药物制剂的稳定性

1、药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性第1页内 容 提 要药品制剂稳定性包含化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。本章只限药品化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、易互变、易聚合药品进行重点讨论。包含化学降解路径、化学动力学基础、影响降解原因与稳定化办法、预测稳定性方法，为药品制剂稳定性研究奠定理论基础。药品化学动力学理论只作衔接性复习，详细参看物理化学教材。 药物制剂的稳定性第2页第一节 概 述 一、研究药品制剂稳定性意义药品制剂基础要求是安全、有效、稳定。稳定系指药品在体外稳定性。产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及一些

2、液体制剂稳定性问题甚为突出。 我国已经要求，新药申请必须呈报相关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提升制剂质量，确保药品疗效与安全，提升经济效益，必须重视药品制剂稳定性研究。药物制剂的稳定性第3页二、研究药品制剂稳定性任务 化学稳定性是指药品因为水解、氧化等化学降解反应，使药品含量(或效价）、色泽产生改变。物理稳定性主要指制剂物理性能发生改变，如混悬剂中药品颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体制剂老化，片剂崩解度、溶出速度改变等。药物制剂的稳定性第4页生物学稳定性普通指药品制剂因为受微生物污染，而使产品变质、腐败。研究药品制剂稳定性任务:是探讨影响药品制剂稳定性原因与提升制剂稳定化办法，

3、同时研究药品制剂稳定性试验方法，制订药品产品使用期，确保药品产品质量，为新产品提供稳定性依据。药物制剂的稳定性第5页第二节 药品稳定性化学动力学基础 药品降解速度与浓度关系：零级反应：一级反应：半衰期（t1/2）：C=C0-k0tlgC= kt/2.303+ lgCo或C=Coe-kt十分之一衰期即使用期（t0.9）：药物制剂的稳定性第6页 反应级数反应级数是用来说明反应物浓度与反应速率之间关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级、分数级反应。多数药品及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。假如反应速率与两种反应物浓度乘积成正比反应,称为二级反应。若其中一个反应物浓度大大超出另一个反应物，或保

4、持其中一个反应物浓度恒定不变情况下，则此反应表现出一级反应特征，故称为伪一级反应。比如酯水解，在酸或碱催化下，可用伪一级反应处理。 药物制剂的稳定性第7页一、水解（一）酯类药品水解含有酯键药品水溶液，在H+或OH-或广义酸碱催化下，水解反应加速。如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无显著麻醉作用。第三节 制剂中药品化学降解路径药物制剂的稳定性第8页（二）酰胺类药品水解酰胺类药品水解以后生成酸与胺。如氯霉素在水中发生酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。还有青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类也易属于这类水解。药物制剂的稳定性第9页（三）其它药品水解如阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷

5、等药品降解，主要也是水解作用药物制剂的稳定性第10页二、氧化 氧化也是药品变质最常见反应。药品氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧影响下进行迟缓氧化过程。药品氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品质量，甚至成为废品。 药物制剂的稳定性第11页氧化（一）酚类药品 如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。（二）烯醇类药品 维生素C是这类药品代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。药物制剂的稳定性第12页氧化（三）其它类药品 芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药品要尤其注意光、氧、金属离子对其影响，以确

6、保产品质量。药物制剂的稳定性第13页三、其它反应（一）异构化光学异构化(optical isomerization)：外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。几何异构(geometric isomerization)：顺式与反式异构体。（二）聚合聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。（三）脱羧药物制剂的稳定性第14页第四节 影响药品制剂降解原因及稳定化方法一、处方原因：一）pH值影响二）广义酸碱催化影响三）溶剂影响四）离子强度影响五）表面活性剂影响六）处方中基质或赋形剂影响药物制剂的稳定性第15页（一）pH影响许多

7、酯类、酰胺类药品受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，这类药品水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K影响可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- pH很低时，主要是酸催化：lgk = lgkH+ pHpH较高时，主要是酸催化： lgk = lgkOH- + lgKw + pH药物制剂的稳定性第16页lgkV型 pH-速度图lgkS型 pH-速度图依据上述动力学方程能够得到反应速度常数与pH关系图形，称pH-速度图。在此图上最低点所对应横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。药

8、物制剂的稳定性第17页 确定最稳定pH是溶液型制剂处方研究首先要处理问题。pHm能够经过下式计算： pHm = pKw lg 普通是经过试验求得，方法以下：保持处方中其它成份不变，配制一系列不一样pH溶液，在较高温度（恒温，比如60C）下进行加速试验。求出各种pH溶液速度常数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定pH。在较高恒温下所得到pHm普通可适合用于室温，不致产生很大误差。药物制剂的稳定性第18页普通药品氧化作用，也受H+或OH-催化，因为一些反应氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度快速增加。为了研究药品降解，需查阅

