质控品校准品溯源-宋少岩

1、校准品和控制物质的溯源和质控品的管理宋少岩上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！目录基本概念校准品溯源质控品案例分析上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！第一节基本概念校准品溯源质控品现状与管理上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！基本概念参考物质 Reference material校准品 Calibrator控制品 Control Material质控品 Quality Control Material上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！基本概念参考物质 Reference material具有一种或多种足够均匀和很好地确定了的特性，用以校准测量装置、评价测量方法或给材料赋值的一

2、种材料或物质。标准物质标准样品标准品GB/T 21415-2008/ ISO 17511: 2003生物样品中量的测量-校准品和控制物质赋值的计量学溯源性上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！基本概念参考物质 vs 有证参考物质RM和CRM：目前一般的标准品都带有证书，这不是RM和CRM的区别。而CRM的通常是用多种分析方法定值，带有不确定度，可溯源的标准品，通常由国家标准化管理机构批准的上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！基本概念校准品 Calibrator其值在一个校准函数中用作独立变量的参考物质。应具有定值和已知的测量不确定度，其目的应是校准某一测量系统，从而建立此系统测量结果的计

3、量学溯源性 。专用性GB/T 21415-2008/ ISO 17511: 2003生物样品中量的测量-校准品和控制物质赋值的计量学溯源性上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！基本概念校准品 Calibratormeasurement standard used in the calibrationof an IVD instrument or system用于校准体外诊断仪器或系统的测量标准ISO 18113-1 In vitro diagnostic medical devices Information supplied by the manufacturer上海海河商务咨询有限公司

4、专业助力合规！基本概念校准品 Calibrator为何使用校准品？校准系统IVD标准曲线Cut-off 值产品上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！基本概念控制品 Control Material控制品精密度控制品正确度控制品产品实验室质量控制质量控制上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！基本概念正确度控制品 trueness control material用于评价测量系统测量偏倚的参考物质。用于评估测量偏倚的正确度控制品的赋值应具有在计量学上可溯源到更高计量学水平的测量程序或校准品。赋值应有已知的、不超过产品校准品的测量不确定度。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！基本概念正确度控

5、制品 trueness control material基质应相似于受控的测量程序测量的样品与用途相适应的具有测量不确定度的赋值上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！基本概念质控品 QC Material用于体外诊断的质量控制物质(定值和非定值)，是一种旨在用于医学检测系统中使用的物质、材料等，其目的是评价或验证测量精密度或由于试剂或分析仪器的变化导致的分析偏差等。用于能力验证、实验室内质量控制等。Guidance for Industry and FDA Staff - Assayed and Unassayed Quality Control Material上海海河商务咨询有限公司 专

6、业助力合规！基本概念参考物质质控目的正确度控制品质控品校准品二级校准品一级校准品计量学溯源工作校准品产品校准品上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！第二节基本概念校准品溯源质控品案例分析上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源？如何知道我自己测量的血糖结果是准确的？我自己用血糖仪测量的结果和医院给出的一样吗？上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源计量学溯源性 metrological traceability通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量结果或测量标准的值能够与规定的参考标准，通常是与国家标准或国际标准联系起来的特性。SI国际标准国家标准精子检测校

7、准品常规样品测量结果上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源依 据目前，在体外诊断定量测定时，我们依据的通用溯源性文件是：GB/T 21415-2008 ( ISO/17511:2003,IDT )体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量校准品和质控物质赋值的计量学溯源性酶学专用标准：YY/T0638-2008 (ISO18153:2003,IDT)体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量校准品和质控物质中酶催化浓度赋值的计量学溯源性上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源目 的为了使检验医学量的测量得到正确的医学应用、不论在何时何地都具有可比性，量必须有明确的定义，报告给

8、医生或其他卫生人员且患者的结果必须准确上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源目 的计量学溯源的目的，应是使经校准的常规测量程序所得的结果，按现有校准等级最高水平所得值表示.应在开始进行最终测量前建立计量学溯源链，并以相反方向的降序校准等级，即从计量最高参考到终端用户结果进行描述上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源范 围对以建立或确认测量正确度（Trueness of measurement）为目的的校准品和控制物质赋值的计量学溯源性进行确认的方法上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源五种情况a）测量结果可以在计量上溯源至SI的量b）测量结果不能在计量

