中枢神经系统药物 (2)讲稿

1、关于中枢神经系统药物 (2)1第一张，PPT共八十四页，创作于2022年6月2第二章 中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs第二张，PPT共八十四页，创作于2022年6月3第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs通过本章的学习，领会镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药的发展和类型，掌握以上各类药物的结构特征、改造方法、构效关系、作用机制、代表药物的化学合成方法，熟练掌握代表药物的化学结构、理化性质、代谢。 掌握代表异戊巴比妥、地西泮、卡马西平、普罗加比、盐酸氯丙嗪、氟哌啶醇、盐酸氯丙嗪、氯氮

2、平、盐酸丙咪嗪、盐酸美沙酮、盐酸氟西汀、喷他佐辛、盐酸甲氯芬酯的合成和体内代谢。 掌握代表药物异戊巴比妥、地西泮、苯妥英钠、普罗加比、盐酸氯丙嗪、氟哌啶醇、盐酸丙咪嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、喷他佐辛、咖啡因、吡拉西坦、盐酸甲氯芬酯的化学结构、理化性质、作用机制。 第三张，PPT共八十四页，创作于2022年6月4人体系统之一神经系统神经系统中枢神经外周神经大脑脊髓第四张，PPT共八十四页，创作于2022年6月5第五张，PPT共八十四页，创作于2022年6月6中枢神经系统药物分类药理作用 镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神病药 镇痛药 中枢兴奋药第六张，PPT共八十四页，创作于2022年6月

3、7第一节 镇静催眠药物 sedative-hypnotics镇静药(sedatives)使中枢神经受到轻微抑制，使患者平静，安宁催眠药(hypnotics)产生类似正常的睡眠，使患者思睡合称镇静催眠药第七张，PPT共八十四页，创作于2022年6月8镇静催眠与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡（自杀）第八张，PPT共八十四页，创作于2022年6月9按化学结构分类巴比妥类*苯二氮卓类*唑吡坦其它类第九张，PPT共八十四页，创作于2022年6月1

4、0重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用 和 代谢6，同类药物7，构效关系第十张，PPT共八十四页，创作于2022年6月11一、巴比妥类(Barbiturates)1. 结构2. 分类3. 代表物异戊巴比妥第十一张，PPT共八十四页，创作于2022年6月121. 结构：R, R1, R2: alkyl or aryl； XO or S巴比妥酸及其互变异构现象第十二张，PPT共八十四页，创作于2022年6月13结构式的写法：1 丙二酸+脲 （尿素）丙二酰脲，即巴比妥酸。2 掌握编号的要点，注意5位的取代基。第十三张，PPT共八十四页，创作于2022年6月142).

5、巴比妥类药物的分类（1）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 第十四张，PPT共八十四页，创作于2022年6月152). 巴比妥类药物的分类（2）名称 R1 R2 R3 X作用时间 用途 异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效 2-8h 镇静、催眠、麻醉前给药 环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效 2-8h 镇静、催眠 第十五张，

6、PPT共八十四页，创作于2022年6月162). 巴比妥类药物的分类（3）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效 1-4h 催眠、麻醉前给药 戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效 2-4h 催眠、麻醉前给药 第十六张，PPT共八十四页，创作于2022年6月172). 巴比妥类药物的分类（4）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效 1h 催眠、静脉麻醉药 硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 （H） -S-Na 超短效

7、 0.75h 催眠、静脉麻醉药 第十七张，PPT共八十四页，创作于2022年6月18发现巴比妥 1903年苯巴比妥 1912年 用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售第十八张，PPT共八十四页，创作于2022年6月193. 代表物异戊巴比妥（Amobabital） 结构、名称 理化性质性质、鉴别等 体内代谢 构效关系 药物合成 作用机理第十九张，PPT共八十四页，创作于2022年6月20异戊巴比妥（Amobabital）5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5

