到达80%一次活检阴性不能否定诊疗 MALT淋巴

10、瘤平均活检3.3次胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第18页-6南开医院内四科 杨莉胃淋巴增殖症(GLH)胃淋巴增殖症(GLH) 是指正常情况下无淋巴组织胃黏膜在某种抗原性物质作用下出现大量反应性淋巴细胞集聚、淋巴滤泡形成一组疾病。GLH 包含了个别胃低恶性黏膜相关淋巴样组织(MALT) 淋巴瘤、良性淋巴增殖以及介于这二者之间病变胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第19页-6南开医院内四科 杨莉Isaacson GLH组织学分级标准分级 大 体 描 述 形 态 学 特 点 0级 正常粘膜 无淋巴滤泡（LF），固有膜（LP） 内散在浆细胞。级 慢性活动性胃炎（CAG） 无LF及淋巴上皮病损（LEL）；

11、LP内小淋巴细胞聚集。 级 滤泡性胃炎（CAG伴LF） 有显著LF，LP内大量浆细胞， 无LEL。级 可疑浸润，可能是反应性 LF周围小淋巴细胞弥漫浸润， 偶然侵入腺管。级 可疑浸润，可能是淋巴瘤 LF周围中心细胞样（CCL）细胞 弥漫浸润，少许LEL。级 低恶性MALT淋巴瘤 LP内CCL弥漫浸润，显著LEL 。胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第20页-6南开医院内四科 杨莉与反应性淋巴增殖（RLH）区分 病理所见 GML RLH 淋巴滤泡 +中心细胞样细胞 + 淋巴上皮损害 + 浆细胞 + + 核内包涵体 + 免疫组化染色 单克隆Ig 多克隆Ig胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第21页-6南开

12、医院内四科 杨莉病理分类年世界卫生组织（WHO）恶性淋巴瘤分类胃淋巴瘤MALT结外边缘区B细胞淋巴瘤(38-48%)（原低恶性MALT淋巴瘤） 弥漫性大B细胞淋巴瘤(伴或不伴边缘区MALT淋巴瘤) (45-59%)（原高恶性MALT淋巴瘤）其它胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第22页-6南开医院内四科 杨莉选材病理免疫组化原位杂交PCR从DNA 水平确定单克隆性,准确地在亚临床、亚病理阶段检出恶性克隆(阳性率85%) mRNA水平检测Ig轻链限制性, 区分肿瘤性或反应性浆细胞, 判别炎症与早期肿瘤(75%) 检测活检组织中免疫球蛋白( Ig)轻链限制性 (简单、快捷，阳性率20%-50%)资深病

13、理医师阅片，共同磋商重复取材、多处深取，粘膜切除（EMR）胃MALT淋巴瘤阶梯式诊疗流程RT-PCR检测t( 11; 18) ( q21; q21)易位, 可作为Hp治疗效果标识, 有此易位者抗Hp效果不好 （适合用于诊疗不清病例，主要用于区分GML与RHL）胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第23页-6南开医院内四科 杨莉排除继发性淋巴瘤Dawson原发性胃肠淋巴瘤诊疗标准：（1）无浅表淋巴结肿大（2）无肝脾肿大（3）周围血白细胞分类正常（4）胸片无纵膈淋巴结肿大（5）手术时除区域淋巴结受累外，未发觉其它肿块。胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第24页治疗方案胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第25页-

14、6南开医院内四科 杨莉胃MALT淋巴瘤分期不一样分期系统比较胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第26页-6南开医院内四科 杨莉根除HP治疗许多试验已经评价了抗生素治疗胃MALT淋巴瘤有效性，大约2/3不足胃MALT淋巴瘤患者在根除HP治疗后到达肿瘤完全缓解（CR）Stolte回顾总结了744例早期胃MALT淋巴瘤, 抗Hp后71%能够治愈。日本汇报完全与个别缓解率为83% , 但每年约5%病例复发。个别汇报根除Hp甚至使胃外如唾液腺、十二指肠、小肠、直肠淋巴瘤消退胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第27页-6南开医院内四科 杨莉根除HP治疗Wundisch等对E期胃MALT淋巴瘤进行抗生素根治H py