9、上溯源至SI的量可分为以下4种情况：上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源五种情况b1) 有可用的国际约定的参考测量程序（不能称为一级参考测量程序）和一个或多个由此程序赋值的国际约定校准物b2) 有可用的国际约定的参考测量程序，但没有国际约定校准物质。b3) 有可用的一个或多个国际约定校准物（用作校准品）和赋值方案，但没有国际约定参考测量程序。b4) 既无参考测量程序又无用作校准的参考物质。制造商自行建立“自用”测量程序和校准品，为产品校准品赋值。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源a 完整校准等级和向SI 的计量学溯源达到这样水平的有约2530个类型的量它们主要

10、是一些化学定义明确的小分子化合物上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源一级参考测量程序具有最高级计量学特性的参考测量程序，其操作能够被充分描述和理解，可用国际单位制(SI)单位表示完整的不确定度，不必使用测量的量的测量标准为参考，结果即可接受。同位素稀释/质谱(ID/MS) 、库仑法、重量法、滴定法，用于重量摩尔渗透浓度测定的冰点降低测量等。一般由国际或国家计量机构或国际科学组织批准。实验室宜经权威机构认可。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源一级参考物质/一级校准品具有最高计量特性的参考物质，由一级参考测量程序赋值。一级校准品是具有最小测

11、量不确定度的测量单位的实物体现。一级校准品应直接用一级参考测量程序赋值，或用适当的分析方法确定该物质杂质后间接赋值。一级校准品一般是高纯度的、物理化学性质明确的分析物，经过稳定性和组成完整性检验，并附有证书(有证参考物质CRM) 。一级校准品的认定通常在具有最高计量学能力的实验室内进行，如国际或国家计量机构。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源一级参考物质例如：美国国家标准和检测研究院（NIST）提供的参考品。SRM 927B 牛血清白蛋白SRM 916 胆红素SRM 918 氯化钾SRM 912A 尿素上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯

12、源二级参考测量程序二级参考测量程序应是一或多个一级校准品校准的测量系统。可以由国家计量机构、或经权威认可机构认可的参考测量实验室内建立二级参考测量程序。二级参考测量程序的测量原理可以不同于一级参考测量程序。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源二级标准/二级校准品通过与相同量的一级标准比较而定值的标准。二级校准品应由一或多个二级参考测量程序为之赋值，通常附有证书。二级校准品通常将测量单位从国家计量机构传递至经认可的校准实验室和制造商的校准中心。二级校准品可以是具有基质的物质，使其相似于终端用户常规测量程序所测量的人体来源的样品。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！

13、关键词的定义校准品的溯源二级参考物质例目前国际公认的的二级参考品。美国NIST 的SRM欧洲共同体标准局（BCR）的CRM世界卫生组织（WHO）的参考品英国国立生物学及控制品研究院（NIBSC）的参考品上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源制造商选定测量程序制造商选定测量程序应是一或多个现有的一级或二级校准品校准的测量系统。制造商选定测量程序可以是二级参考测量程序上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源制造商工作校准品制造商工作校准品应由一个或多个制造商选定测量程序赋值。此校准品有时称为”制造商主校准品”(或内部校准品) 。应证明该校准物质在制

14、造商选定测量程序及被校准的测量程序间有互换性。制造商工作校准品可以是具有基质的物质，使其相似于终端用户常规测量程序所测量的人体来源的样品。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源制造商常设测量程序制造商常设测量程序应是由一个或多个制造商工作校准品或更高级的校准品校准、并已验证了分析特异性的测量程序。制造商常设测量程序的测量分析原理和方法能够与常规测量程序相同，但宜通过诸如大量的重复测定和较严格的控制系统等措施来实现较低的测量不确定度。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源制造商产品校准品制造商产品校准品应由制造商常设测量程序赋值，用于终端用户常