9、资料或经过实践找出其最稳定pH范围，并调整pH。药物制剂的稳定性第19页pH调整剂常见是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液澄明度等原因，生产上常见与药品本身相同酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调整pH值。为了保持药液pH不变，常见磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成缓冲系统来调整，但使用时要注意广义酸碱催化影响。 pH调整要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。药物制剂的稳定性第20页（二）广义酸碱催化影响依据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子物质叫广义酸，接收质子物质叫广义碱。有些药品也可被广义酸碱催化水解称广义酸碱催化(General

10、acid-base catalysis)或普通酸碱催化。常见缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。 观察药品在缓冲溶液中分解情况，确定该缓冲剂是否对药品有广义酸碱催化作用。为了降低这种催化作用影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低浓度或选取没有催化缓冲系统。药物制剂的稳定性第21页（三）溶剂影响非水溶剂介电常数对易水解药品稳定性影响： lgk = lgk以lgk对1/作图可得一直线，假如药品离子与攻击离子电荷相同，则所得直线斜率将是负。此时在处方中采取介电常数低溶剂将降低药品分解速度。相反，若药品离子与进攻离子电荷相反，如专属碱对带正电荷药品催化，那么采取介电常数低溶剂，就

11、不能到达稳定药品制剂目标。溶剂对稳定性影响比较复杂，需深入研究。药物制剂的稳定性第22页（四）离子强度影响 在制剂处方中，往往加入电解质调整等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）预防氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度影响： lgk = lgko + 1.02ZAZB lgk-lgk0线：相同电荷离子之间反应，如药品离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；线：假如药品离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低；线：假如药品是中性分子，因ZAZB=0，离子强度增加对分解速度没有影响。 药物制剂的稳定性第23页（五）表面活性剂影响一些溶剂水解

12、药品，加入表面活性剂可使稳定性增加，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏障”，阻止攻击离子进入胶束与药品反应。但要注意，表面活性剂有时使一些药品分解速度反而加紧，故须经过试验，正确选取表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药品稳定性与制剂处方基质相关。如聚氧乙二醇能促进氢化可松分解，使用期仅6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素U片采取糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它办法，产品质量则有所提升。 药物制剂的稳定性第24页一些片剂润滑剂对乙酰水杨酸稳定性有一定影响，见下表。生产

13、乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小滑石粉或硬脂酸。 润滑剂pH每小时产生水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314药物制剂的稳定性第25页（一）温度影响普通来说，温度升高，反应速度加紧。依据Vant Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加2-4倍（仅为粗略预计）。 Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间关系，是药品稳定性预测主要理论依据。药品制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药品稳定性影响，制订合理工艺条件。对热尤其敏感药品，如一些抗生素、生产制品，要依据药品

14、性质，设计适当剂型，生产中采取特殊工艺，同时产品要低温贮存，以确保产品质量。二、外界原因对药品制剂稳定性影响及处理方法药物制剂的稳定性第26页（二）光线影响有些药品分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统温度无关。这种易被光降解物质叫光敏感物质。光敏感药品如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可松、强松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯啶等。药品结构与光敏感性可能有一定关系，如酚类和分子中有双键药品。普通对光敏感药品制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为主要。这类药品制剂应采取棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。药物

15、制剂的稳定性第27页（三）空气（氧）影响大气中氧进入制剂主要路径，首先是氧在水中有一定溶解度；另首先在药品容器空间空气中，也存在着一定量氧。除去氧气是预防氧化根本办法。生产上普通在溶液中和容器空间通入惰性气体如CO2或N2，置换其中氧。添加抗氧剂(antioxidants)，可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类。有一些药品能显著增强抗氧剂效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常见于弱酸性药液，亚酸酸钠常见于偏碱性药液。使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。药物制剂的稳定性第28页（四）金属离子影响制剂中微量金属离子主要来自原辅

16、料、溶剂、容器以及操作过程中使用工具等。微量金属离子对自动氧化反应有显著催化作用。要防止金属离子影响，应选取纯度较高原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常见量为0.005%-0.05%。药物制剂的稳定性第29页（五）湿度和水分影响空气中湿度与物料中水分对固体药品制剂稳定性影响尤其主要。水是化学反应媒介，固体药品吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量水均能加速不稳定药品分解。药品是否轻易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）大小。极

