利尿剂抵抗机制及处理

1、利尿剂抵抗机制及处理心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿。利尿剂是心力衰竭治疗的根底用药，但有研究说明近25%30%的心衰患者会发生利尿剂抵抗，尤其在中度或重度心衰患者，利尿剂抵抗的发生率更高，并且存在利尿剂抵抗的患者近期及远期死亡率均明显增高。利尿剂抵抗现状指每日静脉呋塞米剂量80mg或相当于上述呋塞米的日剂量,但仍不能到达适宜的尿量指在适宜的剂量下,体质量减少不能到达每天0.51kg急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留的现象在减轻水肿的治疗目标尚未到达之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态利尿剂抵抗定义利尿剂抵抗的定义目前尚未统一,缺乏标准化的

2、定义常用利尿剂在心衰中利尿剂抵抗的发生机制十分复杂，包括利尿剂吸收延迟、利尿剂分泌到肾小管的量减少、肾脏远曲小管内皮肥厚、肾功能恶化、心肾综合征的进展以及机体对内源性钠尿肽敏感性下降等利尿剂抵抗机制1.利钠反响减弱或消失多因长期使用利尿剂导致容量降低，肾血流减少，肾功能下降，进而导致运送利尿药物的能力受损及小肠低灌注、肠管水肿导致药物吸收障碍，同时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收增强所致。利尿剂抵抗机制2低钠血症由于远端肾小管钠盐转运减弱和继发性高醛固酮血症，低钠血症通常伴有利尿作用下降。低钠血症可能是由于利尿剂的应用，尤其是噻嗪类，但更多的时候是由于严重心衰导致对渴感的

3、刺激，并且非渗透性刺激血管加压素系统，使自由水的排出受损。当患者对控制水摄入依从性差时，这个问题尤为突出。心衰患者的低钠血症生存率低，并且是病情进展的标志。利尿剂抵抗机制3低蛋白血症大多数袢利尿剂布美他尼除外，因为它是与血浆球蛋白结合、噻嗪类利尿剂、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是与血浆白蛋白的结合。这些利尿剂作用于管腔侧的分子靶向位置。因此，这些药物经肾小球滤过，并且通过近端小管离子共转运体分泌到肾小管官腔发挥作用。心衰病人常同时出现肝脏的缺血性和淤血性损害，进而引起肝脏合成蛋白的能力下降。同时可因为肠道淤血导致肠道吸收或摄入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料缺乏，导致低白蛋白血症可使活性呋喃苯胺酸的吸

4、收及分泌作用下降，使其向非活性状态转化。此外进入肾小管的白蛋白会与呋喃苯胺酸结合，从而阻止呋喃苯胺酸钠氯共同转运体的作用。肝硬化、肾病综合症及慢性肾病患者中，同时服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善利尿剂应答，但是并未获得心衰病人这方面研究的相关数据。利尿剂抵抗机制4.肾功能受损无论是否承受治疗，严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害。在肾功能衰竭时，由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受损，同时由于累积的有机离子协同转运体的竞争，近端小管运输系统有机离子/Na-协同转运体能力下降，襻利尿剂不得不相应增加剂量以到达管腔内充足的血药浓度。而襻利尿剂可通过肾脏的自身调节机制管球反响，导致肾功能下降。肾小

5、球致密斑可以感受到肾单位远端肾小管钠排出量的增加，继而引起肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降，最终导致排钠量减少。利尿剂抵抗机制5利尿后钠潴留或反跳(rebound)服用短效利尿剂如呋塞米时，只要其在管腔液中的浓度足以抑制Na-K-2Cl协同转运体，即可产生利尿钠作用。6小时后尿液中呋塞米的浓度降至阈值以下，在随后的几天内将出现代偿性钠潴留，这种现象称为利尿后钠潴留。当肾小管液中襻利尿剂药物浓度低于治疗水平，会出现利尿后钠潴留或反跳。襻利尿剂给药的次数不适宜可能导致大量利尿后的钠潴留，尤其未限制饮食中钠摄入的患者更常见。如果患者钠摄入量高，利尿后钠潴留作用就抵消了襻利尿剂利尿作用，从而导致利尿

