从指南看肺真菌感染的诊治

1、从指南看肺真菌感染的诊治-1- 山东大学齐鲁医院 董亮第一页，共五十五页。侵袭性真菌感染已越来越常见发病率增加：易感人群增加骨髓和实体器官移植肿瘤化疗侵袭性技术如各种留置导管肠外应用广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活HIV/AIDS流行检测或诊断技术提高肺真菌感染：CT、支气管镜与肺活检血清抗原，PCR接触真菌时机增加？中央空调系统、旧房改建装修普通人群真菌感染-2-第二页，共五十五页。国外近年陆续出台相关指南2002年 EORTC/MSG(European Organization for Research and Treatment of Cancer/

2、Mycoses Study Group ) 侵袭性真菌病定义2006年 FUNGINOS(Fungal Infection Network of Switzerland)成人侵袭性真菌病治疗建议2022年 EORTC/ MSG 侵袭性真菌病修订定义 IDSA(Infectious Diseases Society of America) 曲霉病诊断指南2022年 IDSA 念珠菌病诊断指南2022年 ATS 成人肺部真菌感染治疗指南-3-第三页，共五十五页。第四页，共五十五页。第五页，共五十五页。近年国内的侵袭性真菌诊治指南2006年 侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原那么草案2007年 重症

3、患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南2007年 肺真菌病诊断和治疗专家共识2022年 儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南-6-第六页，共五十五页。定义：侵袭性肺部真菌感染侵袭性肺部真菌感染invasive pulmonary fungal infections, IPFI不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染原发性：多见于社区获得性感染，可以没有真菌感染的危险因素，临床过程缓和，凶险程度低，临床处理需确诊后治疗；继发性：医院获得性，有明确的危险因素，临床急剧凶险，需综合分析和判断，及时经验治疗及临床诊断治疗。引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属, 曲霉属, 隐球菌属, 接合菌主要指毛霉肺孢子菌

4、等-7-侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原那么(草案) 2006第七页，共五十五页。定义：肺真菌病肺真菌病 (pulmonary mycosis或fungal disease of the lung) 由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。侵袭性肺真菌病 (invasion pulmonary mycosis) 指真菌直接侵犯 (非寄生、过敏或毒素中毒) 肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。-8-肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007

5、;30(11):821-34第八页，共五十五页。主要致病性下呼吸道真菌分类-9-肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34第九页，共五十五页。我国十年肺真菌病多中心回忆性研究研究组织者： 中华医学会呼吸病学分会组织研究设计： 多中心回忆性研究研究目的： 旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等研究对象： 1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者-10-中华结核和呼吸杂志 2022;34(2):86-90.第十页，共五十五页。第十一页，共五十五页。中国肺真菌病前五位病原菌-1

6、2-中华结核和呼吸杂志 2022;34(2):86-90.第十二页，共五十五页。诊断因素-13-宿主/危险因素临 床特 征微生物学检查组织病理学第十三页，共五十五页。宿主(危险)因素外周血中性粒细胞减少中性粒细胞计数0.5109/L，且持续 10 d；体温38或36，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少10d；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的病症和体征；持续应用类固醇激素3周以上；有慢性根底疾病；创伤、大手术、长期住ICU，长时间使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。-14-肺

7、真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34第十四页，共五十五页。肺真菌病诊断-15-注：a原发感染者可无宿主因素，b为必要条件肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34第十五页，共五十五页。Wison LS, et al. Value in Health. 2005;5:26-34抗真菌感染防治策略-16-第十六页，共五十五页。肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34 2007 中国肺真菌病诊断和治疗专家共识-17-侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法第十七页，共

8、五十五页。2007 中国肺真菌病诊断和治疗专家共识-18-念珠菌对抗真菌药物的体外敏感率肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34第十八页，共五十五页。2022 中国儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南肺念珠菌病：对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原那么上首选卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素B、伊曲康唑。侵袭性肺曲霉病：可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B，病情重者可联合两种抗真菌药物治疗卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。肺孢子菌肺炎：TMP-SMZ是首选药物，疗程2-3周。卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效，可

9、用于TMP-SMZ耐药或重症患者。-19-中华医学信息导报 2022;24(12):21-2.第十九页，共五十五页。 2022 ATS肺部真菌感染治疗指南-20-Am J Respir Crit Care Med 2022;183:96-128第二十页，共五十五页。 2022 ATS肺部真菌感染治疗指南-21-Am J Respir Crit Care Med 2022;183:96-128第二十一页，共五十五页。抗深部真菌药的分类第二十二页，共五十五页。第二十三页，共五十五页。伏立康唑伏立康唑化学结构突破氟康唑丙基骨架上参加一个甲基；氟代嘧啶环取代三唑环。提高在体内的抗菌活性，扩大抗菌谱增强

10、对真菌p450去甲基酶的亲和力第二十四页，共五十五页。作用机制第二十五页，共五十五页。药代动力学口服吸收迅速(1-2小时达Cmax)，口服生物利用度高(96%)稳态分布容积(4.6 L.kg)-1，血浆蛋白结合率58%，并且与服用单剂量和多剂量的血药浓度无关。非线性药代动力学特性，半衰期与剂量有关。经肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代谢第二十六页，共五十五页。替加环素-多耐药细菌感染的选择第二十七页，共五十五页。Wang H, Chen M, et al. IJAA, 2022, 35: 227-2342003-2022中国大陆MDR的发生率第二十八页，共五十五页。不动杆菌

