病例分析一例房颤合并冠心病使用抗栓药致球结膜出血的病例分析

1、一例房颤合并冠心病使用抗栓药致球结膜出血的病例分析预防房颤引起的血栓栓塞事件， 是房颤治疗策略中重要的一环。 近年来新型口服抗凝药 (NOAC) 如达比加群、利伐沙班等被证实可明显减少脑卒中和血栓栓塞并发症，同时显著降低颅内出血的风险 1 。但是对于冠心病接受经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)的房颤患者，既要抗凝又要抗血小板，充分抑制血栓形成的同时，大大增加出血性并发症的风险， 因此临床药师要高度重视， 在查房时密切关注患者可能出血的情况，协助医生及时发现不良反应，调整用药方案。1.病例摘要患者罗某，男， 70岁，身高 169cm，体重 69kg，体重指数（ BMI ）23kg/M 2，广东居民

2、，吸烟，每日 10支/天。 2016-11-11因反复心悸 8月余入院。患者 8月余前劳累后心悸，阵发性，持续 1分钟，偶有双下肢乏力，无其它不适，未予重视。 3 月前外院体检心电图提示： 1.心房纤颤 2.完全性右束支传导阻滞。 期间未觉明显不适。现为进一步治疗于我院就诊，门诊拟 “心房颤动 ”收入住心内科。既往史：有 “高血压 ”病史 20余年，最高收缩压 170mmHg，长期服用 “厄贝沙坦胶囊 ”，自诉收缩压控制在 120-130mmHg，舒张压 70-80mmHg；10年前有结核病史，已治愈； 2年前发现 “结节性甲状腺肿 ”，未予处理。个人史、家族史无特殊。入院查体：体温 36.4

3、，脉搏 76次/分，呼吸 20次/分，血压 170/111mmHg,心律不齐，余查体未见异常。入院检查：尿素氮 :7.0mmol/L ，肌酐 :89.80umol/L ，钾 :3.90mmol/L ，凝血酶原时间 :15.4秒，PT国际标准化比值 :1.23 ，活化部分凝血活酶时间 :43.6秒 ，PTT比率 :1.30 凝血酶时间， :63.6秒，谷草转氨酶 :41.3U/L ，肌酸激酶 :196.5U/L 。入院诊断： 1.心律失常 持续性心房颤动 完全性右束支传导阻滞； 2.高血压（ 2 级 很高危）； 3.双叶结节性甲状腺肿。入院后完善相关检查，初始治疗方案给予厄贝沙坦片 150mg

4、po qd 降压、阿托伐他汀钙片 20mg po qd 稳斑降脂、达比加群胶囊 0.11g po bid 抗凝、兰索拉唑肠溶片 15mg po bid 护胃等对症支持治疗（主要用药情况表 :见表 1）。患者拟行射频消融术，第二天停达比加群，予低分子肝素 4000IU ih q12h 抗凝桥接。因患者 3 月前体检发现房颤，未排除冠心病，为明确冠脉病变， 2016-11-16 行冠脉造影 (CAG)：LAD 支近段局限性狭窄约 80%，行 LAD 支 PCI 术。术后给予双联抗精品文档血小板阿司匹林肠溶片100mg po qd和硫酸氢氯吡格雷片75mg po qd，和低分子肝素抗凝联用， 201

5、6-11-25 发现球结膜出血。低分子肝素钠说明书推荐，治疗伴有或不伴有肺栓塞的深静脉血栓， 合并栓塞性疾病时， 150IU/kg ih qd 或 100IU/kgih q12h ，预防静脉血栓 2000 或 4000IU ih qd 即可。患者房颤预防静脉血栓，之前给予的剂量 4000IU ih q12h 偏大， PCI 术后又用双抗，药师怀疑是药物引起的出血，建议减少低分子肝素用药频次，医生采纳意见， 低分子肝素改为 4000IU ihqd，并予维生素 C 片 0.2g po tid 和卡波姆滴眼液滴眼，出血症状逐渐减轻，于2016-11-27 出血停止。 2016-11-29 患者行房颤

6、 EPS+RFCA 射频消融术转律成功，术后停用低分子肝素和阿司匹林，加用达比加群抗凝，于 2016-12-2 病情稳定带药出院，嘱 1 周后心血管门诊复诊，不适随诊。表 1：患者主要用药情况表药品名称用量用法频次起始时间终止时间阿托伐他汀钙片20mgpoqd2016.11.112016.12.2达比加群酯胶囊0.11gpobid2016.11.112016.11.12兰索拉唑肠溶片15mgpobid2016.11.112016.11.16厄贝沙坦片150mgpoqd2016.11.112016.12.2低分子肝素注射液4000IUihq12h2016.11.122016.11.25阿司匹林肠

