氯沙参考资料坦钾氢氯噻嗪片技术文件newest

1、氯沙坦钾氢氯廛嗪片技术文件目的：明确氯沙坦钾氢氯嚏嗪片生产技术文件，为该产品制定试主产工艺规程、质 量标准、检验规程、SOP等生产验证提供依据。范围：适用于氯沙坦钾氢氯嚏嗪片的技术交接。引用文件：SOPC01013 “产品技术文件编修订规定”、SOPR01001 “产品设计和开发管理程序”内容：1产品名称及概述：1 产品名称：1.1.1通用名称：氯沙坦钾氢氯嚏嗪片1. 1. 2 英 文 名：Losailan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets1.1.3注册商标：安内喜1.1.4化学名：氯沙坦钾，其化学名称为:2丁基4氯亠0（1H-四坠5-基）1,

2、联苯基-4-基中基-lH-咪哇-5-屮醇单钾盐氢氯唾嗪，其化学名称为：6-氯-3,4二氢-2H-1,2,4-苯并唾二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物1. 1.5结构式:氯沙坦钾结构式:氢氯嚏嗪结构式:1.1.6分子式及分子量：氯沙坦钾：C2：H2：C1KN6O,分子量：461.01氢氯嚏嗪：CtHsCINsO.Sc,分子量：297. 731.2产品理化特性及MSDS数据、性状、规格等氯沙坦钾在水或屮醇中易溶，在乙膳中极微溶解，在0. lmol/L氢氧化钠溶 液中易溶，在0. lmol/L盐酸溶液中微溶。氯沙坦钾在相对湿度92. 5%条件下5天的吸湿增重超过5%,但当相对湿度降 为75%时，10天

3、的增重超过5%。对热、光相对稳定。氯沙坦钾模拟上市包装，经40C、RH75%条件下6个月的加速试验，外观仍 为类白色结晶性粉末；水分值增加0.2%： pH值未见明显变化；有关物质量略有 增加(0. 12%),单个最大杂质无明显变化；含量略有下降(0.3%)。氢氯嚏嗪为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在丙酮中溶解，在乙醇中微溶, 在水、氯仿或乙瞇中不溶；在氢氧化钠溶液中溶解。在固态下对热、湿及光相对 稳定。氯沙坦钾氢氯嚏嗪片为薄膜衣片，除去包衣后显口色或类口色，规格为氯沙 坦钾-氢氯唾嗪(50-12.5 mg)。本品含氯沙坦钾(SHMlKNeO)和氢氯U塞嗪 (C7HC1N3O,SJ 均应为标示量

4、的 90. 0%110. 0%o雄性小鼠口服氯沙坦钾其LDm为2248mg/Kg (6744mg/nr)(是推荐的成 人每天最大剂量的1124倍)，小鼠和大鼠口服氯沙坦钾其显著的最小致死量分 别为 1000mg/Kg (3000mg/nr)和 2000mg/Kg (11800 mg/nr),分别是推荐成 人每天最大剂量的500倍和1000倍；氢氯U塞嗪的小鼠与大鼠LD50均大于10000 mg/kgo以大鼠与狗进行的为期6个月的长期毒性研究显示，氯沙坦钾-氢氯嚏嗪在 治疗水平下未见对人类具有必须停药的毒性作用；通过对猴子进行三个月，大鼠 和狗进行一年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾

5、的潜在毒性，未 发现会阻碍在治疗剂量水平上服药。氯沙坦钾-氢氯II塞嗪无致突变作用。氯沙坦钾在细菌突变试验、V-79哺乳动 物细胞突变试验、体外碱性洗提以及体外、体内染色体异常分析中均获得阴性结 果，其活性代谢产物在细菌突变试验、体外碱性洗提以及体外染色体异常分析中 均未显示具有致突变性。氯沙坦钾-氢氯嚎嗪( 135-33.75 mg/kg)对雄性大鼠的生殖能力与生育力无 影响，但在10-2.5 mg/kg的剂量时导致雌性大鼠出现轻微但有显著统讣学差异的 产卵能力与生育能力的降低，此时氯沙坦、活性代谢产物与氢氯嚏嗪分别相当于 人体的15、4、5倍。雌性大鼠在妊娠前及整个妊娠过程中应用氯沙坦钾-

