儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗指南

1、儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗指南【疾病诊断方法】怀疑NHL应首选快速、简便并可能明确诊断的检查，如骨髓涂片、体液(如胸腹腔积液等)肿瘤细胞形态学检查及免疫分型检查。如不能明确形态及免疫分型应及时作病理活检，尽量争取获得组织标本以明确诊断及分型。细针穿刺活检标本量少，常使病理诊断困难，因此不做首选。避免诊断不明时使用激素及化疗类药物。【病理分型、免疫分型及分子生物学检查】1组织病理形态学分型：组织病理学检查是NHL最基本也是最重要的诊断手段，有多个分类系统，建议病理科采用WHO分类方案(2008)。2.免疫分型免疫表型对恶性淋巴瘤的诊断起着十分重要的作用。常用的标记尽量包括LCA、L26、CD79a、

2、TdT、Ki-67、CDl0、CDl9、CD20、CD22。UCHL1、CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8。CD30、ALK。3细胞、分子生物学特征检查有条件时行细胞遗传学及分子生物学检查。Burkitts淋巴瘤常见t(2；8)，t(8；14)或t(8；22)。间变型大细胞性淋巴瘤常见有t(2；5)， ALK/NPM融合。【疾病分期检查】 在治疗前必须明确分期，常规分期检查包括以下项目：1.全身体格检查2.骨髓涂片3.胸、腹、盆腔影像学检查(以增强CT检查为主)4.脑脊液离心甩片找肿瘤细胞，必要时头颅MRI以除外颅内转移。5.必要时全身骨扫描通过以上检查确定肿瘤浸润范围并据

3、此作出临床分期。【分期标准】建议采用StJude分期系统，标准见表2-3表2-3 StJude非霍奇金淋巴瘤的分期系统 分期 定义I期 单个淋巴结外肿块或单个淋巴结解剖区受累，除外纵隔及腹部起源。期 横膈同一侧的病变，单个淋巴结或淋巴结外肿块，伴有区域淋巴结浸润。胃肠道原发(通常为回盲部)，伴或不伴系膜淋巴结浸润，基本完全切除。期 横膈二侧有病变。所有原发于胸腔的病变。所有广泛的未完全切除的腹腔病变。所有脊椎旁或硬膜外肿瘤。期 有中枢浸润或骨髓浸润。注：中枢神经系统浸润定义：1.CSF WBC5个/ul.并CSF标本离心发现淋巴瘤细胞；或2.有明确中枢神经系统受累症状或/和体征，如颅神经瘫痪，

4、并不能用其他原因解释；或3.脊髓压迫；或4.孤立性脑内肿瘤性病变。骨髓受累定义：1.骨髓穿刺涂片见5%但25%的幼稚淋巴细胞；2.或骨髓活检发现局灶性侵润。【治疗原则及急诊处理】治疗手段以化疗为主。根据不同分期、免疫分型或形态分型采用不同治疗方案。鼓励参与并提交诊断、治疗及随访结果。1放疗：除中枢浸润、脊髓肿瘤压迫症、化疗后局部残留病灶、姑息性治疗等特殊情况外，常规治疗不推荐放疗。2手术：手术主要用于下列情况：(1)手术活检，尽量争取获得组织标本以明确诊断及分型，如肿块较小并为局限性病变，可将肿块完全切除。估计肿块不能完全切除时应仅做小切口活检术，不推荐肿瘤部分或大部分切除术。(2)急腹症：出

5、现如肠套叠、完全性肠梗阻、肠穿孔、严重胃肠道出血等外科急腹症时考虑急诊手术。(3)二次活检及手术：化疗3个疗程后有稳定残留病灶时，应考虑再次活检(手术)，为进一步治疗提供依据。3急诊处理：儿童NHL临床进展较快，应将之视作急诊，尽快完成各项检查明确诊断。如为巨大纵隔肿块伴有气道及上腔静脉压追症状，无外周淋巴结肿大，细胞学检查 (如骨髓及体液)也不能诊断时，可选择性采取肿块粗针穿刺活检、纵隔镜活检或胸骨旁切口活检。如此时有危及生命的现象，全身麻醉过于危险，临床及影像学检查符合NHL，为抢救生命可给予紧急低剂量化疗，1224 小时后多数病人的压迫症状就可能得到缓解，病情稍稳定后再行活检(2448小

6、时后)，此时由于受化疗影响组织细胞学判断可能出现困难。有胸膜腔积液或心包积液时可引流改善症状。对已明确诊断的肿瘤负荷较大的患儿，应尽早采用37天低强度化疗(如B-NHL治疗方案中的P化疗)，同时给予水化20003000ml/M2、5碳酸氢钠5ml/kg碱化尿液、别嘌呤醇10 mg/kg抑制过多的尿酸形成，维持水电解质酸碱平衡，避免肿瘤细胞溶解过快造成的肿瘤细胞溶解综合征。刚开始治疗时，输入液体多时可致原有的胸腹腔积液增多，必要时可留置引流。4.治疗方案：根据病理形态学分型及/或免疫分型，分别采用B细胞型NHL(或形态学为Burkitts型)或淋巴母细胞型NHL(免疫表型为前T或前B)治疗方案。