7、溶片100mgpoqd2016.11.162016.11.30硫酸氢氯吡格雷片75mgpoqd2016.11.162016.12.2艾司奥美拉唑镁肠溶片20mgpoqd2016.11.162016.12.2氯化钾溶液15mlpoq2h2016.11.17临时临嘱10%盐酸胺碘酮片0.2gpotid2016.11.212016.12.2低分子肝素注射液4000IUihqd2016.11.252016.11.30维生素 C片0.2gpotid2016.11.252016.12.2卡波姆滴眼液0.2g滴眼qid2016.11.25临时临嘱达比加群酯胶囊0.11gpobid2016.11.302016

8、.12.22.分析与讨论2.1 引起该患者球结膜出血的原因精品文档精品文档引起球结膜出血的因素主要有外伤，眼科疾病，其它疾病如高血压、 糖尿病、肾病的视网膜病变， 还有药物因素等。 长期的高血压会导致重要靶器官如心、脑、肾、眼的损害。高血压引起视网膜小动脉早期发生痉挛，随着病程进展出现硬化，血压急骤升高可引起视网膜渗出和出血， 视网膜动脉病变可反映小血管病变情况 2 。患者入院时无眼科疾病，无外伤，否认糖尿病、肾病，有 “高血压 ”病史，常规眼底镜检查未见明显的高血压眼底改变，住院期间血压控制在110-149/65-92mmHg,在 2016-11-25 出现球结膜出血前未见血压急骤升高，因此

9、药师认为该患者长期高血压可能引起视网膜小动脉痉挛、硬化，但不是引起球结膜出血的主要因素。该患者入院诊断持续性房颤， 预防房颤患者血栓栓塞事件的药物包括抗凝和抗血小板类。 NOAC 可特异性阻断凝血链中某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接 a 因子抑制剂利伐沙班等，有用药方法简单、大出血风险少等特点1 。口服抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛。根据2016 年 PCI 指南 3 对 CHA2DS2-VAS 评分 2分、 HAS-BLED评分 3分需口服抗凝药物的冠心病患者（稳定性冠心病和ACS）：建议不考虑支架类型， 口服抗

10、凝药物 +阿司匹林（ 100mg/d）、氯吡格雷（ 75 mg/d）至少 1 个月，然后口服抗凝药物+阿司匹林（ 100mg/d）或氯吡格雷（ 75 mg/d）（持续时间根据临床具体情况而定）（IIa ，C）。该患者房颤合并冠心病，高血压、年龄70 岁， CHA2DS2-VAS 评分 2 分， HAS-BLED 评分 3 分，有指征使用抗凝 +抗血小板药。药师认为给予低分子肝素4000IUih q12h 剂量偏大是导致患者出血的主要因素。患者2016-11-16 行 CAG+PCI 术后给予双联抗血小板和低分子肝素抗凝联用，直到2016-11-25 发现患者球结膜出血，才把低分子肝素的给药频次

11、由q12h 改为 qd。结合患者入院时无眼科疾病，其它降压降脂抗感染护胃改善循环等药物无出血的不良反应，抗栓药物与不良反应的出现有合理的时间关系， 出血反应符合已知的不良反应类型，低分子肝素的剂量减半后，出血反应停止， 因此药师高度怀疑是抗栓治疗方案导致该患者的球结膜出血。医生平衡冠脉缺血和出血风险，考虑到患者已出现出血的不良反应，射频消融术后停用阿司匹林和低分子肝素，加用达比加群抗凝合理。总之，药师认为引起该患者球结膜出血主要是由药物引起的不良反应，与低精品文档精品文档分子肝素的剂量偏大，双联抗血小板+抗凝联用的抗栓治疗方案密切相关。2.2 房颤患者 PCI 术后的抗栓治疗PCI 术后，为预

12、防支架内血栓形成 ,双联抗血小板治疗日益受到重视。但是对于冠心病接受 PCI 术的房颤患者，仅进行双联抗血小板治疗可增加患者死亡率和主要心血管不良事件的发生率 4 。三联抗血小板药物和抗凝联合应用 30d 内的严重出血发生率为 2.6%4.6%，而延长至 12 个月时则增加至 7.4%10.3%5 。2016年 ESC 房颤指南 6 推荐房颤使用口服抗凝药物（ OAC ）者，如无 NOAC( 阿哌沙班、达比加群酯、依度沙班、利伐沙班 )禁忌证，应首选 NOAC ，次选维生素 K拮抗剂 (I,A) 。稳定性冠心病合并房颤， 有卒中风险的患者， 在 PCI 支架术后推荐使用阿司匹林、氯吡格雷、口服