6、氢氯唾 嗪会导致F1代额外肋骨的出现，大鼠妊娠晚期与哺乳期应用本品会出现胚胎与新 生儿毒性，包括体重降低与肾毒性。氯沙坦钾以最大耐受剂量对大鼠与小鼠分别应用105周与92周未见具有致癌 性，雌性大鼠应用最高剂量(270 mg/kg/d)时胰腺泡癌的发生率有轻微的升高。 本品的最大耐受剂量(大鼠270 mg/kg/d,小鼠200 mg/kg/d)及其活性代谢产物 分别相当于50公斤体重的人服ffll00mg/d剂量的(大鼠)160与90倍(小鼠)30 与15倍。氢氯唾嗪未见对小鼠与大鼠有致癌作用，但对雄性小鼠有不确定的致肝 癌作用。未见关于氯沙坦钾与氢氯嚏嗪依赖性实验研究的报道。1.3产品包装:

7、双铝包装：规格为7片/板XI板/盒；7片/板X2板/盒；7片/板X4板/盒。1.4主要功能和适应症：本品用于治疗高血压。适用于联合用药治疗的患者1.5产品贮存条件：密封，干燥处保存1.6有效期：暂定24个月。1.7历史沿革氯沙坦钾与氢氯嚏嗪的复方制剂由默克公司1995年开发。并以商品名 Hyzaar -TM上市，其剂型为片剂，规格氯沙坦钾/氢氯唾嗪为50mg/12. 5mgo该 药品于1996年12月25日在中国获得的药品行政保护，于1998年7月在我国正 式上市，根据行政保护法规，已于2004年6月25日期限届满。我公司从2004 年开始研究氯沙坦钾/氢氯嚎嗪片剂，规格为每片含主药氯沙坦钾/

8、氢氯嚎嗪为 50mg/12. omgo于2008年1月获得生产批件，批件号为：国药准字H。2.产品工艺技术及指标1处方及工艺2. 1. 1处方片芯处方规格：氯沙坦钾/氢氯嚏嗪为50mg/12. omg原辅料名称投料量（g）氯沙坦钾500.0氢氯嚎嗪125.0微晶纤维素700.0乳糖700.0瓮丙基纤维素250.0交联竣甲基纤维素钠100.050%乙醇水溶液适量硬脂酸镁25.0制成：10, 000 片包衣处方包衣液（10000片用量）重量（g）占百分比欧巴代(Y-l-7000 WHITE)95%乙醇纯化水40.06. 7%442. 1114.974. 0%19. 3%2.1.2生产工艺流程图:2

9、. 1. 3操作过程及关键工艺控制点原辅料预处理：将氯沙坦钾粉碎过100 LI筛，氢氯嚎嗪粉碎过100 LI筛。将微晶纤维素、乳 糖、疑丙基纤维素、交联竣中基纤维素钠分别过100口筛。控制点：氯沙坦钾粉碎根据其来源而定，因为不同来源及批次的主药物理性 质有可能不同，如在2004年研究申报时主药来源为晶体，需要粉碎，而2007 年购买原料为小于100目粉末，就不需粉碎可以直接过100目筛。氢氯嚏嗪粉碎也根据其来源而定，因为不同来源及批次的主药物理性质有可 能不同，如在2004年研究申报时主药来源为小于100目粉末，不需要粉碎，而 2007年购买原料为晶体粉末，就需要粉碎后过100 口筛。配料：按

10、处方比例称量上述预处理好的原料及辅料，复核后备用。制备润湿剂：称取95%乙醇用适量纯水配制，制成50%乙醇溶液。控制点：山于小试和中试在制粒设备、原理、方法及批量上的差别，润湿剂 配制浓度和用量需要根据生产验证而进行调整。理论用量约为250ml/万50%乙 醇或500ml/万95%乙醇湿法制粒：按处方量将氯沙坦钾、氢氯囉嗪、乳糖、微晶纤维素、疑丙基纤维素、交联 竣屮基纤维素钠置于高速混合制粒机中，低速搅拌3分钟，高速搅拌3分钟， 搅拌时开制粒刀；搅拌时间到后，加入润湿剂，低速搅拌23分钟，高速搅拌 12分钟，制成适宜的软材，在摇摆式颗粒机上用22 U筛制粒，置于60C烘箱 中干燥，中间翻盘，注