17、易吸湿原料药品如氨苄青霉素水分含量普通在1%左右，水分含量越高分解越快。 研究水分对药品稳定性影响时，普通是将样品放在不一样无机盐饱和溶液器皿（密闭）中恒温一定时间，以取得不一样环境湿度，然后测定反应样品稳定性各项指标，确定水分对样品稳定性影响。 药物制剂的稳定性第30页（六）包装材料影响 包装设计主要排除热、光、水汽及空气（氧）原因对储备药品制剂干扰，同时要考虑包装材料与药品制剂相互作用；包装容器材料常使用玻璃、塑料、橡胶及一些金属。玻璃理化性能稳定，不易与药品作用，不能使气体透过，为当前应用最多一类容器。但玻璃释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。另外，棕色玻璃能阻挡波长小于470nm光线透过

18、，光敏感药品可用棕色玻璃包装。 药物制剂的稳定性第31页塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物总称。药用包装塑料应选取无毒塑料制品，但塑料容器存在透气性、透湿性、吸着性问题。包装材料选择十分主要, 高密度聚乙烯, 常见于普通片剂, 胶囊剂包装；但装液体制剂要慎重。橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中主药和抑菌剂，尤其对于抑菌剂吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽略。鉴于包装材料与药品制剂稳定性关系较大。所以，在包装设计产品试制过程中，要进行“装样试验”，对各种不一样包装材料进行认真选择。药物制剂的稳定性第32页材料平均密度水蒸气穿透性气体穿透性(O2)

19、与产品潜在反应性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（软）1.20高低中等聚氯乙烯（硬）1.40高低低 聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龙）1.1高低高药物制剂的稳定性第33页聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低无钠钙玻璃2.48不不高硼硅酸盐玻璃2.23不不低丁基橡胶1.30低中等中等天然橡胶1.50中等中等高氯丁橡胶1.40中等中等高聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等硅酮橡胶1.40很高很高低药物制剂的稳定性第34页（一）改进药品剂型或生产工艺1.制成固体剂型 凡是在水溶液中证实是不稳定药品，普通可制成固体制剂。2. 制成微囊或

20、包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提升。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，预防氧化。有些药品能够用环糊精制成包合物。3. 采取直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定药品，能够采取直接压片或干法制粒。包衣是处理片剂稳定性常规方法之一。 三、药品制剂稳定化其它方法 药物制剂的稳定性第35页（二）制成难溶性盐普通药品混悬液降解只决定其在溶液中浓度，而不是产品中总浓度。所以将轻易水解药品制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。比如青霉素钾盐，可制成溶解度小普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提升。青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素G（长期有效

21、西林），其溶解度深入减小（1:6000），故稳定性更佳，能够口服。 药物制剂的稳定性第36页第五节 固体药品制剂稳定性特点及降解动力学 一、固体药品制剂稳定性特点（一）固体药品与固体剂型稳定性普通特点 1.固体药品特点固体药品普通分解较慢，需要较长时间和准确分析方法；固体状态药品分子相对固定，不象溶液那样能够自由移动；一些易氧化药品，氧化作用往往限于固体表面，而将内个别子保护起来，以致表里改变不一。 药物制剂的稳定性第37页 2. 固体剂型主要特点 系统不均匀性。如片剂、胶囊，这一片与那一片含量就不一定完全相同，因而分析结果难以重现； 这些剂型又是多相系统，常包含气相（空气和水气）、液相（吸附

22、水分）和固相，当进行试验时，这些相组成和状态能够发生改变。 尤其是水分存在，对试验造成很大困难，因为水分对稳定性影响很大。 因为这些特点，说明了研究固体药品剂型稳定性，是一件十分复杂工作。药物制剂的稳定性第38页（二）药品晶型与稳定性关系不一样晶型药品，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质不一样，稳定性出现差异。如吲哚美锌、利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1等。结晶外部形态称为晶态(crystal habit)或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构不一样类别称晶型(crystal form)。一在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型改变。在设计制剂时，需进行晶型研究

23、，包含药品晶型种类，稳定性和有效性。研究晶型方法有差热分析和差示扫描量热法、X线单晶结构分析、X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。 药物制剂的稳定性第39页（三）固体药品之间相互作用固体剂型中组份之间相互作用造成组分分解。如复方乙酰水杨酸片剂（APC）片剂在37C加速试验：. 乙酰水杨酸+非那西丁+可待因. 乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸镁.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因; . 乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉由图可知处方与处方相比，前者使片剂游离水杨酸显著增加，同时， 处方与处方相比，后者使片剂中乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。

