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文档简介
1、晚期非小细胞肺癌的二线治疗【摘要】尽管晚期非小细胞肺癌的一线化疗获得一些进展,但是大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次化疗后病情进展,进入二线治疗。因此目前二线治疗已经成为非小细胞肺癌临床研究的焦点。二线治疗药物:多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼显著延长了患者的生存期,进步了生活质量。【关键词】非小细胞肺癌;二线;化疗;靶向治疗Send-linetherapyfradvanednn-sall-elllunganerXUJian-ping.PekingUninedialllege,hineseAadeyfedialSienesTurHspital.BEijing100021,hina【Abs
2、trat】Despiteiprveentsinfirst-linehetherapy,theajrityfpatientsithadvanednn-sall-elllunganerNSLprgressafterinitialtherapyandareandidatefrsend-linetherapy.Asaresult,send-linetherapyhasbeenaajrfusflinialanerresearh.Send-linetherapyithsingle-agentdetaxel,peetrexed,gefitinib,rerltinibfferspatientsasignifi
3、antsurvivalandQLadvantage.【Keyrds】NSL;send-line;hetherapy;targetedtherapy肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌nn-sallelllunganer,NSL约占80%。而60%患者就诊时已属晚期,治疗主要采用以化疗为主的综合治疗1。目前用于临床的化疗药物如紫杉醇palitaxel、健择geitabine、伊立替康irintean、长春瑞滨vinrelbine等对初治非小细胞肺癌患者单药有效率为20%30%。与顺铂结合应用时缓解率为35%50,中位生存期为911个月,6678的病症得到改善,1年生存率接近35%。铂
4、类与第三代化疗药物结合方案已经成为当今晚期非小细胞肺癌标准一线化疗方案,尽管晚期非小细胞肺癌的一线化疗获得一些进展,但其疗效仍不尽如人意。大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次化疗后病情进展,进入二线治疗。因此人们更关注非小细胞肺癌二线治疗的临床效果。目前二线治疗已经成为非小细胞肺癌研究的焦点。1二线化疗1.3新药VinflunineVFL,一种新的氟化的长春花植物碱衍生物,动物实验具有高度的抗肿瘤活性。VFL320g/2,3周为一周期,单药治疗既往承受铂类化疗的NSL病人,62例可评价疗效,38例61%,95%,I49%73%肿瘤得到控制,5例8%,95%,I1%15%达PR,持续5.8个月95%
5、,I416%719%,33例53%,95%,I41%66%SD,PFS为2.6个月95%,I1.4%3.8%,15.8%周期25.4%的病人出现/度中性粒细胞下降,10.4%周期23.8%的病人出现度贫血及血小板少见,度非血液学毒性包括肌痛5%周期,15.9%病人、疲惫1.9%周期,6.4%的病人、口腔炎1.4%周期,4.8%的病人、便秘2.3%周期,7.9%的病人、腹痛及关节痛1.4%周期,4.8%的病人。认为VFL对疾病控制率及PFS的疗效乐观,毒性易于处理并可逆,进一步临床试验正在进展9。2靶向治疗虽然细胞毒药物的新药研发不断进步,但对于进步晚期NSL的生存期非常有限。随着对肿瘤生物学认
6、识的加深,我们把针对细胞受体、基因、调控分子等信号传导为靶点的治疗,称之为“靶向治疗。研究最为广泛的靶向治疗药物主要有EGFR家族抑制剂、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、凋亡诱导剂和环氧化酶抑制剂等。2.1吉非替尼gefitinib,ZD1839是与ATP竞争性结合的小分子,能选择性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶,影响信号传导。吉非替尼治疗NSL的研究最为广泛。期研究说明对包括NSL在内的多种实体瘤有效。国外两个期临床研究IDEAL110和IDEAL211结果显示,口服吉非替尼250g/d作为二线或三线治疗化疗失败的NSL,其有效率分别为18.4%和12%,病症缓解率分别为40.3%和43%,