11、意观察干燥时颗粒情况，干燥水分控制在W2.5%,出料 在摇摆式颗粒机上用20 LI筛整粒。控制点：由于小试和中试在制粒设备、原理、方法及批量上的差别，制粒时 间和制粒口数需要根据生产验证情况而进行调整。终混：取处方量的硬脂酸镁，与上述颗粒置混合机中，混合10分钟，出料，装入 衬有双层塑料袋的不锈钢桶中，抽样，扎好袋口，加盖，贴好标签，待压片。压片：根据颗粒含量确定标准片重：片重二标示量/颗粒含量；模具：氯沙坦钾氢氯唾嗪片用模具；控制点：1重量差异：W4.0%；崩解时限：W10分钟；脆碎度：W0.8%。硬度：N70N以上指标调试合格后，方可正式开机压片。在压片过程中，操作人员应每15min检查一

12、次片重，每30min记录一次。 包衣：按处方称取包衣溶剂于不锈钢桶中，在搅拌条件下，缓缓加入包衣材料，充 分搅拌均匀后，包衣液过100訂不锈钢筛网，包衣液在低速搅拌条件下备用。将片芯置高效包衣锅中，开启机器，调节进风温度，开启热风和排风，待片 床温度升温至近40C时，开始包衣，开始用较小喷量包衣，然后逐渐加至正常 喷量；包衣过程中，包衣锅转速应视片床情况从低速逐渐提速至适当转速。操作 人员应随时注意包衣锅进出风、片床温度和喷量的变化及包衣片的质量变化情 况，直至包衣结束。控制点：包衣片床温度应保持在40C左右，注意喷量的变化，包衣锅转速。 内包装按生产指令领取相应的PTP印字铝箔及冷成型硬铝，

13、按每板7片要求进行 双铝试包装；检查试包装品的打印、密封性、外观等悄况，合格后方可正式开 始包装，包装过程中，操作人员随时检查批号打印、外观等情况。2. 1.4验证要点原辅料预处理原辅料均过iooUo润湿剂浓度与用量制粒制粒搅拌时间、L1数。颗粒干燥：烘箱温度60C,干燥过程中30分钟翻烘一次，每30分钟取样一次，取样量 约盹，测定颗粒水分。干燥失重W2.5%时，出料，待整粒。整粒目数。整粒后的颗粒真空抽入V型高效混合机中，正反两个方向各混合5分钟。 在混合机左右两个锥体的上、中、下分别取样，各点取样量约5g,测定其含量。 各取样点含量RSD%应W2.5%。压片：颗粒含量符合规定后，压片。每1

14、小时取样一次，观察片子外观，检查素片 硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限及含量。应符合氯沙坦钾氢氯嚎嗪片中间控 制质量标准。包衣：素片各项检查合格后进行包衣，包衣结束后取样50片分别检测包衣片外 观、片重差异及溶出度。应符合氯沙坦钾氢氯嚏嗪片中间控制质量标准。内包：核对内包材料品名、规格与产品一致，批号应正确清晰，板面平整无缺片， 无密封不良现象及其他残次现象；检查其密封性。内包工序验证记录见附表四。成品全检：最终双铝包装片按：“氯沙坦钾氢氯嚏嗪片质量标准”进行全检。2.2原辅料、内包材的来源、规格及标准2. 2. 1原料药的来源及质量标准质虽:标准原辅料名称氯沙坦钾氢氯噬嗪本公司常州制药厂有限