8、H)-pyrimidinetrione135第二十张，PPT共八十四页，创作于2022年6月21A 理化性质白色有光泽的结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，M.p.155空气中稳定，难溶于水，能溶于乙醚、乙醇，在氯仿中易溶化学性质：弱酸性，水解反应，鉴定第二十一张，PPT共八十四页，创作于2022年6月22弱酸性 pKa7.8白色颗粒或粉末，无臭，味苦钠盐 易溶于水， 注射用药（注射液）粉末密封于安瓿瓶中水溶液，碱性（10% pH 9.5 ），易水解第二十二张，PPT共八十四页，创作于2022年6月23异戊巴比妥钠与酸反应水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2， 析出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，

9、6.35异戊巴比妥 pKa 7.9 第二十三张，PPT共八十四页，创作于2022年6月24水解第二十四张，PPT共八十四页，创作于2022年6月25水解速度与温度水解速度与温度有关 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化第二十五张，PPT共八十四页，创作于2022年6月26银盐鉴别反应白色沉淀第二十六张，PPT共八十四页，创作于2022年6月27与吡啶硫酸铜的反应紫蓝色的配合物含硫巴比妥：显绿色第二十七张，PPT共八十四页，创作于2022年6月28B、体内代谢代谢主要发生在肝脏中。代谢途径有：C-5位取代基的氧化：最主要的途径。脂肪烃类，可氧化为醇、酮、羧

10、酸； 芳基往往在对位上氧化为酚羟基，有时先环氧化，再开环成二醇。 N-脱烃基：重要途径，在肝微粒体细胞酶体系中，先在烃上脱氢再氧化。 有S的脱S：含S巴比妥类的共同反应，直接氧化脱S，O取代S。 裂环：在1-6开环形成酰酯，还可以1-2开环形成酰胺类，再进入体内代谢循环，排出体外。 代谢难易作用时间长短第二十八张，PPT共八十四页，创作于2022年6月29C、构效关系第二十九张，PPT共八十四页，创作于2022年6月30构效关系5,5-双取代有效5-位可以是烷基、烯基或芳香基C2上的氧被硫取代N1上可以引入一个甲基第三十张，PPT共八十四页，创作于2022年6月31 巴比妥药物的构效关系巴比妥

11、酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性 第三十一张，PPT共八十四页，创作于2022年6月32巴比妥药物的构效关系5位基团取代 成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢-药物的理化性质作用时间长短-药物的体内代谢速度 第三十二张，PPT共八十四页，创作于2022年6月33构效关系（1）、解离常数（2）、脂水分配系数（3）、体内的代谢过程第三十三张，PPT共八十四页，创作于2022年6月34药物的分子和离子形式应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用第三十四张，PPT共八十四页，创作于2022年6月35解离度与药效的关系影响 进入脑内药物的量影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的

12、快慢 在生理pH7.4的条件下体内解离度第三十五张，PPT共八十四页，创作于2022年6月36巴比妥类的pKa与解离率 pKa 未解离 %巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02苯巴比妥 7.40 50丙烯巴比妥 7.7 66.61异戊巴比妥 7.9 75.97戊巴比妥 8.0 79.92己琐巴比妥 8.4 90.91 第三十六张，PPT共八十四页，创作于2022年6月37巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 pKa 未解离百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02第三十七张，PPT共

13、八十四页，创作于2022年6月38巴比妥酸易解离的解释第三十八张，PPT共八十四页，创作于2022年6月39药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 第三十九张，PPT共八十四页，创作于2022年6月40作用与脂水分配系数的关系一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜 第四十张，PPT共八十四页，创作于2022年6月41脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小

14、 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cw非水相常用正辛醇第四十一张，PPT共八十四页，创作于2022年6月42脂水分配系数与吸收第四十二张，PPT共八十四页，创作于2022年6月435位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用第四十三张，PPT共八十四页，创作于2022年6月44起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital(环己烯巴比妥) pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。第四

15、十四张，PPT共八十四页，创作于2022年6月45Thiopental Sodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 针尖麻醉第四十五张，PPT共八十四页，创作于2022年6月46代谢与药物持续作用时间易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长第四十六张，PPT共八十四页，创作于2022年6月47不易氧化可长效5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收 第四十七张，PPT共八十四页，创作于2022年6月48短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排