7、生存期分别为7.6个月和7个月,1年生存率分别为35%和27%,前者的疾病控制率和疾病无进展生存期PFS分别为54.4%和2.7个月。IDEAL1和IDEAL2二线或三线治疗NSL优于常规二线化疗药物detaxel的7%10%的有效率。另外靶向治疗假如有效,它是真正意义上的有效,较化疗有效时间持久,IDEAL1的中位有效持续时间为13个月,IDEAL2为7个月。疾病相关病症的改善常出如今服药后的810天。Gefitinib的疗效和既往化疗、PS评分、EGFR表达尚无明确相关,女性、腺癌、不吸烟者、EGFR突变和含支气管肺泡癌成分者对Gefitinib有较好的疗效。250g剂量组较500g耐受性
8、好,毒副作用包括腹泻和皮疹,皮疹的发生可能和疗效相关。ISEL研究12比拟了Gefitinib与最正确支持治疗二线治疗晚期NSL,虽然总体上Gefitinib未能较最正确支持治疗进一步改善总体生存,但亚组分析显示,该药明显延长亚洲患者总体生存。2022年NN指南中国版推荐吉非替尼用于二线或三线治疗晚期NSL。Srafenib是一种小分子的Raf激酶抑制剂,还可以阻断VEGFR、PDGFR、Flt-3和-Kit激酶,主要副作用是皮疹和腹泻。Srafenib单药二线治疗晚期NSL,入组54例患者,其中49例为期患者,51例可评价的患者中,4例8%PR,59%的患者达SD,ST为29.3周,中位TT
9、P为14.7周,常见的毒副作用包括腹泻40%、手足综合征37%、疲惫27%和恶心25%,1例患者因咯血而死亡20。另一项期临床试验srafenib200g或400gbid结合iressa250gbid治疗复发的NSL,32例病人入组,主要毒副作用是腹泻53%、ALT升高41%、疲惫37.5%、皮疹22%、手足综合征12.5%和高血压12.5%,1例3%患者PR,20例63%SD,中位PFS为18周21。Sunitinib是一种口服小分子制剂,阻断肿瘤细胞的VEGFR、PDGFR、Flt-3和-Kit激酶活性,常见的副作用包括疲惫、腹泻、骨髓抑制、皮疹等22。Sunitinib治疗肺癌的研究正在
10、进展中,一项研究入组63例既往治疗失败的晚期NSL,单药sunitinib50g/d,连服4周休2周直至病情进展,有效率为9.5%,SD为41%23。3结合治疗3.1结合化疗一些研究讨论了泰索帝单药与结合用药二线治疗晚期NSL的疗效。Park等24应用卡铂结合泰索帝二线治疗22例晚期NSL,卡铂AU=5d1,泰索帝75g/2d1,21天为一周期。1例4.5%PR,7例31.8%SD,14例63.6%PD,中位生存时间为5个月,骨髓抑制为主要毒副作用白细胞下降及血小板下降,但可很好地耐受。与其他二线化疗方案相比,该研究的疗效令人绝望,认为二线治疗已使用铂类的晚期NSL,卡铂结合泰索帝似乎不可龋上
11、述研究均发现两药结合化疗组客观缓解率较单药组有所进步或相似,但总的生存时间未见明显延长,而毒性明显增加,因此,目前晚期NSL二线治疗不主张采用泰索帝的结合方案。一项期临床试验,评估每2周一次应用依立替康结合健择治疗难治或耐药的30例NSL病人,依立替康150g/2,随后应用健择1000g/2d1、15,28天为一周期。结果,27例病人可评价疗效、生存时间及毒性,度血液学毒性包括白细胞下降11.1%,贫血14.8%,血小板下降7.4%,度非血液学毒性包括腹泻3.7%,肝脏损伤3.7%,呼吸困难3.7%及恶心3.7%。无度血液学毒性和非血液学毒性发生。疗效PR:5/2718.5%,SD:9/273
12、3.3%及PD:13/2748.1%。中位生存时间为7.5个月,1年生存率为34.9%。认为2周方案的依立替康结合健择治疗难治或耐药的NSL具有抗肿瘤活性,易于耐受,疗效高,中位生存时间长27。Kurussis28的一项期临床试验,健择与草酸铂结合二线治疗24例NSL病人。健择1500g/2d1、8,草酸铂130g/2,d1、8,21天为一周期。所有病人皆可评价毒性,23例病人可评价疗效,3例PR13%;95%,I0.72%26.81%,6例SD26%,中位无进展生存期为3个月范围112.7个月,中位生存时间为5.6个月范围114个月,无度白细胞下降发生,度白细胞下降4例17%,度贫血3例12
13、.5%,度血小板下降2例8%,度神经毒性2例8%,健择与草酸铂结合化疗的毒性易于耐受,对已治疗病人的疗效并未明显进步。因此认为健择及依立替康单药及结合化疗的结果,并不优于泰索帝或培美曲塞。3.2化疗结合靶向治疗分子靶向药物结合化疗药物二线治疗晚期NSL的研究正在进展中。EGFRTKIs毒性低,与化疗药物毒副作用不叠加,因此人们一直对化疗药物结合TKI治疗NSL寄予厚望,然而吉非替尼和厄洛替尼结合化疗的随机对照研究结果均为阴性,未见结合应用可以增加疗效,但有无表皮生长因子受体突变、性别、吸烟及用药顺序可能会影响结果,研究中虽有部分患者受益,但其疗效仍待深化研究。一项期培美曲塞结合奥沙利铂、贝伐单