15、公司YBH中国药典2005年版中试原料药的来源及质量标准原辅料名称来 源质量标准氯沙坦钾浙江华海药业有限公司YBH氢氯噬嗪常州制药厂有限公司中国药典2005年版2. 2.2辅料的来源及质量标准辅料名称生产厂家质量标准乳糖新西兰乳糖有限公司注册证号H中国药典2005年版微晶纤维素徳国瑞登梅尔父子公司注册证号X中国药典2005年版交联拨甲基纤维素钠徳国瑞登梅尔父子公司注册申请受理号JXFS0500010国USP23耗丙基纤维素湖州展望化学药业有限公司中国药典2005年版硬脂酸镁湖州展望化学药业有限公司中国药典2005年版欧巴代上海卡乐康包衣技术有限公司沪Q/WS-1-2273-99质量控制点：上述

16、辅料均无特殊要求，均按公司内控标准执行。2.3生产、检验设备及仪器2. 3. 1生产设备高速万能粉碎机（或同类产品）、湿法混合颗粒机（或同类产品）、热风循 环烘箱（或同类产品）、摇摆式颗粒机（或同类产品）、高效混合机（或同类产 品）、旋转压片机（或同类产品）、高效包衣机（或同类产品）、铝铝泡罩包装 机（或同类产品）。2. 3. 2检验设备及仪器崩解仪、硬度仪、快速水分测定仪、高效液相色谱仪、溶出度测定仪、分析 天平。2.4中间体、成品的质量标准以及分析方法验证.稳定性研究以及杂质研究报告中间产品质量标准项目指标检测方法原辅料细度取50g,原料过100目、辅料过100目筛目测制粒含量氯沙坦钾：2

17、0.3%21.3% 氢氯噬嗪：5. 07%5. 34%RSD 值 W3%内控标准干燥失重水分W2. 5%快速水分测定压片夕卜观白色或类白色片，片而光洁、无麻而、 无缺损中国药典2005年版 附录IA及凶药标 准 YBH00092008硬度270片重差异4.0% （20片均在此范围内）崩解时限W10分钟脆碎度W0.8 %含晟均匀度A+1.8s15.0含量95.0% 105.0%溶出度氢氯噬嗪限度$80% 氯沙坦钾限度工90%包衣外观本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或 类白色。片重差异5. 0% （20片均在此范围内）含量95.0%-105.0%溶出度氢氯噬嗪限度$80% 氯沙坦钾限度$90%内包

18、装夕卜观内包材料品名、规格应与产品一致，批 号正确淸晰，每板7片，板而平整无缺 片、无密封不良及其他残次现象。密封性100%密封2.4.2成品：氯沙坦钾氢氯唾嗪片质量标准，见表氯沙坦钾氢氯唾嗪片质量标准序号检验项目法定标准内控标准1性状本品为薄膜衣片，除去包衣 后显白色或类白色。本品为薄膜衣片，除去包衣后 显白色或类白色。2鉴别在含量测立项下记录的色 谱图中，供试品溶液主邮的 保留时间应与对照品溶液 主稣的保留时间一致在含量测泄项下记录的色谱 图中，供试品溶液主蚯的保留 时间应与对照品溶液主峰的 保留时间一致3含量测圧应为标示量的90. 0%-110. 0%应为标示量的95. 0%105. 0

19、%4含屋均匀度A+l8sW150A+l8sW1505溶岀度氢氯噬嗪限度工75% 氯沙坦钾限度285%氢氯噬嗪限度280% 氯沙坦钾限度290%6有关物质最大杂质应1.0% 总杂质应W2. 0%最大杂质应1.0% 总杂质应W2.0%7微生物限度检査细菌数1000个/ g霊菌、酵母菌W100个/ g 大肠杆菌不得检出细菌数W800个/ g宙菌、酵母菌W80个/ g 大肠杆菌 不得检出2.4. 3分析方法验证本试验依据中国药典2000年版二部附录制剂通则、国家药品标准_ 氯沙坦钾片WS-(X-144)-2003Z标准，参考本公司申报的氯沙坦钾质量标准草 案，对本公司研制开发的氯沙坦钾氢氯U塞嗪片进行