6、剂抵抗。利尿剂抵抗机制6非甾体类抗炎药前列腺素具有扩张肾小球动脉、增加肾血流量、促进水钠排泄的重要作用。患者常因为根底心脏病需服用非甾体类抗炎药如阿司匹林，而其可抑制前列腺素的合成，减少肾脏血流，降低利尿剂在肾小管中的浓度，进而抑制利尿效应。利尿剂抵抗机制7高盐饮食心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重吸收。有研究说明，即便是安康人高钠饮食，在给予呋塞米(静脉或口服)624 h后钠盐的重吸收也会显著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。利尿剂抵抗机制8阈药物(threshold drugs)研究认为襻利尿剂是阈药物，襻利尿剂只有超过阈剂量水平时才能到达治疗效果。而心衰患者阈剂量水平明显较安

7、康人群高，药物动力学及药效学发生改变，而且在尿中的峰浓度降低及达峰时间延长，使利尿阈值升高和利尿效应下降，进而导致利尿剂抵抗。利尿剂抵抗机制9制动现象(braking phenomenon)指初始使用足量利尿剂即出现反响性下降。这与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)，减少肾脏血流，引起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。利尿剂抵抗机制10.水钠储溜严重心衰时，由于血管紧张素II和儿茶酚胺对近端小管的作用，刺激近端和远端小管对钠盐的重吸收，近端小管钠盐的被动重吸收和集合管醛固酮介导的钠的重吸收被易化，而且，对心房利尿钠肽的抵抗也加重了心衰时钠潴留。动物试验

8、说明，长期给予襻利尿剂可导致远曲小管上皮细胞肥大和增生，使此部位钠的重吸收增加，减弱了利尿剂的作用，并导致剂量反响曲线右移。人体也会出现类似的代偿机制，严重心衰患者在应用襻利尿剂时，近端小管钠盐重吸收增加，通过刺激肾单位的更远端部位的钠盐吸收，以减少尿钠排出。利尿剂抵抗机制11心衰及慢性肾功能不全患者酸性内环境降低利尿剂作用 心衰及慢性肾功能不全患者体内循环性有机酸水平较高，如尿素氮。这种酸性环境会完全的阻断有机酸离子转运体，进一步减少利尿剂在功能部位发挥作用。RAAS 系统及交感神经系统的激活可使尿素在远端肾小管发生流变样的重吸收；增加近端小管的水钠潴留，所产生的浓度梯度可以减慢尿液在远端小

9、管的流速增加其重吸收。高循环的血尿素氮水平，可导致利尿剂抵抗利尿剂抵抗机制12高尿素氮水平导致利尿剂抵抗 RAAS 系统及交感神经系统的激活可使尿素在远端肾小管发生流变样的重吸收；增加近端小管的水钠潴留，所产生的浓度梯度可以减慢尿液在远端小管的流速增加其重吸收。高循环的血尿素氮水平，可导致利尿剂抵抗利尿剂抵抗机制12低血压局部慢性心衰患者因每搏量显著下降而使血压下降，低血压可导致肾脏灌注缺乏、有效滤过压下降，并使利尿剂向肾小管排泌减少，从而促使利尿剂抵抗的发生。利尿剂抵抗机制1.持续输注利尿剂由于襻利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致钠潴留反弹，Wakelkanp等研究发现，安康人群给予呋塞米屡

10、次静脉弹丸式注射，其利尿作用和排尿反响随着给药次数显著下降，第3次静注30mg呋塞米与首剂注射一样剂量的呋塞米比较，其利尿作用较首剂下降35，尿钠排泄下降52，而持续静脉输注可完全防止利尿后钠潴留的发生。其他研究者也证实连续输注呋塞米要比弹丸式给药的利尿作用更为显著，对于中重度心衰患者是一种适宜的方法。持续输注呋塞米的剂量在3-200mg/小时之间，大局部患者所用的剂量为10-20mg/小时，或布美他尼弹丸式注射后继以小时连续输注。利尿剂抵抗处理2.联合应用利尿剂如果静脉用袢利尿剂疗效不显著，二联疗法或许能改善利尿效力。加用噻嗪类的药物可通过抑制远端小管钠的重吸收来增加钠的排泄。且噻嗪类的药物