24、药物制剂的稳定性第40页药物制剂的稳定性第41页（四）固体药品分解中平衡现象固体药品分解动力学中，温度对于反应速度影响，普通仍可用Arrhenius方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Vant Hoff方程来处理。Vant Hoff方程： lnK = + a 采取不一样温度进行试验，测定各个温度下产物和反应物平衡浓度，然后求出平衡常数K。以平衡常数对数对1/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时平衡常数及平衡浓度，就能预计药品在室温时分解程度。药物制剂的稳定性第42页固体分解动力学原理（一）成核作用理论（二）液层理论 （三）局部化学反应

25、原理二、固体剂型化学降解动力学药物制剂的稳定性第43页第六节 药品稳定性试验方法 本方法是依据中国药典附录相关药品稳定性试验指导标准和相关文件制订。稳定性试验目标是考查原料药或药品制剂在温度、湿度、光线影响下随时间改变规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时经过试验建立药品使用期。稳定性试验基础要求是：稳定性试验包含影响原因试验、加速试验与长久试验。影响原因试验适用原料药考查，用一批原料药进行。药品制剂影响原因试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长久试验，适合用于原料药与药品制剂，要求用三批供试品进行；药物制剂的稳定性第44页原料药供试品应是一定规模生产，供试验品量相当于

26、制剂稳定性试验所要求批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药品制剂供试品应是一定规模生产，如片剂（或胶囊剂）最少在10000片左右，特殊剂型特殊品种所需数量依据详细情况灵活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批量问题国际上要求中试产品即大生产1/10最少也应达25000-50000片,有条件研究单位也可考虑。供试品质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用供试品质量标准一致；加速试验与长久试验所用供试品容器和包装材料及包装应与上市产品一致；研究药品稳定性，要采取专属性强、准确、精密、灵敏药品分析方法与相关物质（含降解产物和其它改变所生成产物）检验方法，并对方法进行确证，以确保药品

27、稳定性结果可靠性。在稳定性试验中，应重视降解物质检验。药物制剂的稳定性第45页一、影响原因试验影响原因试验（强化试验stress testing）在比加速试验更激烈条件下进行。原料药要求进行此项试验。目标是探讨药品固有稳定性、了解影响其稳定性原因及可能降解路径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立相关物质分析方法提供科学依据。供试品能够用一批原料药进行，将供试品置适宜开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下试验。药物制剂的稳定性第46页（一）高温试验供试品开口置适宜洁净容器中，60C温度下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考查

28、项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品风化失重情况。若供试品有显著改变（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无显著改变，不再进行40C试验。 药物制剂的稳定性第47页（二）高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考查项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其它条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，依据不一样相对湿度要求

29、，能够选择NaCl饱和溶液（相对湿度751%，15.5-60C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%, 25C）。药物制剂的稳定性第48页（三）强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜光照仪器内，于照度为4500500 Lx条件下放置10天（总照度量为120万Lxh），于第5、10天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，尤其要注意供试品外观改变。有条件时还应采取紫外光照射（200whr/m2）。应该说明药品制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性相关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，依据药品主要性质，进行必要影响原因试验。 药物制剂的稳定性第49页二、

30、加速试验加速试验(Accelerated testing)是在超常条件下进行。目标是经过加速药品化学或物理改变，预测药品稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要资料。原料药品与药品制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%条件下放置六个月。所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考查项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订质量标准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度605%情况下（可用NaNO2饱和溶液，25-40C相对湿度64

31、%-61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。药物制剂的稳定性第50页加速试验，提议采取隔水式电热恒温培养箱（20-60C），箱内各个别温度应该均匀，若附加接点温度计与继电器装置，温度可控制1C，而且适合长久使用。对温度尤其敏感药品制剂，预计只能在冰箱（4-8C）内保留使用，这类药品制剂加速试验，可在温度252C，相对湿度605%条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采取温度302C、相对湿度605%条件进行试验，其它要求与上述相同。对于包装在半透性容器药品制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴

32、鼻剂等，则应在相对湿度202%条件（可用CH3COOK. 1.5H2O饱和溶液，25C，相对湿度22.5%）进行试验。光加速试验：目标是为药品制剂包装储存条件提供依据。药物制剂的稳定性第51页三、长久试验长久试验(Long-term testing)是在靠近药品实际贮存条件252下进行，其目标是为制订药品使用期提供依据。原料药与药品制剂均需进行长久试验，供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度6010%条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考查项目进行检测。12个月以后，仍需继续考查，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确

