大黄素的抗肿瘤作用研究进展

1、大黄素的抗肿瘤作用研究进展【摘要】综述了药用植物大黄的有效成分大黄素的抗肿瘤作用及其机制，主要包括对血液、消化、呼吸、神经、生殖等系统的肿瘤细胞及肿瘤的作用，其机制主要包括抑制与肿瘤相关的血管生成，抑制肿瘤细胞的黏附，迁移和播散，负向调节PI3K/AKT信号通路等。【关键词】大黄素；肿瘤；药理作用Abstrat：Inthispaper,theriterndutedarevieftheliteraturetsuarizethepharalgialeffetsnanti-turanditsehanissfedinextratedfrrhubarb,inludingtheeffetstturells

2、andturfheatlgialsyste，alientarysyste,respiratryapparatus,nervussysteandgenitalsyste.Theehanissinvlveininhibitingtur-assiatedangigenesis;inhibitingturelladhesin,igratinanddisseinatin;negativelyaffetingthephsphinsitide3-kinase/AKTsignalingpathay.Keyrds：Edin;Tur;Pharalgialatin大黄素6-甲基-1,3,8-三羟基蒽醌，是从大黄属、

3、蓼属、鼠李属和番泻叶中别离出来的主要有效单体，具有抗菌、抗病毒、抗原虫、抗炎、抗氧化及去除氧自由基、保护肝肾、治疗胰腺炎、心肌保护作用、神经保护作用、抗肿瘤等多种药理作用，近几年对大黄素的抗肿瘤作用研究进展迅速，本文对此加以综述。1抑制与肿瘤相关的血管生成大黄素具有抑制几种与肿瘤相关的血管生成过程的潜能，通过逆转录聚合酶链反响RT-PR和凝胶酶谱法检测说明：当暴露于大黄素后，在血管生成过程包括迁移和血管形成中起关键作用的基质金属蛋白酶-9P-9表达下降，ERK1/2磷酸化也下降，且是以剂量依赖性方式起作用，说明大黄素具有抑制几种血管生成过程的潜能，其机制是通过抑制细胞外信号调节激酶ERK1/2

4、的磷酸化来完成的1。大黄素在体内和体外均有效地抑制血管内皮生长因子VEGF-A诱导的血管生成，其机制是通过对VEGF-A受体2(KDR/FIK-1)和下游效应分子包括粘着斑激酶、细胞外信号调节激酶1/2、P38丝分裂原活化的蛋白激酶、Akt和内皮N合酶磷酸化作用的抑制来实现的2。2抑制肿瘤细胞的黏附、迁移和播散细胞黏附和播散是肿瘤转移级联中的关键步骤，这一步骤的阻断被认为是预防和治疗肿瘤转移的逻辑性策略。大黄素能显著抑制各种人类肿瘤细胞的细胞黏附，这是通过抑制灶状黏附激酶FAK募集到1整合素上以及FAK的磷酸化而完成的，继之灶性黏附复合物FA形成减少。大黄素阻止细胞黏附和播散是通过膜脂筏相关整

5、合素信号通路的裂解来实现的3。细胞迁移增加是癌症侵袭和转移的内在机制之一。Huang等4研究发现，大黄素能显著抑制各种人类癌细胞株中表皮生长因子EGF诱导的迁移，并证明磷脂酰肌醇3激酶PI3K是大黄素的分子靶点，大黄素显著抑制EGF诱导的d42和Ra1的激活以及相应的细胞骨架改变，而且大黄素能通过干扰d42/Ra1和P21活化激酶复合体的形成来阻滞细胞迁移，这些研究说明大黄素是通过抑制PI3K-d42/Ra1信号通路来抑制人癌细胞迁移。他们还发现5大黄素通过抑制AP-1，NF-KappaB信号通路来抑制P-9表达，从而抑制人类癌细胞的侵袭。3对磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的作用磷酸肌

6、醇3激酶(PI3K)/AKT通路已被证明是促使细胞存活的中心环节，因为这一信号系统级联的改变是人类恶性肿瘤中的常见事件。近来有研究说明6大黄素负向调节PI3K/AKT信号通路，大黄素诱导AKT下调，但并不是直接影响AKT激酶，AKT的下调是由于大黄素介导的PI3K通路元件的靶向抑制，这种抑制直接或间接影响AKT活性，即雷帕霉素的哺乳动物靶点和磷酸酶、张力蛋白同系物，但不是磷酸肌醇依赖激酶1。4对血液系统肿瘤的作用成人T淋巴细胞白血病ATL临床预后差，与型人T细胞白血病病毒HTLV-1感染有关，Brn等7报道了三氧化二砷、干扰素As/IFN-与大黄素和DHA联用对HTLV-1感染细胞的细胞周期停

7、滞和细胞死亡具有强有力的协同效应，尤为重要的是，大黄素和DHA临床可用的剂量允许砷浓度降低100倍而仍然保持对肿瘤细胞的高度毒性，这一研究为联用As/IFN-和大黄素、DHA治疗常规疗法难治性的ATL提供了理论根据。大黄素还能有效地诱导人髓细胞白血病细胞株HL-60细胞的生长抑制和凋亡，HL-60细胞中-y蛋白和RNA表达降低可能参与了这一过程8。5对消化系统肿瘤的作用Yang等9检测大黄素和其他几种蒽醌衍生物对E/UHK1一种来源于食道癌的细胞株和一种裸鼠模型的效应和机制，结果显示大黄素能产生活性氧族RS，在体内和体外使肿瘤细胞对砷敏感。大黄素和砷联用可促进主要的凋亡信号事件，即线粒体跨膜电

