生物制剂治疗中重度斑块状银屑病及关节病型银屑病的进展

1、生物制剂治疗中重度斑块状银屑病及关节病型银屑病的进展银屑病是一种免疫介导的慢性复发性炎症性疾病，主要影响人的皮肤和/或关节。近年来针对其发病机制中细胞因子及受体的靶向治疗越来越成为银屑病重要的治疗手段。肿瘤坏死因子（TNF）-抑制剂是最早用于银屑病治疗的生物制剂，包括依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和培塞利珠单抗（certolizumab）；白细胞介素（IL）-12/23抑制剂包括乌司奴单抗（ustekinumab），此后IL-17通路抑制剂司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）、br

2、odalumab、bimekizumab和netakimab，新型IL-23抑制剂古塞奇尤单抗（guselkumab）、risankizumab和tildrakizumab也陆续用于银屑病的治疗。以上生物制剂均可用于治疗中重度斑块状银屑病；TNF-抑制剂、乌司奴单抗、部分IL-17通路抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗和brodalumab）以及古塞奇尤单抗也被美国食品药品监督管理局批准用于关节病型银屑病的治疗。一、生物制剂治疗中重度斑块状银屑病（一）同类靶分子生物制剂间疗效比较1TNF-抑制剂：TNF-抑制剂间的比较（表1）显示，大多数TNF-抑制剂治疗疗效达峰时间为连续治疗1216周后，英夫

3、利西单抗除外，其治疗达峰时间为连续治疗810周后。若达到达峰时间后患者临床疗效表现为部分应答，可增加剂量、频率或联合传统药物治疗。尤其是英夫利西单抗，给药剂量以mg/kg为单位，单次给药剂量基于体重，增加剂量之前考虑增加给药频率。以患者皮损面积及严重程度指数降低75%、90%（PASI75、PASI90）为疗效评估指标，1016周内，英夫利西单抗、阿达木单抗和培塞利珠单抗的疗效明显优于依那西普。阿达木单抗在皮损清除方面似乎更有效，且其感染风险和停药风险均较低。表1随机对照临床试验评估肿瘤坏死因子（TNF-）抑制剂对中重度斑块状银屑病的疗效抑制剂名称例数剂量及给药频率研究时长（周）评估时间点PA

4、SI75（%）PASI90（%）PGA0/1（%）依那西普55925 mg/2周24第12周34.012.048.055950 mg/2周24第12周49.022.0-英夫利西单抗835每次5 mg/kg，第0、2、6周给药50第10周75.545.2-阿达木单抗334第0周80 mg，第1周40 mg，此后每2周给予40 mg48第12周79.649.765.9培塞利珠单抗176第0周400 mg，此后每2周给予200 mg24第12周75.044.053.0176第0周400 mg，此后每2周给予400 mg24第12周83.055.472.0注：PASI75、PASI90分别指患者皮损面

5、积及严重程度指数降低75%、90%；PGA0/1，医师整体评估皮损完全清除或几乎完全清除2IL-12/23抑制剂：乌司奴单抗是一种针对IL-12/23 p40亚基的单克隆抗体，研究显示，以PASI75、PASI90为评估终点时，其有效率分别为70%72%（1224周）、40%55%（1224周）。3IL-17通路抑制剂：这类生物制剂间的比较（表2）显示，IL-17抑制剂疗效达峰时间为连续治疗12周后。若达到达峰时间后患者临床疗效表现为部分应答，可增加剂量或联合传统药物、光疗等治疗。以PASI75、PASI90为疗效评估指标，1016周内，bimekizumab有效率最高，依奇珠单抗起效最快，其

6、他IL-17抑制剂作用相当。总的来说IL-17抑制剂安全性较高，司库奇尤单抗和依奇珠单抗与安慰剂间严重不良事件发生率相当。表2随机对照临床试验评估白细胞介素17（IL-17）通路抑制剂对中重度斑块状银屑病的疗效抑制剂名称例数剂量及给药频率研究时长（周）评估时间点PASI75（%）PASI90（%）PASI100（%）司库奇尤单抗738第0、1、2、3周每周300 mg，此后每4周给予300 mg12第12周81.659.250.0依奇珠单抗1 224第0周160 mg，此后每2周给予80 mg12第12周88.769.930.0brodalumab1 849140 mg/2周52第12周60.

7、043.023.01 849210 mg/2周52第12周89.774.443.6bimekizumab355160 mg/4周12第12周81.467.427.9355320 mg/4周12第12周93.079.155.8netakimab120120 mg/2周12第12周92.7-注：PASI75、PASI90、PASI100分别指患者皮损面积及严重程度指数降低75%、90%、100%4IL-23抑制剂：IL-23抑制剂通过与IL-23的p19亚基结合，阻止IL-23受体的活化。药物间的比较（表3）显示，IL-23抑制剂疗效达峰时间为连续治疗12周后。若达到达峰时间后患者临床疗效表现为部

8、分应答，可增加剂量或联合传统药物、光疗等治疗。以PASI75、PASI90为疗效评估指标，1016周内，古塞奇尤单抗与risankizumab疗效相当，优于tildrakizumab和mirikizumab。IL-23抑制剂最常见不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛，尚未发现严重不良事件发生。表3随机对照临床试验评估白细胞介素23抑制剂对中重度斑块状银屑病的疗效抑制剂名称例数剂量及给药频率研究时长（周）评估时间点PASI75（%）PASI90（%）PGA0/1（%）古塞奇尤单抗329100 mg/次，第0、4、12周给药48第16周91.273.385.1risankizumab506150