16、出体外 镇静、催眠作用时间短 第四十八张，PPT共八十四页，创作于2022年6月49D 药物合成反向合成法典型反应法第四十九张，PPT共八十四页，创作于2022年6月50异戊巴比妥的合成第五十张，PPT共八十四页，创作于2022年6月51巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法苯巴比妥的合成有什么不同？第五十一张，PPT共八十四页，创作于2022年6月52E、作用机理觉醒状态：脑干网状结构上行激活系统向大脑皮层输入冲动，维持大脑皮层兴奋作用于 网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用缺 点：成瘾性，肝脏毒性第五十二张，PPT共

17、八十四页，创作于2022年6月53临床应用长时间催眠药 治疗癫痫大发作 第五十三张，PPT共八十四页，创作于2022年6月54第五十四张，PPT共八十四页，创作于2022年6月55二、苯二氮 类药物苯并氮杂卓类：具有中枢抑制作用的药物 1，4-苯二氮 类作用最强。 副作用较巴比妥类小，在临床应用上已成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，但久用也有成瘾性。第五十五张，PPT共八十四页，创作于2022年6月56基本结构卓 氮杂卓 苯并氮杂卓 苯并二氮杂卓 1，4-苯并二氮杂卓第五十六张，PPT共八十四页，创作于2022年6月57脒氯氮卓ChlordiazepoxideChlordiazepoxide（

18、Librium），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物第五十七张，PPT共八十四页，创作于2022年6月58地西泮Diazepam基本结构：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one安定地西泮：R1CH3，R4Cl， R2R3H第五十八张，PPT共八十四页，创作于2022年6月59 杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么

19、是“标示氢”？（3个要点）标氢的命名，1）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。第五十九张，PPT共八十四页，创作于2022年6月601,2-二氢-3H-2,3-二氢-1H- 1,4-苯并二氮杂卓1,3-二氢-2H-第六十张，PPT共八十四页，创作于2022年6月613H- or 1H-1,4-Benzodiazepine第六十一张，PPT共八十四页，创作于2022年6月62 苯并二氮杂卓类西泮类：地西泮、氟地西泮（a）、氟托西泮（b）、硝西泮（c）、氯硝西泮（d）、奥沙西泮（e） 第六十二张，PPT共八十四页，创作于2022年6月63R1 R2 R3 R4第六十三张，PPT共八十

20、四页，创作于2022年6月64A、理化性质：白色或类白色的结晶粉末，无臭，味微苦。易溶于丙酮、氯仿，在乙醇中溶解、在水中几乎不溶。Mp.130140，pKa3.4。 第六十四张，PPT共八十四页，创作于2022年6月65化学性质易水解，两种方式，4,5位可逆书P18有错误第六十五张，PPT共八十四页，创作于2022年6月66B、构效关系第六十六张，PPT共八十四页，创作于2022年6月67C、作用与应用 大脑皮层的苯二氮卓受体，作用后激动氯离子通道，导致镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌肉松弛 治疗神经官能症 临床用于治疗失眠，尤其对焦虑性失眠疗效极佳；也用于抗癫痫和抗惊厥。第六十七张，PP

21、T共八十四页，创作于2022年6月68D、体内代谢第六十八张，PPT共八十四页，创作于2022年6月69E、发展及结构改造： 可供改造的部位主要有：1,2,3,5,7-位。硝西泮剂量小，无成瘾性，有抗癫痫活性4,5-位骈入四氢噁唑环，如:美沙唑仑，这是一类前药（Pro-drug）。含氧噁唑环在代谢过程中除去后发挥药效，是一作用较强的安定药1,2-位骈入咪唑环（或称为三唑环），受体的亲和力及代谢的稳定性增强，如:三唑仑，阿普唑仑，艾司唑仑等第六十九张，PPT共八十四页，创作于2022年6月70E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1） 1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌

22、肉松弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。第七十张，PPT共八十四页，创作于2022年6月71E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2） 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物第七十一张，PPT共八十四页，创作于2022年6月72R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2

23、 HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮第七十二张，PPT共八十四页，创作于2022年6月73E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3） 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam第七十三张，PPT共八十四页，创作于2022年6月74E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4） 以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam第七十四张，PPT共八十四页，创作于2022年6月75E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5） 在1, 2位上拼合