11、的半衰期长于袢利尿剂，所以在袢利尿剂终止作用时，噻嗪类可继续发挥作用防止利尿后钠潴留的发生。联合疗法的不良反响有低钾血症、低钠血症、脱水、肾功能恶化及代谢性酸中毒。所以必须对服用这些药物的病人进展严密的监测。袢利尿剂中参加美托拉宗对心衰患者有显著的利尿作用，因为美托拉宗在低 GRF 时也能发挥利尿作用。大局部的钠在近端小管被重吸收，当使用可以作用于该部位的利尿剂时，患者可有获益。利尿剂抵抗处理2.联合应用利尿剂有研究报道称，联合使用呋喃苯胺酸和螺内酯治疗充血性心力衰竭时，连续使用乙酰唑胺，可使其发挥协同作用，从而增加利尿、纠正酸中毒。已经证实乙酰唑胺经肾排除，应警觉晚期肾衰病人会发生浓度依赖的

12、不良反响。联合疗法的另一种选择是甘露醇。研究人员对 122 个患有急性心衰的患者进展的呋喃苯胺酸 - 甘露醇治疗时发现，80.3% 的患者有利尿显著。但是这个实验没有设置对照组，缺乏科学评估，联合疗法对有利尿抵抗的心衰病人所得到的证据也是不确定。DIURESIS-CHF、CLOROTIC 这两个正在进展的研究，研究联合疗法对急性心衰患者的效力。但是每一个实验研究都没有明确定义利尿抵抗的标准。利尿剂抵抗处理3.利尿剂额外添加小剂量多巴胺早期研究说明小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤过率和肾血流量，从而修改肾功能促进利尿。但刚公布的急性心衰肾脏优化治疗评估(ROSEAHF)研究显示，对急性

13、失代偿性心衰伴有肾功能不全的患者，小剂量多巴胺与襻利尿剂联合用药并未能显著增加尿量和改善肾功能。ROSE 的研究者对患有急性心衰和肾功能不全的病人在利尿剂疗法的根底上参加小剂量多巴胺2ug/kg/min)，研究说明多巴胺对利尿剂疗法没有额外的受益。随后的研究也证实了上述实验的发现。尽管缺少证据，小剂量多巴胺仍然在临床中被广泛应用，因为多巴胺被认为可以通过改善肾功能增加利尿，或许它可使那些运用其它方法失败的患者受益。利尿剂抵抗处理4.高渗性生理盐水联合使用利尿剂静脉注射高渗性生理盐水，联合使用利尿剂，曾作为一种改善利尿的方法。这种方法可以发动血管外液进入血管内，进而增加心输出量、肾血流量，而促进

14、体内多余的液体排出。一项 107 位病人的实验中发现，急性心衰病人额外使用高渗性生理盐水后也可以增加利尿、改善临床病症。大的 SMAC-HF-trial 数据分析研究发现，与仅承受呋喃苯胺酸的病人相比，额外使用高渗性生理盐水的病人利尿及利钠的作用得以加强，并且再住院率降低了,p0.001)。这个有前景的实验结果说明在改善心衰患者利尿应答方面，高渗性生理盐水是一个平安的替代方案。但是大多数的实验数据都来自于数目受限的研究，因此，需要对真正有利尿抵抗的病人进展了前瞻性的研究来明确高渗性生理盐水在利尿作用上的地位。利尿剂抵抗处理4.高渗性生理盐水联合使用利尿剂Paterna等提出一种静脉输注高渗盐水

