2022医学课件双膦酸盐在肺癌中骨转移的进展

1、肺癌骨转移双膦酸盐治疗进展1第一页，共三十页。2肺癌骨转移很常见全球5年内骨转移患者数（千人）1骨转移的发生率2中位生存(月)2-4多发性骨髓瘤14470-956-54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨转移更多成骨型骨转移更多REFERENCE1-41. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. :/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev.

2、 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.第二页，共三十页。3肺癌病人生存期延长，骨转移及并发症逐渐受重视目前由于肺癌的治疗进展已将晚期肺癌病人的中位生存延长至1年左右中位生存时间的延长使得病人面临骨并发症的机率更大至第一次SRE中位时间中位生存: P + C中位生存: P + C + B1.2 个月10.3 个月12.3 个月时间，月1. Delea T, et al. Oncology.

3、2004;67:390-396; 2. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;14:2542-2550. LC = 肺癌; SREs = 骨相关事件; P =紫杉醇; C = 卡铂; B =贝伐单抗.第三页，共三十页。4骨转移如果不经治疗，SRE将严重威胁肿瘤患者n = 250 患者, %46%22%34%5%4%随机对照试验中抚慰剂组21个月的结果Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.第四页，共三十页。5肺癌骨转移病人发生SRE后的中位生存时间是4个月0204060801000122436发生SRE后的时间

4、，月生存率，%Reproduced with permission from Delea T, et al. Oncology. 2004;67:390-396.第五页，共三十页。6双膦酸盐治疗肺癌骨转移第六页，共三十页。7双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究研究药物研究方法患者数结果Rosen et al (2004)1唑来膦酸(4 mg/月 vs 安慰剂)RCT773 (n = 378 in NSCLC stratum)SRE发生率 (P = .039) 骨并发症发生率 (P = .012) SREs风险 (P = .003) 至首次SREs时间 (P = .009) 至首次病理性骨折时间 (P

5、= .020)Piga et al (1998)2口服氯曲膦酸(1,600 mg/d vs 安慰剂)随机对照17无SRE数据KPS和骨痛的改善趋势 镇痛药用量 (P = .042)Kiagia et al (2006)3伊班膦酸(4 mg vs 安慰剂)开放、单臂32无SRE数据75% 的患者镇痛药用量减少或稳定 血钙 (P = .03) 碱性磷酸酶ALP (P = NS)Kritikos et al (2003)4伊班膦酸，帕米膦酸对照伊班膦酸, 5帕米膦酸, 5无SRE数据 镇痛药用量和血钙 (P .05)Rankovic et al (2002)5帕米膦酸(30 - 60 mg vs 基

6、线)开放、单臂20无SRE数据60% 的患者疼痛缓解1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621; 2. Piga A, et al. J Exp Clin Cancer Res. 1998;17(2):213-217; 3. Kiagia M, et al. Anticancer Res. 2006;26(4B):3133-3136; 4. Kritikos K, et al. J Clin Oncol. 2005;23(16 suppl):798s. Abstract 8283; 5. Rankovic B, et al. Vojno

7、sanit Pregl. 2002;59(1):33-36. 第七页，共三十页。8随机化分组09 个月核心分析21 个月最终分析唑来膦酸 4 mg ，1次/ 3周+ 每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg抚慰剂 ，1次/ 3周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mgn = 250 根据非小细胞肺癌NSCLC和其他实体肿瘤相比进行分层n = 266唑来膦酸 8mg ，1次/ 3周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg择泰治疗NSCLC和其他实体瘤骨转移的III 期临床研究(011研究)Rosen LS, et al. Cancer. 2004;1

8、00(12):2613-2621.n = 257第八页，共三十页。9肿瘤类型肿瘤类型n%非小细胞肺癌 378 49肾细胞癌 74 10结直肠癌 55 7小细胞肺癌 (SCLC ) 58 8原发未知型癌 51 7膀胱癌 324胃食管癌 172头颈部癌 17 2黑色素瘤 6 2甲状腺癌 11 1其它肿瘤类型 57 7Rosen et al.cancer.2004 in press第九页，共三十页。10择泰降低SRE的发生率和次数患者, %Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.每年SRE#发生次数唑来膦酸 4mg抚慰剂2.

