难治性丙肝国际临床研究进展

1、山东省立医院 任万华 教授难治性丙肝国际临床研究进展 难治性患者是临床亟待解决的问题如何跨越治疗的重重障碍？基线时合并多项阴性预测因子的初治患者如何走出治疗无效的困境？复发患者无应答患者初治患者的阴性预测因素基线时SVR的阴性预测因素HIV-HCV合并感染 基因1型肝硬化高病毒载量年龄较大肥胖胰岛素抵抗HBV-HCV合并感染感染时间较长随访 随访 随访 随访 7248012派罗欣 180 g/周 + RBV 1200 mg /天 派罗欣 180 g/周 + n=195n=196n=393n=391BADCRBV 1200 mg/天RBV 1400 mg或1600 mg/天派罗欣 360 g/w

2、k +派罗欣 360 g/wk +派罗欣 180 g/周 + 派罗欣 180 g/周 + 随机分组(1:1:2:2)，国际，多中心，双盲，N=1175，14个国家，160个研究中心 RBV 1400 mg或1600 mg/天 PROGRESS强化治疗研究设计Reddy K, et al. AASLD 2009, #61.初治G1, 85kg, HVLPROGRESS研究亚组分析非酒精性脂肪性肝病(NAS)评分3SVR率 (%)162934415696117610102030405060n=派罗欣 180 g/周 + RBV 1200 mg/d派罗欣 360/180 g/周 + RBV 1200

3、 mg/d派罗欣 180 g/周 + RBV 1400/1600 mg/d派罗欣 360/180 g/周 + RBV 1400/1600 mg/dReddy K, et al. AASLD 2009, #61.NAS评分3的患者，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能达到更高的SVR率HCV RNA 阴性：HCV RNA15 IU/mL；使用罗氏COBAS TaqMan HCV试剂检测 PROGRESS研究亚组分析体重95kgSVR率 (%)29414138109971912000102030405060n=Reddy K, et al. AASLD 2009, #61.体重95kg，派罗欣高

4、剂量诱导和/或高剂量RBV，能达到更高的SVR率HCV RNA 阴性：HCV RNA15 IU/mL；使用罗氏COBAS TaqMan HCV试剂检测 派罗欣 180 g/周 + RBV 1200 mg/d派罗欣 360/180 g/周 + RBV 1200 mg/d派罗欣 180 g/周 + RBV 1400/1600 mg/d派罗欣 360/180 g/周 + RBV 1400/1600 mg/dPROGRESS研究亚组分析脂肪变性5%SVR率 (%)3256309036108135201020304050n=脂肪变性5%，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能达到更高的SVR率Reddy

5、 KR, et al. EASL 2010. Abstract 292.派罗欣 180 g/周 + RBV 1200 mg/d派罗欣 360/180 g/周 + RBV 1200 mg/d派罗欣 180 g/周 + RBV 1400/1600 mg/d派罗欣 360/180 g/周 + RBV 1400/1600 mg/dHCV RNA 阴性：HCV RNA15 IU/mL；使用罗氏COBAS TaqMan HCV试剂检测 PROGRESS研究亚组分析HOMA-IR 2SVR率 (%)50325277436927370102030405060n=HOMA-IR 2，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量

6、RBV，能达到更高的SVR率Reddy KR, et al. EASL 2010. Abstract 292.派罗欣 180 g/周 + RBV 1200 mg/d派罗欣 360/180 g/周 + RBV 1200 mg/d派罗欣 180 g/周 + RBV 1400/1600 mg/d派罗欣 360/180 g/周 + RBV 1400/1600 mg/dHCV RNA 阴性：HCV RNA102cm (男性) 或88cm (女性)；甘油三酯150mg/dL；HDL胆固醇40mg/dL (男性) 或 50mg/dL (女性)；血压130mmHg (SBP) 或85mmHg (DBP)或基线

7、时诊断为高血压；空腹血糖110mg/dL. PROGRESS研究难治性患者的依从性越好SVR率越高Reddy KR, et al. EASL 2010. Abstract 292.SVR-24 (%)总体患者 3844414319118938238301020304050607080n=50605957131124250242派罗欣+RBV累积用药剂量80%派罗欣 180 g/周 + RBV 1200 mg/d派罗欣 360/180 g/周 + RBV 1200 mg/d派罗欣 180 g/周 + RBV 1400/1600 mg/d派罗欣 360/180 g/周 + RBV 1400/160