8、位断裂、细胞色素释放和aspase9、3激活，同时，大黄素和砷联用抑制转录因子NF-KappaB的激活和下调一个NF-KappaB特异性抗凋亡蛋白-survivin的表达，这两方面能被抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸拮抗。因此，大黄素通过RS介导的二重调控来发挥效应，即促凋亡增加，同时抑制抗凋亡。体内研究显示大黄素使E/UHK1细胞来源的肿瘤对三氧化二砷更敏感而没有其它系统毒性和副作用。总之，这些结果说明大黄素通过产生RS来进步肿瘤细胞对细胞毒治疗药物的敏感性。大黄素对各种人肝细胞瘤细胞株表现出有效的抑制效应，它刺激P53和P21的表达，而P53和P21可导致HepG2/3A细胞的细胞周期停滞在

9、G2/期，大黄素在HepG2/3A细胞中诱导的凋亡是通过P53，P21，Fas/AP-1和aspase-3的活化来介导的，说明在人肝细胞瘤细胞中大黄素通过P53依赖的通路诱导凋亡，这意味着大黄素可能成为治疗肝细胞癌H的一种有用的化疗药物10。Lai等11研究发现，在体外联用大黄素/塞来考昔，可通过抗凋亡激酶Akt失活增加和aspase-9、-3激活增加的机制来抑制大鼠胆管癌生长。6对呼吸系统肿瘤的作用Su等12的研究说明，在人肺腺癌A549细胞中，大黄素介导的氧化损伤作为细胞死亡级联中的上游改变来拮抗细胞保护作用的ERK和AKT信号，再触发线粒体功能障碍，线粒体Bl-2含量降低、Bax含量增加

10、、线粒体细胞色素释放，aspase-2，-3，-9激活，从而导致凋亡，因此大黄素在人肺腺癌细胞中通过活性氧族依赖性的线粒体通路来诱导凋亡。7对神经系统肿瘤的作用Ki等13研究大黄素对透明质酸HA诱导的人神经胶质瘤细胞侵袭的效应时发现，大黄素通过抑制神经胶质瘤细胞中基质金属蛋白酶P-2的分泌以及抑制HA诱导的P-9的分泌来显著抑制神经胶质瘤的侵袭，这是通过FAK、ERK1/2，Akt/PKB激活的抑制和AP-1，NF-KappaB转录活性的部分抑制来实现的。这些结果为大黄素作为人神经胶质瘤的抗侵袭药物提供了重要根据。8对生殖系统肿瘤的作用在Hela细胞中，大黄素通过RS的产生和RS介导的对两种主

11、要促生存转录因子NF-KappaB，AP-1的抑制来增加Hela细胞对As23的敏感性14，大黄素还能通过RS的产生进步肿瘤细胞对As23诱导的凋亡的敏感性，其机制是RS影响与氧化复原反响调节、凋亡、细胞信号、细胞器功能、细胞周期、细胞骨架等有关的基因编码蛋白15。Jing等16研究发现，在Hela细胞中，大黄素在高剂量或与As23联用时，通过核内特异性RS的产生以及改变的亚细胞氧化复原作用的平衡，从而氧化NF-KappaB上氧化复原作用敏感位点，阻止其结合到靶DNA上。体内研究那么显示，与单用砷比拟，砷/大黄素结合处理的肿瘤体积显著减小，抗氧化作用显著减弱，在这些肿瘤中，NF-KappaB结

12、合和反式激活被抑制。大黄素还通过ADP-核糖多聚酶断裂和aspase-3，-9激活来诱导人宫颈癌细胞凋亡17，并能有效抑制人卵巢癌细胞H-8910P细胞的生长、增殖及其体外侵袭、黏附、运动，抑制P-9分泌但不能直接抑制其活性，因此大黄素具有成为抗肿瘤侵袭药物的潜力18。雄激素受体AR不仅介导雄激素对前列腺癌发生的效应，也在复发转移中起主要作用，这为寻找新的靶向AR的有效药物来治疗或防止进展期前列腺癌开展提供了强有力的理论根据。ha等19研究发现大黄素在体外能直接靶向AR而抑制前列腺癌细胞生长，在体内延长31/SV40转基因小鼠的生存。大黄素处理通过抑制AR核转位而导致抑制雄激素依赖的AR转录激

13、活，大黄素减少AR和热休克蛋白90的连接，增加AR和D2的连接，从而以配体非依赖的方式通过蛋白酶体介导的通路依次诱导AR降解，因此大黄素可能作为一种治疗和预防前列腺癌的药物。9对皮肤肿瘤的作用Kyaa等20研究大黄素和桂皮素B在小鼠皮肤致癌作用中的预防效应时发现，大黄素显示对7，12-二甲苯蒽作为启动子和12-十四烷酰佛波醋酸酯-13TPA作为促进子均为部分应用的小鼠皮肤肿瘤致癌实验的两个阶段发挥显著的抗肿瘤效应。10其它大黄素能强有力地抑制5种培养的人肿瘤细胞株，即A549肺非小细胞、SK-V-3卵巢、SK-EL-2黑素瘤、XF498中枢神经系统和HY15结肠中每种肿瘤细胞的增殖，并在0.1

14、g/plate的浓度时显示对诱变剂NPD和叠氮化钠的抗诱变活性。构造-活性相关分析说明在蒽醌核-6位上一个附加的H基可能在其细胞毒性中起了重要作用，在-6位上导入H或H3基团对其抗诱变性是必须的21。11结语大黄素具有广泛的抗肿瘤作用，但目前的研究大多局限于细胞程度，对大黄素在整体程度的抗肿瘤作用及其机制还有待更加深化地研究。【参考文献】1KaneshirT,rikaT,Inaine,etal.Anthraquinnederivativeedininhibitstur-assiatedangigenesisthrughinhibitinfextraellularsignal-regulated

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