15、lori治疗（n=120） 116人(97%)经过一线抗生素治疗HP得到根除, 而其余4人经过二线抗生素治疗后HP也得到了根治. 80%患者(96/120)经过抗HP治疗后取得CR 出现CR在应用抗生素治疗后1-28 mo 61%(59/96)能在前3 mo就取得CR 临床CR患者5 a无复发率平均为71%(68%-81%)胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第28页-6南开医院内四科 杨莉根除HP治疗根除HP方案NCCN推荐：一线PPI：质子泵抑制剂；RBC：枸橼酸铋雷尼替丁；A：阿莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；B：铋剂；F：呋喃唑酮胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第29页-6南开医院内四科 杨

16、莉根除HP治疗补救方案L：左氧氟沙星；T：四环素胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第30页-6南开医院内四科 杨莉根除HP治疗NCCN推荐：I、II期HP阳性患者，首选一线方案，若HP连续阳性可选择二线药品或RT我国学者：补救方案或合并二线药品四联治疗方案，必要时重复疗程，疗程长，剂量足对于根除HP治疗后仍有残留病灶患者，可采取“watch and wait”态度，但需符合国情。假如存在t(11;18), t(1;14), t(14;18)，根除HP治疗可能是无效，应考虑其它治疗。 Liu对111名患者临床研究证实抗生素耐药63名患者中, 42名发生了t(11;18)(q21;q21); 治疗有效

17、48名患者中仅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21). 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第31页-6南开医院内四科 杨莉放疗对于H pylori根治无效或者不适用抗H pylori治疗患者, 首选放疗有效照射野应包含全胃以及胃周淋巴结; 假如食管下端或者十二指肠也受到侵犯, 那么放射野应该对应扩充. 治疗剂量通常为30 Gy左右Sloan-Kettering癌症纪念医院：51名HP阴性胃MALT淋巴瘤患者, 中位放疗剂量为30 Gy, 5 a无病生存率、总生存率和疾病特异生存率分别为89%, 83%和100%Park等:6例HP阴性/抗HP治疗无效期和期胃MALT淋巴瘤患者进行单一放射

18、治疗. 中位照射剂量是30.6 Gy, 照射胃及胃周淋巴结4 wk时间, 结果显示全部患者治疗都有效, 6 a无瘤生存率100%. 胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第32页-6南开医院内四科 杨莉化疗早期胃MALT淋巴瘤病灶比较局限, 多不使用单纯化疗，用于放疗有禁忌症、术后辅助治疗或联合其它治疗方法共同应用应用抗生素复发患者, 单药化疗或放疗能够取得80%-90%5 a生存率. 而多药联合化疗如CHOP, 能够治疗单药化疗依然无效患者利妥昔单抗是一个能与CD20 抗原特异性结合单克隆抗体，最近多项研究显示，R-CHOP与单用CHOP 化疗相比可显著提升有效率、生存率及无瘤生存时间。胃malt淋

19、巴瘤临床与诊治进展第33页-6南开医院内四科 杨莉化疗方案CHOP+利妥昔单抗（首选）CHOP：环磷酰胺注射液750mg/m2，5%GS，静滴，第1天阿霉素50mg/m2，5%GS，静滴，第1天长春新碱1.4mg/m2溶于0.9%NS，静注，第1天泼尼松50-100mg/m2口服，第1-5天（5d一疗程，3-4周重复，共6-8疗程）利妥昔单抗（美罗华）：利妥昔单抗注射液375mg/m2，0.9%NS，静滴，每七天1次，4周1疗程，共6-8疗程）胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第34页-6南开医院内四科 杨莉推荐治疗方案胃malt淋巴瘤临床与诊治进展第35页-6南开医院内四科 杨莉手术治疗优势直接切除肿瘤更易于分级分期指导治疗和判断预后预防放化疗并发症提升存活率Takahashi