8、0 mg/dHCV RNA 阴性：HCV RNA2, n=155 派罗欣180 g+ RBV 1000-1600 mg/d + 吡格列酮 30/45 mg/d* 派罗欣180 g+RBV 1000-1600 mg/d 无胰岛素增敏剂 随访 随访 HOMA4或4按1：1随机分组 16 88 64 N=73 N=76 *最初8周剂量30 mg/d Harrison S, et al. EASL 2010. Abstract 308. 基线时：Pio组有更多的黑人患者 (25% vs. 14%)；更高比例的ALT 3ULN (22% vs. 15%)；更高比例的HCV RNA 800,000 IU/

9、mL (83% vs. 77%)Pio组 对照组 SENSITIZE研究12周中期报告Harrison S, et al. EASL 2010. Abstract 308. 中位变化值对照组Pio组HOMA评分胰岛素基线至12周的血糖变化-0.5-10.5 pmol/L-0.2 mmol/L-1.2-37.5 pmol/L-0.4 mmol/L16 8 54 49 0102030405060对照组 Pio组 RVR cEVR 患者比例 %初治难治性患者高剂量诱导治疗提高依从性控制合并症是达成SVR的关键因素治疗无效的患者今后将大幅增长假定目前的标准治疗方案不变，按40-50%的初治患者无法获得

10、SVR计算年 患者人数 2009201220152018202120242027未获得SVR累计人数 初治治愈患者 The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May 2009. Full report available at: /expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18-09.pdf.治疗应答对患者远期生存有显著影响SVR的Kaplan-Meier死亡率曲线显著更低 (P0.01) Chand

11、ok N, et al. AASLD 2009, #119.SVR 复发 无应答 12周或24周停止治疗 0122436486072840.10.20.30.4随访时间（月） EPIC3研究既往干扰素治疗失败患者再次治疗既往干扰素治疗失败患者 （包括IFN或PEG-IFN复发或无应答）METAVIR评分F2-F4 阳性 阴性 考虑停止治疗 根据患者临床特征继续治疗48周12周治疗 检测HCV RNA Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628既往无应答 既往复发 既往治疗方案和患者应答方式对再次治疗的SVR率有显著影响SVR率 (%

12、)所有治疗无效患者 N=2293 普通干扰素无效 N=1423 PEG-IFN无效N=863 40 80 0 14 38 18 43 6 33 Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628PEG-IFN+RBV再次治疗48周 普通干扰素+RBV治疗无效患者采用PEG-IFN再次治疗48周SVR率有待提高Parise E, et al. Braz J Infect Dis. 2006; 10(1): 11-6.Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628.巴西派罗欣合作研究 0

13、20406026 51 17 44 18 43 13 32 复发 无应答 复发 无应答 总体 基因1型 SVR EPIC研究 PEG-IFN 2b Kaiser研究设计复发患者随访派罗欣180 g/周+RBV 1000/1200 mg/天04824123660728496治疗时间（周）N=107Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A107例复发患者， 81%患者为基因1型98例完成72周治疗42%*接受过派罗欣治疗54%*接受过PEG-IFN alfa-2b治疗*2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是inter

14、feron alfacon-1+利巴韦林Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A. Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628.50%72周05025SVR (%)33%EPIC研究 Kaiser研究 96%为既往PEG-IFN+RBV复发患者 既往PEG-IFN+RBV复发患者48周PEG-IFN复发患者再次治疗72周可以获得更高的SVR率派罗欣+RBV再次治疗 PEG-IFN alfa-2b+RBV再次治疗 REPEAT研究 PEG-IFN alfa-2b (1

15、2KD)无应答基因1型患者治疗时间（周）04824123660728496随访360 g+利巴韦林 1000/1200 mg派罗欣 180 g随访360 g+利巴韦林 1000/1200 mg180 g随访+利巴韦林 1000/1200 mg随访+利巴韦林 1000/1200 mgABD派罗欣派罗欣180 g派罗欣180 gCJensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4随机分组 筛查患者(n=950, 2:1:1:2)105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INF-2b +利巴韦林治疗无应答的病例 8%Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528540. Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-