20、质量研究，并根据中国药 典2000年版二部附录XIX A药品质量标准分析方法验证的有关规定，对 溶出度、有关物质、含量测定等有关内容进行方法验证，为质量标准的制定提供 试验依据。另微生物限度请QA抽检中试样品，按中国药典2005版微生物限 度检查要求进行方法学验证及样品检查，除此项外，其它各项均按已批的注册标 准执行。性状研制品和上市品均为薄膜衣片，除去包衣后均显白色。鉴别化学法由于本品主药成分氢氯嚏嗪有特征的化学鉴别反映，辅料和氯沙坦钾对本品 的此鉴别无干扰，对三批供试品进行了鉴别，结果均符合规定。HPLC 法根据本品两种主药与对照品HPLC保留时间的对比进行鉴别项下方法的试验 研究，制定了

21、样品与对照品保留时间的鉴别项訂。并对三批供试品进行了鉴别， 结果均符合规定。钾盐的鉴别反应由于本品主药氯沙坦钾中含有钾离子，参照药典检测要求，对三批供试品 进行了鉴别，结果均符合规定。检查有关物质根据氯沙坦钾与氢氯嚎嗪的性质，参照氯沙坦钾片的有关物质检查方法， 对本品片剂有关物质检测方法，进行了专属性、耐用性、检测限试验。通过研究 确定采用高效液相色谱法，对有关物质进行检查。对连续三批供试品进行检查，结果显示所选用的方法专属性强、方法灵敬, 均符合规定。溶出度研究按照中国药典2005年版二部溶出度测定法，对本公司研制品的溶出度进行 了专属性、回收率、测试溶液稳定性、线性及检测条件等的方法学研究

22、，结果显 示本法专属性强、线性范围宽，结果可靠性好。制定了氯沙坦钾氢氯嚏嗪片溶出 度测定方法，采用HPLC测定法（测定方法、色谱条件及系统适用性参照片剂标 准草案含量测定项下），对三批供试品进行测试，均符合规定。照中国药典2005年版二部附录XI J微生物限度检查法，对本品三批供试 品进行检测，结果均符合规定。含量测定的研究由于本品为复方制剂，根据氯沙坦钾与氢氯U塞嗪原料的性质，通过研究， 采用HPLC梯度洗脱测定法，进行了专属性、回收率、精密度、测试溶液稳定性、 线性范围的研究，结果显示所选用的方法专属性强、稳定性好、精密度高、结果 可靠。对三批供试品进行测定，结果均符合规定。氯沙坦钾氢氯嚏

23、嗪片质量标准草案起草总结：根据上述研究结果，制订了氯沙坦钾氢氯囈嗪片的质量标准草案，包括性状、 鉴别和溶出度及有关物质的检查、含量测定。2.4.4稳定性研究及杂质研究报告影响因素试验对氯沙坦钾氢氯唾嗪片研制品进行高温、高湿、光照影响因素10天试验。 结果表明，在高湿下本品容易吸潮、在光照情况下容易变色。因此，本品在生产 和贮存过程中，应避免在高湿和光照环境中放置时间过长。本品的包装应遮光、 密封保存。对氯沙坦钾氢氯嚎嗪片研制品模拟市售包装进行（40C2C、相对湿度 75% 5% ）加速试验6个月的研究，结果表明，最大杂质和总杂质有所增加，其 它质量指标没有明显变化，所有考察项LI均符合质量标准

24、规定。长期试验对氯沙坦钾氢氯嚏嗪片研制品模拟市售包装进行（25C2C、相对湿度 60%5%）长期试验24个月的研究，结果与0天的数据结果对比，总杂质量和 最大杂质约略有增加，其它质量指标没有明显变化，各项质量指标符合规定。3产品生产环境保护本产品属于普通口服制剂，本品应在符合国家颁布GMP及相关文件下组织生 产，在生产过程中产生的废料等按普通口服制剂废料处理。4产品生产安全健康防护本产品属于普通口服制剂，本品应在符合国家颁布GMP及相关文件下组织生 产。山于产品生产中涉及到使用工业乙醇，而乙醇对产品的生产和个人健康都存 在安全隐患，为此特附上乙醇的安全性数据以供警示：4. 1标志中文名乙醇；酒