13、抗凝药， 3 种药物联治疗 1 个月（ a,B）。抗凝和抗血小板药物联合使用， 尤其是三联同时合用时， 用药时程应尽量缩短， 同时平衡冠脉缺血和出血的风险（ a,B）；对于某些患者，使用氯吡格雷加口服抗凝药的双联治疗方案可以替代三联治疗方案（ a,C）。一项荟萃分析发现，亚洲房颤患者应用 NOAC 尤其是达比加群酯的获益超过非亚洲人 7 。NOAC 也影响凝血功能，但并不作为调整药物用量的指标，应用过程中勿需常规监测凝血功能更便于患者长期治疗 1 。2014 AHA/ACC/HRS 指南指出 8 对非瓣膜性房颤患者， 使用华法林不能维持治疗 INR 范围时，推荐使用凝血酶抑制剂或 Xa 因子抑

14、制剂（达比加群、利伐沙班或阿哌沙班）（ C）。LarsenTB等文献报道 9 在有效性、安全性方面，所有的 NOACs 通常可替代华法林；在死亡、任何出血或主要出血发生率方面，阿哌沙班和达比加群显著低于华法林。Lauffenburger J C等研究也表明： 在房颤患者日常管理临床实践中， 相比华法林，达比加群是安全、更有效的，能潜在地替代华法林抗凝 10。 RE-LY 研究提示，口服低剂量达比加群酯 (110 mg，每日 2 次)预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似， 并可降低大出血的发生率， 明显降低颅内出血的发生率； 而大剂量达比加群酯 (150 mg,每日 2 次)与华法林相比

15、可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近； 且大剂量达比加群酯和华法林相比是唯一减少缺血性脑卒中的 NOAC 11 。综上所述，结合患者的具体情况， 因三联抗栓药物的治疗方案引起患者眼球结膜出血，待 PCI 术后医生权衡冠脉缺血和出血的风险， 给予氯吡格雷和新型口精品文档精品文档服抗凝药达比加群二联的治疗方案合理有效。3.小结该房颤合并冠心病患者因双联抗血小板 +抗凝联用的抗栓治疗方案导致球结膜出血的病例， 药师认为低分子肝素抗凝的剂量偏大是主要因素， 建议减少低分子肝素用药频次，医师采纳意见。通过这个病例，个人体会到：作为临床药师，应该熟练掌握药品说明书和积极查阅相

16、关指南， 在医生给予抗栓药物治疗时， 我们应该关注患者出血的发生、 进展是否与药物有关， 及时帮助医生调整药物剂量和方案，充分发挥药师的作用，为医生和患者服务。参考文献：中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委 . 心房颤动 :目前的认识和治疗建议 -2015J.中华心律失常学杂志 , 2015, 19(5):321-384.刘力生 . 中国高血压防治指南 2010J. 中华心血管病杂志 , 2011, 9(7):579-616.韩雅玲 . PCI 围术期抗血栓治疗的再思考 中国 PCI 指南 (2016)解读 J.中华保健医学杂志 , 2016, 18(5):349-351.4 L

17、ip GY,Windecker S,Huber K,et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/ or undergoing percutaneous coronary or valve interventions:a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis,E

18、uropean Heart Rhythm Association(EHRA),European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions ( EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care(ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society( HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)J. Eur Heart J,2014,35:3155-3179.5Lip GY ,Hub

19、er K,Andreotti F,et al. Antithrombotic management of atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/ or undergoing coronary stenting:executive summary-a Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhyt

20、hm ssociation ( EHRA) and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions ( EAPCI) J. Eur Heart J,2010,31:1311-1318.6Chen Z, Guiwen Y I, Cardiology D O, et al. 2016 ESC guidelines for the精品文档精品文档management of atrial fibrillation developedJ. Journal of Clinical Cardiology, 2016.

21、 7Lip GYH,Wang KL,Chiang CE. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) for stroke prevention in Asian patients with atrial fibrillation:Time for a reappraisalJ. Int J Cardiol, 2015,180:246-2548January C T, Wann L S, Alpert J S, et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive SummaryJ. Journal of the American C