15、的治疗方案，治疗组给予每日2次的1.4%4.6%的高渗盐水150ml+呋塞米250mg静脉滴注，对照组仅给予一样剂量的呋塞米。高渗盐水的浓度在血钠浓度125mmol/L、126135mmol/L、135mmol/L患者分别为4.6%、3.5%及1.4%2.4%,但总容量不变。结果说明，高渗盐水组尿量明显增加、血钠水平升高、住院时间缩短，且无明显血肌酐水平升高及肌酐去除率降低；远期死亡率在高渗盐水组也明显降低12.9%比。给予高渗盐水后，可以降低心脏后负荷及肾血管阻力、增加肾血流量、抑制RAS系统及交感神经激活，从而抑制利尿剂抵抗。采用以上方案时，需要注意输液速度。利尿剂抵抗处理5.呋塞米联合白

16、蛋白荟萃分析说明，联合应用呋塞米和输注白蛋白确实可有效增加尿量和尿钠的排泄，但这种利尿作用仅持续24h。Turagam等介绍了一种在顽固性心力衰竭存在利尿剂抵抗时的简单方案，即联合应用呋塞米及甘露醇静脉滴注。该方案的起始剂量为20%甘露醇250ml+呋塞米100mg持续静脉滴注，以使尿量到达30ml/h以上，必要时可剂量加倍。初步研究结果说明，这一方案利尿效果确切，且不易导致肾功能损害及低钠血症。静脉输注高渗盐水是提高晶体渗透压的有效方法。采用以上方案时，需要注意输液速度。利尿剂抵抗处理6.纠正低血压重症心衰治疗过程中，注意防止并及时纠正低血压，低血压会使肾小球有效滤过压降低，使静脉利尿剂利尿

17、效应降低。影响静脉利尿剂的绝对低血压：动脉血压80mmHg，有效滤过压降低，肾小球滤过率减少，动脉血压40-50mmHg时，肾小球滤过率将降到零，因而无尿。影响静脉利尿剂的相对低血压：长期高血压、糖尿病使肾脏入球小动脉发生器质性病变，肾小球滤过率减少。如因合并重症心衰需用袢利尿剂时，注意防止相对性低血压进一步降低肾小球滤过率而导致少尿。利尿剂抵抗处理7.纠正低血容量、电解质紊乱、酸中毒长期襻利尿剂治疗可导致电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症、低血容量。此时应注意纠正，尤其是注意纠正低血容量。临床一线医生往往关注尿量而无视血容量，有效循环血量缺乏可导致利尿效果下降，此时强化利尿那么会进一步加重肾

18、脏损害。因此，对于有效循环血量缺乏的心衰患者适当扩容可改善利尿药的疗效和患者整体状况。利尿剂抵抗处理8.使用能产生利钠效果剂量的醛固酮拮抗剂这是抑制利尿剂抵抗的另一种方法。虽然这些药物属于利尿剂，但其标准剂量对慢性心衰患者的利尿作用有限，较大剂量螺内酯可辅助袢利尿剂实现利钠作用。由于袢利尿剂可引起RAAS系统激活加剧和继发性醛固酮增多症，醛固酮潴钠作用的抑制可增强利钠。但由于这种方法平安性数据有限，使用时需非常慎重并密切监测容量状态和电解质，防止高血钾。利尿剂抵抗处理9.更换袢利尿剂托拉塞米是一种磺酰脲吡啶类利尿剂，其作用机制和作用部位和呋塞米相似，但排钠利尿作用较呋塞米强，口服吸收迅速，生物

19、利用度到达80%90%，该药有80%通过肝脏代谢，所以肾功能衰竭时该药半衰期变化很小，并且托拉塞米有一定内源性抗醛固酮作用，因而长期应用造成低钾血症少而轻。此外也可选用布美他尼布美他尼与血浆球蛋白结合。利尿剂抵抗处理10.应用新型利尿剂改用或联用托伐普坦(tolvaptan)：常规利尿剂会激活神经内分泌激素并进一步刺激血管加压素的不适当释放，引起更多的游离水潴留和渗透压下降，所以对于失代偿性心衰患者低钠血症的治疗比较困难。而托伐普坦是一种新型加压素V2受体拮抗剂，药理研究显示具有利尿作用并且不伴有明显电解质丧失。因此，托伐普坦合用常规利尿剂是治疗低钠血症、缓解体液潴留的有效方法，并可减少常规利