7、具体方案见下：【B细胞型非霍奇金淋巴瘤治疗方案】一适应证：1. 未治成熟B细胞型NHL(1)Burkitts型NHL(2)大B细胞型NHL (3)成熟BALL(肿瘤细胞表达SIgM或/和轻链，并/或肿瘤细胞有t(8;14)、t(8;22)，t(8;2)2间变大细胞型NHL3各脏器功能基本正常4无先天性免疫缺陷病，无器官移植史，非第二肿瘤。二分组及治疗计划1分组Rl组 手术已完全切除肿块(完全缓解)， LDH正常。R2组 LDH小于正常2倍的I， = 2 * ROMAN II期。R3组 = 3 * ROMAN III，IV期，或LDH大于正常2倍。R4组 2个疗程未获完全缓解者。2治疗计划(同时

8、符合二个组别条件时，选相对强一级化疗方案)，见图2-11及治疗结束时评估ABAR l ABCRABAR2 BBABBCRABBPAR3CCBBACRCCPRCNS+R4仅局部肿瘤残余头颅放疗无肿瘤细胞二次手术ABMTR4有肿瘤细胞非骨髓复发再缓解图2-11 B-NHL治疗计划三化疗方案，见表2-4表2-4 B-NHL化疗方案 药物剂量给药时间(第X天)诱导治疗P(BM25%)环磷酰胺长春新碱泼泥的松400mg/m2/2h1.5 mg/m2/iv(最大量2mg)45 mg/m2/d111,2,3,4,5,6,7诱导治疗P(BM25%)A方案B方案BB方案CC方案鞘注*长春新碱泼泥的松阿霉素门冬酰

9、胺酶环磷酰胺长春新碱阿霉素阿糖胞苷*泼泥的松异环磷酰胺美斯那依托泊甙甲氨蝶呤长春新碱泼泥的松异环磷酰胺美斯那依托泊甙甲氨蝶呤*四氢叶酸钙甲氨蝶呤/鞘注阿糖胞苷/鞘注地塞米松/鞘注长春新碱泼泥的松顺铂地塞米松依托泊甙长春地辛甲氨蝶呤阿糖胞苷地塞米松1.5 mg/m2/iv(最大量2mg)45 mg/m2/d30mg/m2/2hU10，000U/m2(日本协和X 0.6)800mg/m2/2h200mg/m2/2h1.5 mg/m2/iv(最大量2mg)20mg/m2/2h500mg/m2/2h/q12h(1st AA)60mg/m2/d1200mg/m2/2h300mg/m2/h0,2,560m

10、g/m2/2h300mg/m2/3h1.5 mg/m2/iv(最大量2mg)60mg/m2/d1200mg/m2/2h300mg/m2/h0,2,560mg/m2/2h3000mg/m2/24h12mg/m2/42h起q6hx4 iv12.5mg/m2(最大12.5mg)30mg/m2(最大量45mg)2.5，5.0mg(3y,3y)1.5mg/m2(最大量2mg)60mg/m2/d100mg/m2/2h20mg/m2100mg/m2/2h3mg/m2(最大量4mg)12.5mg/m230mg/m22.5,5.0mg1,8,15,221-28,3X3X3减停1，8，155，7，9，11，13，

11、15，17，1912，3，41,8,151，211，2，3，4，5，6，71，2，3，4，51，2，3，4，51，2，3181，2，3，4，5，6,71，2，3，4，51，2，3，4，51，2，3111181，2，3，4，5，6，711,2,3,4,53,4,51Qw x 4 (R1)Qw x 6 (R2)Qw x 8 (R3)注：除了长春新碱类和鞘注外，所有药物剂量根据体表面积调整*第一疗程后增加至1500mg/m2*10% iv 30,90% 23.5h,42h后四氢叶酸钙(CF)解救，剂量根据甲氨蝶呤血浓度调整，48小时MTX浓度应1umol/L，12umol/L时CF剂量为24mg/m

12、2，Q6H，23umol/L时CF剂量为36mg/m2，以此类推。72小时MTX浓度应0.1umol/L，0.10.2umol/L时CF剂量为24mg/m2，0.20.3umol/L时CF剂量为36mg/m2，以此类推，直至0.1umol/L。无MTX血浓度检测条件或化疗经验有限的治疗单位应将BB方案改为B方案。*从治疗第一天开始，CNS(+)者隔天鞘注直至正常，接着一周2次共8次，然后每月一次鞘注。治疗结束时行头颅放疗(1800cGy)。【儿童淋巴母细胞型非霍奇金淋巴瘤治疗方案】一、适应症：1、通过病理/细胞学和免疫表型新诊断的淋巴母细胞型淋巴瘤，包括前B型淋巴母细胞型2、骨髓幼稚细胞30%