9、711.74 NSCLC或其他实体瘤骨转移的III期临床研究，接受唑来膦酸或抚慰剂治疗，1次/3周，21个月50% 的患者为NSCLC，7% 为SCLCP = .012P 3,000患者在随机、对照临床研究中用药21-24个月长期平安性研究平均治疗3.6年证明唑来膦酸具有良好的耐受性2静脉用双膦酸盐的平安性首次给药时可有短暂、可控制的流感样病症肾功能与给药剂量和速度有关下颌骨坏死ONJ：在肺癌的发生率低于乳腺癌和多发性骨髓瘤31. Novartis, data on file; 2. Ali SM, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3434-3437; 3. Mehr

10、otra B and Ruggiero S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;515:356-360.第十三页，共三十页。双膦酸盐的适应症高钙血症乳腺癌多发性骨髓瘤前列腺癌肺癌及其他实体瘤氯屈膦酸帕米膦酸唑来膦酸 伊班膦酸欧洲批准= 北美+欧洲=在美国，所有的前列腺癌患者都会恶化，包括使用激素治疗的患者Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: pamidronate and zometa . Further informati

11、on for clodronate and ibandronate is available at bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and roche .第十四页，共三十页。双膦酸盐治疗可以获益的肺癌骨转移患者(如延长预期存活时间，改善患者的状况等应该考虑使用唑来膦酸其他双膦酸盐没有推荐?2022国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤指南?M. Aapro, et al. Annals of Oncology. 2022;19:420-432第十五页，共三十页。?2022年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识?中国恶

12、性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2022年唑来膦酸是目前全球唯一获批肺癌骨转移治疗适应症的双膦酸盐。有效预防或延缓肺癌骨转移包括溶骨性和成骨性引起的SREs，治疗骨转移引起的骨相关事件第十六页，共三十页。17双膦酸盐的最佳答案治疗方案 第十七页，共三十页。在确诊骨转移之后即开始择泰治疗，显著延缓SREs发生Hatoum H T,et al. Cancer. 2022;113:14381445.确诊后立即用择泰治疗(n=414)确诊后无双膦酸盐治疗 (n=1631)至SREs发生时间天P0.0001P0.054546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%

13、和肺癌24.0%回忆性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系第十八页，共三十页。19择泰显著降低SRE再次发生风险Adapted from Hirsh V, et al. Clin Lung Cancer. 2004;6(3):170-174.P.0009.308既往发生SRE(n = 347)既往无 SRE(n = 156)00.81.82风险降低31%23%0.6880.774既往发生过SRE患者再次发生SRE的风险，是未发生过SRE的患者的1.4倍(P = .036)风险比唑来膦酸 4mg vs 抚慰剂唑来膦酸疗效更好抚慰剂疗效更好第十九页，共三十页

14、。规律使用择泰更大程度降低SREs风险每月SREs发生率Hatoum H T,et al. Cancer. 2022;113:14381445.48%P0.05P0.0563%4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%，回忆性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系规律使用的定义为择泰使用4mg每3-4周一次第二十页，共三十页。长期规律、使用择泰更大程度降低SREs风险每月发生SREs发生率(%)Hatoum H T,et al. Cancer. 2022;113:14381445.规律使用的定义为择泰使用4mg每3-4周一次4546例至少发生

15、一处骨转移的恶性肿瘤患者乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%回忆性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系第二十一页，共三十页。早期、规律、长期治疗一旦确诊肺癌骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。建议对于开始使用双膦酸盐的患者，应持续用药直到患者的一般情况显著下降或患者不能耐受，但一般情况下不应少于6个月2022年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识第二十二页，共三十页。23双膦酸盐治疗肺癌骨转移的生存获益第二十三页，共三十页。24唑来膦酸联合化疗对肺癌骨转移患者生存的影响 CZOL446EGR10a化疗包括紫杉醇和卡铂唑来膦酸：4mg，15分钟静注，联合化疗期间28天给药1次

16、，联合化疗结束后21天给药1次NSCLC, non small-cell lung cancer; mets, metastases; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PS, performance status; CHT, combined chemotherapy consisting of docetaxel and carboplatin; NTX, N-telopeptide of type I collagen; ONJ, osteonecrosis of the jaw.Zarogoulidis K, et al. Int J

17、Cancer. 2022. Epub DOI: 10.1002/ijc.24470.直至疾病进展或PS评分下降N = 144 Stage IV NSCLC 仅有骨转移 ECOG PS 0 - 1A组 评估:监测基线和3, 6, 9, 和12疗程的尿NTX，血钙，肌酐推荐牙科检查预防ONJ风险B组 (无症状; n = 57):单纯化疗A组 (骨痛; n = 87):化疗 + ZOLa患者按照骨痛分为两组第二十四页，共三十页。25联合ZOL比单纯化疗延长TTP/OS,提高疾病缓解率Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2022. Epub DOI: 10.100

18、2/ijc.24470.总生存至疾病进展时间50%578 天384 天P .00150%P .001265 天150 天1.00.20累计生存率05001,0001,5002,0002,500生存时间, 天A组B组 1.00.20累计生存率0200400600800至疾病进展时间, 天A组 B组患者, n (%)治疗组部分缓解疾病稳定疾病进展A组 (ZOL)28 (28.7)37 (42.5)25 (28.7)B组(非ZOL)9 (15.7)25 (43.8)23 (40.3)第二十五页，共三十页。26ZOL疗程与生存和至疾病进展时间正相关Pearson相关性.P0.01Z