20、尿剂的用量和不良反响。临床试验证明了其平安有效性，推荐用于心衰患者常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向的患者，可显著增加尿量、改善充血相关病症。利尿剂抵抗处理10.应用新型利尿剂研究说明，此药加用后第1天即可见到明显利尿效果；其剂量以7.530mg/d为宜，一般疗程为714d。但与袢利尿剂联合应用时，超过15mg/d的剂量那么没有必要。此药尤其适合于合并低钠血症的利尿剂抵抗患者，即使在合并明显肾功能不全的患者亦可有效。利尿剂抵抗处理托伐普坦和主要利尿药作用机制11.联合rhBNP与内源性脑利钠肽具有一样的氨基酸排序、空间构造和生物活性，因此具有一样的作用机制。利尿剂抵抗处理人脑利

21、钠肽hBNP BNP主要在心室肌细胞合成，以PreproBNP134个氨基酸存在于心室肌细胞的分泌颗粒中，切去N端26个氨基酸，成为 ProBNP 108个氨基酸，经furin的作用分解为无活性的NT-proBNP 76个氨基酸及有活性的BNP 32个氨基酸rhBNP的药理作用rhBNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS利尿排钠，增强利尿剂利尿排钠，而不降低肾小球的滤过率选择性扩张冠脉循环和肺循环血管，对体循环影响小无正性肌力和正性心率作用，降低心肌耗氧量，无致心律失常明显抑制交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的恶性上调迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困

22、难，抢救心衰 维持心脏微环境稳态 延缓心脏重塑进程 抑制心脏组织纤维化基因表达上调触发心肌细胞应激性信号瀑布，提高心肌抗缺血缺氧能力 促进心肌细胞外 基质降解抑制心脏纤维母 细胞胶原合成 CUI Wei35尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐去除率 (mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽ABCD01234利钠排尿，对K+及SCr无影响对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.CUI Wei36BNP利尿排钠作用部位Burger, MD

23、. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38)CUI Wei37BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90minLow组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min时High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后(90min)资料来源： Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685肾小球滤过率 尿量 尿钠排泄CUI Wei

24、3812.腹压腹内压增高是利尿剂抵抗的重要原因之一。即使没有腹水，也有约60%的心力衰竭患者存在轻度的腹内压升高。研究说明，抽除足够量的腹水可以有效地缓解利尿剂抵抗。利尿剂抵抗处理13.替代疗法左西孟旦，是一种具有血管扩张和变力属性的磷酸酯酶抑制剂，它能够迅速并持久的缓解急性心衰的病症，并有激活保护肾功能的作用，所以它能够用来治疗利尿剂抵抗的病人。乌拉立肽，是一种人工合成的利尿素，一种由肾脏分泌，肾源性利尿肽，通过与特定利尿肽受体结合而发挥利尿利钠作用。乌拉立肽对急性心衰尤其是患有利尿抵抗的患者或许有其治疗优势，TRUE-AHF 试验正对其进展研究。腺苷 A1 受体拮抗剂 rolofylline 可以通过改善肾灌注或直接利尿作用来减轻体重。在一些利尿应答不良的病人中，抑制腺苷 A1 或许能帮助抑制利尿抵抗。利尿剂抵抗处理14.联合应用糖皮质激素糖皮质激素也可以用于改善利尿剂抵抗。糖皮质激素可以作用于下丘脑和肾脏，通过上调二者的NPR-A 在下丘脑和肾脏的密度，从而增加了它们对ANP的反响性，进一步来调节细胞外液容积。且还有证据说明糖皮质激素可以扩张肾脏血管，增加肾灌注和肾小球滤过率。强的松可以显著提高肾脏对利尿剂治疗的反响性，伴有更