33、定药品使用期。长久试验选取252是依据国际气候带制订，详见本章第七节，使用期是温度函数，只有在确定温度下使用期才有意义。因为实测数据分散性，普通应按95%可信限进行统计分析得出合理使用期，若未取得足够数据（如只有18个月），以可进行统计分析，以确定药品使用期。药物制剂的稳定性第52页统计分析方法见本节第五项。如三批统计分析结果差异较小则取其平均值为使用期限，若差异较大，则取其最短为使用期，假如数据表明，测定结果改变很小，说明是很稳定药品，不作统计分析。对温度尤其敏感药品，长久试验可在温度62C条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按要求继续考查，制订在低温贮存条件下使用

34、期。 此种方式确定药品使用期，在药品标签及说明书中均应指明在控制温度下保留，即1530之间。使用期是药品在要求容器或包装中，并在标签指定条件下贮存在一段时间内药品保持符合同意质量标准，这段时间叫药品使用期或贮存期。药物制剂的稳定性第53页原料药进行加速试验与长久试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。凡是使用说明书中明确该药品使用时需与其它药品配伍或稀释，均需进行配伍后稳定性试验。四、稳定性重点考查项目稳定性重点考查项目见下表： 药物制剂的稳定性第54页 剂型 稳定性重点考查项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及依据品种性质选定考查项目。片 剂性状、如为包衣片应

35、同时考查片芯、含量、相关物质、崩解时限或溶出度。胶 囊性状、内容物色泽、含量、相关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检验内容物有没有沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、相关物质。栓 剂性状、含量、软化、融变时限、相关物质。软 膏性状、含量、均匀性、粒度、相关物质，如乳膏还应检验有分层现象。眼 膏性状、含量、均匀性、粒度、相关物质。药物制剂的稳定性第55页滴眼剂如为澄清液，应考查：性状、澄明度、含量、pH值、相关物质、如为混悬液，不检验澄明度、检验再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、相关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、相关物质、PH值口服溶液剂性状 、含量

36、、色泽、澄清度、相关物质。乳 剂性状、含量、分层速度、相关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、相关物质。药物制剂的稳定性第56页酊 剂 性状、含量、相关物质、含醇量。散 剂性状、含量、粒度、外观均匀度、相关物质。计量吸气雾剂容器严密性、含量、相关物质、每揿动一次释放剂量，有效部位药品沉积量。膜 剂性状、含量、溶化时限、相关物质。颗粒剂性状、含量、粒度、相关物质、溶化性。透皮贴片 性状、含量、相关物质、释放度。搽 剂性状、含量、相关物质。药物制剂的稳定性第57页六、固体制剂稳定性试验特殊要求和特殊方法（一）固体剂型稳定性试验特殊要求 因为水分对固体药品稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，

37、加速试验过程中也要测定。样品必须密封容器。但为了考查材料影响，能够用开口容器与密封容器同时进行，方便比较。测定含量和水分样品，都要分别单次包装。要使样品含量尽可能均匀，以防止测定结果分散性。药品颗粒大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格筛号过筛，并测定其粒度，固体表面是微粉主要性质，必要时可用BET方法测定。试验温度不宜过高，以60C以下为宜。药物制剂的稳定性第58页还需注意赋形剂对药品稳定性影响。可用下述方法设计试验：药品与赋形剂按1:5配料，药品与润滑剂按20: 1配料。配好料后，其中二分之一用小瓶密封，另二分之一吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C温度和4

38、500LX光照下进行加速试验，定时取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等改变，以判断赋形剂是否影响药品稳定性。在药厂生产中，也要按实际处方中主药与赋形剂用量进行配合试验，或制成成品后再在热、光、湿汽等情况下进行加速试验。药品与赋形剂有没有相互作用，比较适用试验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。药物制剂的稳定性第59页（二）热分析法在研究固体药品稳定性中应用热分析法以差示热分析法(Differential Thermal Analysis, DTA)和差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry, DSC)为常见。国产CDR-1型和PCR-1型热分析仪，均可用于这方面研究。差热分析是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而改变一个技术。药物制剂的稳定性第60页试样发生一些物理或化学改变时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故在DTA曲线上产生放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后DTA曲线与单个组分DTA曲线进行比较，就能判断是否有相互作用发生，如有相互作用，则混合物DTA曲线与药品、赋形剂本身原来DTA曲线不一样，可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药品原来峰形消失