9、mg/次，第0、4、16周给药40第16周88.875.387.8tildrakizumab1 090200 mg/次，第0、4周给药12第12周66.039.059.01 090100 mg/次，第0、4周给药12第12周61.037.055.0mirikizumab251300 mg/次，第0、8周给药16第16周74.566.769.0注：PASI75、PASI90分别指患者皮损面积及严重程度指数降低75%、90%；PGA0/1，医师整体评估皮损完全清除或几乎完全清除（二）不同靶分子生物制剂间的比较临床研究显示，1016周内IL-17通路抑制剂和大部分IL-23抑制剂的疗效均显著优于TN

10、F-抑制剂。乌司奴单抗疗效弱于IL-17通路抑制剂和IL-23抑制剂（tildrakizumab、mirikizumab除外），而强于依那西普，与其他TNF-抑制剂作用相当，但其药物留存率（即开始使用某种药物到因疗效不佳或不良反应而停止使用药物的时间）高于阿达木单抗和英夫利西单抗。生物制剂bimekizumab可能是皮损清除最有效的药物。根据临床需求，可以转换不同的生物制剂以提高疗效。一种TNF-抑制剂原发治疗失败（初始治疗无应答）时，其他TNF-抑制剂治疗仍可能有效。但原发治疗失败可能预示着对其他TNF-抑制剂的疗效降低。一种靶向生物制剂原发治疗失败后可转换为其他靶向生物制剂，上一种生物制剂

11、末次给药日期与下一种生物制剂首次给药时间需间隔1个月或上一种生物制剂的一个给药间隔。需要强调的是，并非所有的转换都能提高疗效，目前没有足够的数据支持更具体的推荐意见。此外，对有炎症性肠病（IBD）病史的患者，TNF-抑制剂是IBD和银屑病共病治疗的有效选择，且对TNF-抑制剂反应不佳的患者，可选用乌司奴单抗。IL-17通路抑制剂可能使IBD患者病情加重，对伴有IBD的患者应慎用。对合并有慢性病毒性肝炎或潜在结核感染的患者可考虑选用IL-12/23、IL-17通路抑制剂，一线推荐使用乌司奴单抗，二线推荐IL-17通路抑制剂，三线推荐TNF-抑制剂；而活动性结核病患者应禁用生物制剂。二、生物制剂治

12、疗关节病型银屑病（PsA）对于PsA患者针对抑制关节破坏的效果来说，目前认为TNF-抑制剂是一线药物，二线推荐IL-17通路抑制剂，三线推荐乌司奴单抗，古塞奇尤单抗也于2020年被美国食品药品监督管理局批准用于PsA。双特异性IL-17A和IL-17F抑制剂bimekizumab和IL-23抑制剂risankizumab、tildrakizumab是新兴的治疗PsA的药物，正在计划进入临床试验。不同生物制剂疗效的比较（表4）显示，1214周内TNF-抑制剂、IL-17通路抑制剂与古塞奇尤单抗对于PsA的疗效相当（brodalumab除外），均优于乌司奴单抗。对于达到达峰时间临床疗效表现为部分应

13、答的患者，可增加药物剂量或给药频率。对于一种TNF-抑制剂治疗部分应答的患者可转换为其他TNF-抑制剂单药治疗。接受TNF-抑制剂单药治疗仍存在活动性PsA的患者，可改用IL-17通路抑制剂和古塞奇尤单抗。由于临床研究中批准剂量、给药方式等的差异，暂无法给出更具体的用药推荐。表4随机对照临床试验评估生物制剂对关节病型银屑病的疗效抑制剂名称例数剂量和给药频率研究时长（周）评估时间点ACR20（%）ACR50（%）ACR70（%）TNF-a抑制剂依那西普6025 mg/2周12第12周59.038.011.0英夫利西单抗200每次5 mg/kg，第0、2、6、14周给药24第14周58.036.0

14、15.0阿达木单抗41740 mg/2周24第12周51.529.717.8戈利木单抗40550 mg/4周24第14周51.038.118.3405100 mg/4周24第14周45.037.520.0IL-12/23抑制剂乌司奴单抗61545 mg/次，第0、4周给药52第12周42.424.912.261590 mg/次，第0、4周给药52第12周49.527.914.2IL-17通路抑制剂司库奇尤单抗996第0、1、2、3周每周300 mg，此后每4周给予300 mg24第16周62.639.620.3996第0、1、2、3周每周150 mg，此后每4周给予150 mg24第16周55

15、.535.918.2依奇珠单抗417第0周160 mg，此后每4周给予80 mg24第12周57.033.615.0417第0周160 mg，此后每2周给予80 mg24第12周60.239.816.5Brodalumab168第0、1、2周每周140 mg，此后每2周给予140 mg52第12周37.014.05.0168第0、1、2周每周280 mg，此后每2周给予280 mg52第12周39.014.05.0IL-23抑制剂古塞奇尤单抗382100 mg/4周24第16周60.027.010.0382第0、4周100 mg，此后每8周给予100 mg24第16周52.023.09.0注：ACR20、ACR50、ACR70，按照美国风湿病学会标准改善20%、50%、70%的患者比例三、结语银屑病治疗仍然是皮肤科医师面临的重要课题。随着对银屑病发病机制的深入了解，以及诸多国内外关于生物制剂治疗银屑病安全性与有效性的临床