15、规测量程序的校准。制造商产品校准品可以是具有基质的物质，使其相似于终端用户常规测量程序所测量的人体来源的样品。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源终端用户常规测量程序终端用户常规测量程序应是由一个或多个制造商的产品校准品进行校准的测量系统，常由制造商提供。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源a 选择的校准等级和向SI 的计量学溯源电解质类物质（如钾、钠、氯、镁、钙、锂离子等）、代谢物类物质（如胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、肌肝、尿酸、尿素等）和某些甾体类激素及甲状腺激素上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源基质效应 Matrix

16、 effect除被测量以外的样品特性，对特定测量程序测定被测量及其测量值的影响。Matrix一个物质系统中除分析物之外的所有成分。某个基质效应的明确原因即为一个影响量。“基质效应” vs 互换性上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！关键词的定义校准品的溯源基质效应 Matrix effect对于临床检测基质效应是绝对的人新鲜样本不同批号基质效应不一样衡量是否有基质效应的最佳样品区别标准液校准品质控品新鲜标本上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！b1 向国际约定参考测量程序和国际约定校准品的计量学溯源校准品的溯源HbA1C（糖化血红蛋白）上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！b2 有国际约

17、定参考测量程序无国际约定校准品的计量学溯源校准品的溯源HDL 胆固醇、血细胞和某些凝血因子这类组分的量上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源b3无国际约定参考测量程序有国际约定校准品的计量学溯源乙肝表面抗原抗原(ad 亚型和绒毛膜促性腺激素及其抗体这类组分的量上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源b4既无参考测量程序又无国际约定校准品的计量学溯源约有300种组分的量，如抗体和肿瘤标记物等D-二聚体癌胚抗原125衣原体抗体上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源局限性多数分析物不能追溯到制造商选定测量程序或工作校准品以上的校准等级，无国际约定参考方法和物质

18、。此时，准确度只根据已知厂商的室内校准结果（工作方法和/或 物质）来定义，直到获得国际约定参考测量步骤和/或校准品上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源检验医学中的计量学目的是，在国际认同的基础上，通过提供目前尚不存在的参考测量程序和参考物质，将b2) 、b3) 、b4) 所描述的情况下的量的结果的计量学溯源性提高到b1)的水平。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的溯源校准品赋值区间校准品赋值区间应和临床应用相关定量： 与分析量的医学决定水平一致定性：在阴性和阳性分界CUT-OFF值附近上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！完成溯源就真的能用吗？测量程序对给定校准品

19、中的分析物有不同的特异性和选择性。人体样品中分析物和校准品分析物间差异（抗体）人体样品基质与校准品基质不同。校准品具有不适宜的替代分析物。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的互换物质的互换性commutability of a material由两个测量程序测量一给定物质的特定量产生的测量结果间的数学关系，与测量常规样品的量得到的数学关系的一致程度。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的互换校准品的互换性制造商应同时使用参考测量程序和常规测量程序，测量制造商工作校准品和一组相关的人体样品，评估工作校准品的互换性。如果参考测量程序的结果x，和常规测量程序的结果y 的数学关系

20、，对人体样品和制造商工作校准品无明显差别，则可以证明校准品的互换性上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的互换ISO对参考物质/准确度对照的定义物质性质相同且稳定，足可以作为一种在检验检测指定性质时的参考物质互换性决定了参考物质是否符合作为校准品或准确度控制品使用不可互换的参考物质可增加分析方法结果的不确定性，从而导致不正确的诊断与治疗上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的互换使用不可互换的参考物质进行的校准实验导致不准确的诊断结果当使用不可互换参考物质进行重新校准时，其所得的实验结果使患者样本从病理学水平变为非病理学水平上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！不可互换PT/

21、EQA 物质的实验结论不准确PT/EQA实验结果失败，但是在检测患者样品时表现出较好的一致性上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！可互换参考物质确保了正确的校准和准确的评估，最终得出准确无误的患者诊断结果物质方法重量测定纯化合物校准品/一级参考物质参考方法常规检测血清基校准品/参考物质准确度控制品患者样品准确度验证样品准确度验证结果患者检测结果上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的互换校准品的互换性前提条件：首先确定参考方法（对比方法）和公司方法，测量的是相同的量（相同的物质，单位相同）。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！互换性研究方案的基本要求至少两种分析方法（如，参考方法