13、3、年龄21岁4、既往未接受抗肿瘤治疗5、无先天性免疫缺陷病，无器官移植史，非第二肿瘤二、分组及治疗计划图1 week 9 11 19 21 28 30 104以后每6月1次Stage = 1 * ROMAN I+ = 2 * ROMAN IIInductionProtocol MMaintenance = 3 * ROMAN III+ = 4 * ROMAN IVInductionProtocol MRe-InductionMaintenanceday1 33 64If 70%Tumor regressionALL-high-risk therapyif residual tumor res

14、ectionvitalnecroticcranial RT图2-12 T-NHL治疗计划化疗方案化疗流程为诱导方案 = 1 * ROMAN I(Induction)、方案M(Protocol M)、再诱导(Re-Induction，仅用于 = 3 * ROMAN * MERGEFORMAT III、 = 4 * ROMAN * MERGEFORMAT IV期)、维持治疗(Maintenance)。化疗剂量与时间安排见下表。药物剂量用药时间诱导方案IPrednisone(orally)60mg/m21-28,then taper over 33daysVincristine(iv)1.5mg/m

15、2(max 2mg)8,15,22,29Daunorubicin(iv over 1h)30mg/m28,15,22,29LAsparaginase(iv over 1h)10,000IU/m2(日本协和X 0.7)9,12,15,18,21,24,27,30Cyclophosphamide(iv over 1h)1000 mg/m2 36,64mesna400 mg/m2 ，h0,4,836,64Cytarabine (iv)75 mg/m238-41,45-48,52-55,59-626-Mercaptopurine(orally)60 mg/m2 36-63I/T*25 mg/m2 1,

16、15,29,45,59(CNS+,加8，22)方案M6-Mercaptopurine(orally)25g/m2 1-56Methotrexate5g/m21，15，29，43I/T1，15，29，43再诱导II(I+II期不用)Dexamethasone(orally)10mg/m21-7，15-21Vincristine(iv)1.5mg/m2 (max 2mg)1，8，15，22Doxorubicin(iv over 1h)30 mg/m21，8，15，22LAsparaginase(iv over 1h)10,000IU/m2(日本X 0.7)1，3，5，7，9，11Cyclophos

17、phamide(iv over 1h)1000 mg/m236mesna400 mg/m2 ，h0,4,838-41,45-48Cytarabine (iv)75 mg/m236-496-Thioguanine (orally)60 mg/m238,45I/T至104周Maintenance20mg/m2 /w/poMTX50mg/m2 /d6-MP1.5mg/m2 /q8wVcR8mg/m2 /7d/q8wDXI/T(三联)III、IV期 q8w至 16次，CNS+ 至20次表2-5 儿童淋巴母细胞型非霍奇金淋巴瘤化疗方案药物剂量与时间安排表MTX 10% iv 30 ,90% 23.5h,

18、42h 四氢叶酸钙(CF)解救，剂量为15mg/m2 ，Q6H3次后剂量根据甲氨蝶呤血浓度调整，48小时MTX浓度应1umol/L，12umol/L时CF剂量为24mg/m2，Q6H；23umol/L时CF剂量为36mg/m2，以此类推。72小时MTX浓度应0.1umol/L，0.10.2umol/L时CF剂量为24mg/m2，0.20.3umol/L时CF剂量为36mg/m2，以此类推，直至0.1umol/L。*鞘注：I/II期 DX+MTX,III/IV期DX+MTX+ARA-CMTX:1岁 6mg, 1 2岁8mg, 23岁 10mg， 3岁12mg. DX: 3岁 2.5mg, 3岁

19、5mgARA-C:1岁 15mg, 1 2岁20mg, 23岁 25mg， 3岁25mg. 【方案说明】诱导方案(Induction,1-64天，后休疗14天)：VCR 1.5 mg/m2(最大2mg) IV:第8，15，22，29天DNR 30 mg/m2 IV (15分钟到2小时):第8，15，22，29天Pred 60mg/m2 P0qd:第1-28天，9天减停(30mg/m2 x 3天，15mg/m2 x 3天，7.5 mg/m2 x 3天)。L-ASP 10000 IU/m2 IV:第9，12，15，18，21，24，27，30(日本协和生X0.7)鞘注：第12、33天，如有CNS受

20、累，加第18、27天两次鞘注CTX 1000 mg/m2 IV,第36，64天Ara-C 75 mg/m2 /天，IV：第38-41；45-48；52-55；59-62天MESNA 400 mg/m2 ,i.v.,用CTX前、4小时和8小时6MP 60 mg/m2 /天PO，晚餐1小时后；不能与奶制品同服：第36-63天MTX 鞘注：剂量同前，第45，59天方案M(Protocol M, 1-56天)6-MP 25 mg/m2 /天PO，第1-56天大剂量MTX：5 g/m2/d,i.v.,持续24小时，第1，15，29，43天四氢叶酸钙解救：15 mg/m2 ，i.v.,MTX开始滴注后42，48，54小时，以后根据MTX浓度