14、抗二线治疗晚期NSL临床研究报道,共入组36例患者,31例可评价疗效,其中PR8例26,SD14例45,中位无进展生存期为5.8个月,中位生存时间为10.9个月。研究说明该结合方案反响率令人鼓舞,患者可以耐受,值得进一步研究。33靶向药物结合治疗一项期临床研究中Herbst等29报道了40例治疗后复发的NSL承受厄洛替尼150g/d结合贝伐单抗15g/kg的研究结果,8例20到达部分缓解PR,26例65疾病稳定SD,中位生存时间为12.6个月,中位无进展生存期为6.2个月,一年生存率高达54%。该项研究提示贝伐单抗和厄洛替尼两种不同作用机制的靶向药物结合,用于难治性晚期NSL是平安和有效的,显
15、示出较好的应用前景,但需要更大样本的临床研究进一步证实。该研究也是靶向药物结合运用在肺癌中的首个成功报道。4小结总之,晚期非小细胞肺癌一线化疗失败后,可选择的二线药物为:多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼等。二线化疗应进展多少周期缺乏随机对照期研究的证据目前尚未定论。目前证据不支持晚期非小细胞肺癌二线化疗采用二药结合方案。晚期非小细胞肺癌二线方案选择的主要目的是延长患者生存期,进步生活质量。在生存时间、生活质量与治疗不良反响间寻找最正确平衡点是二线方案选择的重要指导思想。而二线治疗是优先选择靶向药物还是细胞毒药物目前也未定论。很明显,NSL这类实体瘤不是单个分子生物学事件。NSL生物学上
16、的异质性使之仅有少部分患者对EGFRTKIs治疗效果较好。靶向药物之间的结合或靶向药物与化疗药物的结合可能具有较好的应用前景。在评价新的治疗和制定治疗措施时,生存期和生活质量应该较肿瘤疗效肿瘤反响率更为重要。靶向药物与化疗药物有效的配合将给患者带来更大的好处。7HannaN,ShepherdFA,FssellaFV,etal.RandizedphaseIIItrialfpeetrexedversusdetaxelinpatientsithnn-sallelllunganerpreviuslytreatedithhetherapy.Jlinnl,2022,22:1589-1597.8Dearin
17、isF,PaulS,HannaN,etal.Survivalupdatefrthephasestudyfpeetrexedvsdetaxelinnn-sallelllunganerNSL.Jlinnl,2022,2418s:397.9BennunaJ,TanEH,brien,etal.PhasestudyfvinflunineVFLassendlinetreatentfpatientsptsithadvanednn-sallelllunganerNSLpreviuslytreatedithaplatinubasedregien.Finalresults,2022AS,Preeding7139.
18、10GianeG,HerbstRS,anegld,etal.Gefitinibinbinatinithgeitabineandisplatininadvanednn-sallelllunganer:AphasetrialINTAT1.Jlinnl,2022,22:77784.11HerbstRS,GianeG,ShillerJH,etal.Gefitinibinbinatinithpalitaxelandarbplatininadvanednn-sallelllunganer:AphasetrialINTAT2.Jlinnl,2022,22:78594.12GefitinibIressaLun
19、ganerISELTrialshsnverallsurvivaladvantageinahighlyrefratryppulatin.AstrazeneaPressRelease,2022.23Availableat:.edsape./vieartile/540166.Aessed:July8,2022.24ParkSY,KiK,KiS,etal.Piltstudy:Send-linearbplatinanddetaxelbinatinhetherapyinthepatientsithadvanednn-sallelllunganerNSLpretreatedithisplatin2basedregiens.2022AS,Preeding7307.25TakedaK,NegrS,TauraT,etal.DetaxelDversusdetaxelplusgeitabineDGfrsend2linetreatentfnn-sallelllunganerNSL:ResultsfaJGrandizedtrialJG0104.2022AS,Preeding7034.26PetasidesD,FarakisD,Petaside
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