22、和常规方法）20-40个真实的患者样品，其分析物浓度在分析方法可报告范围内参考物质上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！评估互换性的步骤步骤1：通过检测患者样品建立两种方法的关系上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！评估互换性的步骤步骤2：附加参考和对照物质赋值在已建立的关系上来检验评估其对等性上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！互换性评估不需要参考方法用两种方法的检测不须完全准确两种方法不需呈线性关系上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！减少随机误差不充分可导致不正确的互换性结果通过多次测试减少随机误差 （n=5-6）排除高度不精确的点上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！互换性

23、实验包括参考物质的稀释液睾丸激素参考物质互换性研究结果NIST SRM 971人体血清荷尔蒙两个血清库（未强化）正常成年男性（M）正常绝经前期成年女性（F）上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的互换-总结当作为校准品时，互换性是用来确保准确的诊断结果的一种物质性质许多诊断分析都有提到PT/EQA 物质和参考物质不可互换性，特别是复合分析物，如催化酶和其他复杂的蛋白质互换性是通过对比检测患者样品和检测在研究中的物质的方法来决定的上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品的互换校准品的互换性如果某一给定校准等级水平上现有的参考物质缺乏互换性，可使用一组覆盖整个测量区间的人体样品。上海

24、海河商务咨询有限公司 专业助力合规！计量学溯源小结保持准确结果的一个工具测量值和标准值的一个关联程序测试结果的一个特性通过监视和纠正不断的修正上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！第三节基本概念校准品溯源质控品案例分析上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！质控品质控品 QC Material质控品定值质控品 非定值质控品在标贴上标示目标浓度定值质控品通过合适（如：低、高、中），但没有指定的参考范围，可以不指定非定值质控品应用的分析测试系统，但需满足质量控制规则的要求。的分析方法或程序测量确定的参考值，并给定参考范围。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！质控品质控品 QC Materia

25、l基质效应大生产商会按照自己的要求添加物质，甚至达到病例状态。稳定性要求高不同浓度，包含检测上下限无溯源要求上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！质控品质控品 QC Material基质效应 的研究(1) 确定质控品与天然样品的基质偏倚(2)确定质控品与天然样品的重复性差异(3)确定质控品与天然样品的影响产品性能（稳定性，试剂降解）因素的差异Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelineEP-14-A2, “Evaluation of Matrix Effects”上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！质控品质控品定

26、值定值质控品应有可接受区间值的要求用校准品校准测量程序测定该定值质控品上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！质控品质控品定值定值方案：明确被测试的系统（仪器和试剂）明确试验的重复次数明确统计学分析方法每个水平的结果，包括变异系数和带有置信区间的标准偏差确定对于靶值和平均值之间的差异的接受准则以及区间上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！质控品质控品定值质控结果如何看？质控品：靶值 15mg/L，范围12mg/L18mg/L只要测试结果落在1218mg/L之间，就认为产品合格，受控，不存在测到12.1mg/L就是偏低，17.9mg/L就是偏高的说法上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！第四

27、节基本概念校准品溯源质控品案例分析上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！案例1：上海海河商务咨询有限公司案例2：无基质效应的血清胆固醇方法一级校准品SRM 911a (NIST) 重量测定一级测量程序Abell-Kendall-Method制造商工作校准品对主校准品赋值（MasterCalibrator Lot）制造商常设测量程序/产品校准品赋值协议主校准品+多批新试剂+多台仪器+制造商产品校准品对新批号的产品校准品赋值来支持试剂新的产品校准品（未知值）重复测量多次适用于无基质效应的校准品系统，证明产品校准品和病人样本的互换性上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！案例3：基质效应的血清胆固