11、对碳青霉烯耐药率CHINET耐药率%year(CHINET数据；不动杆菌第二十九页，共五十五页。MDR-AB感染增加医生的临床错误增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低初始治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机。可能需要的抗菌素毒性反响更大，杀菌效果更低。 Crit Care Med 2022; 38:S345S351 第三十页，共五十五页。杭州eco,kpn:KPC-2 上海ecl:IMP-4 武汉ecl:IMP-4 深圳ecl,cfr:IMP-4IMP-4和KPC-2碳青霉烯酶在多个城市的肠杆菌科菌中发现第三十一页，共五十五页。华山医院CRE菌株检出率的变化检出率%年份耐碳青

12、霉烯的肠杆菌科需要引起临床重视！第三十二页，共五十五页。2022年超级细菌的出现，临床几乎“无药可用第三十三页，共五十五页。替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？第三十四页，共五十五页。第一个甘氨酰环素类抗生素1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制(替加环素) 第三十五页，共五十五页。第三十六页，共五十五页。化学结构式(替加环素)独特的结构：增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)防止了四

13、环素类的耐药机制在9 位上增加甘氨酰氨基1、产品说明书。2、Zhanel GG et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.第三十七页，共五十五页。1、产品说明书。 泰阁(替加环素) 抗菌作用替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成替加环素第三十八页，共五十五页。突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、产品说明书.2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机

14、制-核糖体保护和外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合结合位点独特具有很高的结合力外排泵替加环素替加环素第三十九页，共五十五页。替加环素不受常见耐药机制的影响抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解与-内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2022;32 Suppl 4:S215-222.第四十页，共五十五页。泰阁(替加环素)药代动力学特性 吸收1、产品说明书。 6、Meagher

15、 AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.替加环素的药代动力学特点aCmax = 0.87 g/mLCmin = 0.13 g/mLAUC0-24h = 4.7 gh/mLt = 42.4 h目前仅有静脉剂型静脉滴注后约1小时达到血药峰浓度时间(小时)替加环素预测血清浓度(g/ml)a:首剂给与替加环素100mg ，随后每12h 给与50mg，输注30分钟。第四十一页，共五十五页。替加环素)药代动力学特性分布替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过

16、血浆的分布容积根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1、产品说明书。 5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2022;32 Suppl 4:S215-222.手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注第四十二页，共五十五页。替加环素肝肾双通道，临床使用平安方便代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量的药物形成代谢物排泄双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄

17、替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性1、产品说明书。 胆汁/粪便尿其他第四十三页，共五十五页。替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少1、产品说明书。 02第四十四页，共五十五页。替加环素具有超广的抗菌谱G+菌厌氧菌/非典型菌广谱覆盖 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂三代头孢菌素替加环素糖肽类碳青霉烯类喹诺酮类G-菌 耐药G+菌耐药G-菌 铜绿空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药 1、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版 第四

18、十五页，共五十五页。替加环素对于IAI常见致病菌及耐药菌保持较强的抗菌活性鲍曼不动杆菌肠杆菌科葡萄球菌属肠球菌属敏感率(%)CARES研究结果显示：(替加环素)对IAI常见致病菌敏感性高11、王辉等。2022年CARES监测总结报告。第四十六页，共五十五页。(替加环素)对革兰阳性菌的体外抗菌活性数据来自TEST耐药监测工程:对11个国家40个研究中心，共计2089株革兰阳性菌的监测结果。NA :未知12、Hoban DJ et al.Diagn Microbiol Infeect Dis.2005;52:215-227.替加环素对G+菌抗菌活性近似100%VRE：耐万古霉素肠球菌；MRSA：耐

19、甲氧西林金黄色葡萄球菌；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌1第四十七页，共五十五页。12、Hoban DJ et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2005;52:215-227.13、Deborah DC et al. Chemotherapy 2022;54:91-100.(替加环素)对革兰阴性菌的体外抗菌活性(1)数据来自TEST耐药监测工程:对11个国家40个研究中心，共计4659株革兰阴性菌的监测结果。收集美国9个中心区域的目标致病菌，所有菌株运送到一家中心实验室，共收集225株不动杆菌属。NA :未知替加环素对G-菌保持强大的抗菌活性第四十八页，共五十五

20、页。(替加环素)对厌氧菌的体外抗菌活性替加环素对厌氧菌保持较强的抗菌活性 1、产品说明书。第四十九页，共五十五页。替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性替加环素对于鲍曼不动杆菌的敏感率在PUBMED上检索替加环素微生物学的相关研究22篇，共检测2384株不动杆菌属，其中1906株为鲍曼不动杆菌(MIC 折点2 mg/l)9/18检测的为MDR鲍曼不动杆菌7/15检测的为碳青霉稀耐药的不动杆菌属替加环素对9/10多粘菌素耐药菌株和17/17多粘菌素中敏菌株均敏感90%替加环素对世界范围内不动杆菌属敏感率对多重耐药的不动杆菌敏感性也高达收集北美洲(17.1%)、欧洲(22.9%)、拉丁美洲(25.2

21、%)和亚洲地区(34.8%)32个城市140家医院的5127 株不动杆菌属 (MIC 2 g/mL)90%95%27、Karageorgopoulos DE et al. J Antimicrob Chemother 2022;62:45-55.28、Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2022;68(3):307-11.第五十页，共五十五页。替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌感染的体外研究一项多中心、多国的调查研究中自ICU住院患者中别离了131株嗜麦芽窄食单胞菌，分析其对常用抗菌药物敏感性，菌株别离自血流感染、呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染26、Brink AJ et al. SAMJ. 2022:100(6):388-394.33、Sader HS et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52: 203-208.敏感率(%)替加环素美罗培南环丙沙星阿米卡星头孢他啶头孢吡肟哌拉西林