28、醇方法一级校准品一级测量程序SRM 911a (NIST) 重量测定Abell-Kendall-Method二级/制造商选定测量程序/工作校准品赋值协议多台仪器（n 3) +主校准品+主校准品赋值 （未知值）重复测量多次 二级校准品 人体样板（跨越范围为n=200 个样品）制造商工作校准品对主校准品赋值（MasterCalibrator Lot）制造商常设测量程序/产品校准品赋值协议主校准品+多批新试剂+多台仪器+新的产品校准品（未知值）重复测量多次制造商产品校准品对新批号的产品校准品赋值来支持试剂上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！案例4：计量学溯源是一次性完成还是需要多次监控和校准？上

29、海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！案例4：校准的溯源是通过长时间监控和校对来维持的。为验证赋值的稳定性，需采用参考方法检测过的人体样品对主校准品赋值进行间断性检测 对主校准品赋值可根据需要进行调整准确度：非零偏倚准确度： 校准调整后为零偏倚上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！案例4：维持溯源性一级校准品一级参考测量程序SRM 911a (NIST) 重量测定Abell-Kendall-Method二级/制造商选定测量程序/工作校准品赋值协议多台仪器（n 3) +主校准品+主校准品赋值 （未知值）重复测量多次 二级校准品 人体样本（跨越范围为n=200 个样品）制造商工作校准品对主校准品

30、赋值（MasterCalibrator Lot）制造商常设测量程序/产品校准品赋值协议主校准品+多批新试剂+多台仪器+新的产品校准品（未知值）重复测量多次制造商产品校准品对新批号的产品校准品赋值来支持试剂上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！案例5： 皮质醇方法一级校准品 一级参考测量程序同位素稀释气相色谱 质谱 （ID/GCMS)CGPM对SI单位的定义 制造商选定测量程序 二级校准品使用多批试剂和仪器对七个工作校准品进行免疫测定用ID/GCMS赋值患者样品库 制造商工作校准品参考校准品所得值（n=7 ）形成主校准曲线 制造商常设测量程序产品校准品的免疫测定，和具体批号的主校准曲线的生成

31、制造商产品校准品新批号校准品曲线上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准溯源不确定度标准品在特定条件被分配的赋值存在不确定度* 可由所有上级校准时的测量标准及步骤引起* 可添加或累积* 包含所有测量因素 ( 如: 移液，称量等）* 最好通过GUM（测量不确定度的国际指南）对其进行预测* 如有需要，应提供不确定度的相关信息International Guide toUncertainty in Measurement上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准溯源不确定度不确定度用U表示（极差偏离平均值的正负差值）合成不确定度=定值不确定度2+均一不确定度2+运输不确定度2+长期储存不确定度

32、2校准品值=yU尽量减小不确定度具体要求与方法学有关上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！案例6： 商品肌钙蛋白I 方法其他可替代商业方法/市场领导者追溯性？测量（n=200）人体样品二级校准品人体样品（n=200 ）制造商选定测量程序室内免疫测定，包括多批试剂和工具制造商工作校准品室内参考校准品数据形成主校准曲线制造商常设测量程序根据产品原理进行室内免疫测定；产品校准品的赋值分配；已知批号试剂的主校准曲线制造商产品校准品通过已知批号试剂赋值和校准曲线预测新批号的产品校准品赋值上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！校准品可追溯到？-其他可替代商业方法 市场领导者？-选定测量程序？-工作校准

33、品？- 其他？上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！横向追溯其他可替代商业方法/市场领导者二级校准品测量（n=200）人体样品人体样本（n=200 ）U = ?要点及常见问题对可替代商业方法和室内免疫检测法（选定方法）进行对比的频率？一次？经常？可替代商业方法的变量是否受控且已知？如不是，可替代商业方法则同生产商的方法在日常消费者使用中属于同一计量等级。上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！横向追溯其他可替代商业方法/市场领导者测量（n=200）人体样本二级校准品人体样本（n=200 ）制造商选定测量程序室内免疫测定要点及常见问题可替代商业方法 不是一个较高等级方法 选定测量程序是通过二级校准品，或更高级校准品，或国际常规校准品校准 通过可替代商业方法检验得出的具有赋值的人体样本（n=200)是一组二级校准品？=不！二级校准品赋值只能通过一级校准品或者常规国际校准品校准上海海河商务咨询有限公司 专业助力合规！横向追溯其他可替代商业方法/市场领导者测量（n=2