25、精英文名 ethyl alcohol； ethanol分子式CcHsO相对分子质量46. 07CAS 号：64-17-5结构式：CHsCHcOH危险性类别第3. 2类 中闪点易燃液体化学类别醇4. 2主要组成与性状主要成分纯品外观与形状无色液体，有酒香。主要用途用于制酒工业，有机合成，消毒以及用作溶剂。4. 3健康危害侵入途径 吸入，食入，经皮吸收健康危害本品为中枢神经系统抑制剂，首先引起兴奋，随后抑制。急性中毒:急性中毒多发生于口服，一般可分为兴奋，催眠，麻醉，窒息四阶段。 患者进入笫三或第四阶段，出现意识丧失，瞳孔扩大，呼吸不规律，休克，心力 衰竭及呼吸停止。慢性影响:在主产中长期接触高浓

26、度本品可引起鼻，眼，粘膜刺激症状，以及头 痛，头晕，疲乏，易激动，震颤，恶心等。长期酗酒可引起多发性神经病，慢性 胃炎，脂肪肝。肝硬化，心肌损害及器质性精神病等。皮肤长期接触可引起干燥, 脱屑，皴裂和皮炎。4.4急救措施皮肤接触脱去被污染的衣着，用流动清水冲洗。眼睛接触提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，就医。吸入迅速脱离现场至空气新鲜处，就医。食入 饮足量温水，催吐，就医。4.5燃爆特性与消防燃烧性 易燃闪点(C) 12爆炸下限(%)3. 3爆炸上限(%) 19. 0引燃温度(C) 363最大爆炸压力(MPa) 0. 735危险特性易燃，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物。遇明火，高热能引起燃烧

27、 爆炸。与氧化剂接触发生化学反应或引起燃烧。在火场中，受热的容器有爆炸危 险。其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇明火会引着回燃。灭火方法尽可能将容器从火场移至空旷处。喷水保持火场容器冷却，直至灭火 结束。灭火剂：抗溶性泡沫，干粉，二氧化碳，砂土。4. 6泄漏应急处理迅速撤离泄漏污染区人员至安全区，并进行隔离，严格限制出入。切断火源。 建议应急处理人员戴自给正压式呼吸器，穿消防防护服。尽可能切断泄漏源，防 止进入下水道，排洪沟等限制性空间。小量泄漏：用砂土或其他不燃性材料或吸 收。也可以用大量水冲洗，洗水稀释后放入废水系统。大量泄漏：构筑圉堤或挖 坑收容；用泡沫覆盖，降低蒸气灭害。

28、用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回 收或运至废物处理场所处置。4. 7储运注意事项储存于阴凉，通风仓间内，远离火种，热源。仓内温度不宜超过30Co防 止阳光直射。保持容器密封。应与氧化剂分开存放。储存间内的照明，通风等设 施应采用防爆型，开关设在仓外。配备相应品种和数量的消防器材。桶装堆垛不 可过大，应留墙距及必要的防火检查走道。罐储时要有防火防爆技术措施。露天 贮罐夏季要有降温措施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。灌装时应注童 流速（不超过3m/s）,且有接地装置，防止静电积聚。4. 8防护措施检测方法工程控制生产过程密闭，全面通风。提供安全淋浴和洗眼设备。呼吸系统防护一般不需要特殊防

29、护，高浓度接触时佩戴过滤式防毒面具。 眼睛防护一般不需特殊防护。身体防护穿防静电工作服。手防护戴一般作业防护手套。其它工作现场严禁吸烟。4. 9理化性质熔点（C） -114. 1沸点（C） 78.3相对密度（水=1） 0. 79相对密度（空气=1） 1.59饱和蒸气压（kPa） 5. 33（19C）辛醇/水分配系数的对数值0. 32燃烧热（kj/mol） 1365. 5临界温度（C） 243. 1临界压力（MPa） 6. 38折射率1.366溶解性 与水混溶，可混溶于離，氯仿，甘油等多数有机溶剂。4. 10稳定性和反应活性稳定性稳定聚合危害不聚合避免接触的条件禁忌物强氧化剂，酸类，酸酊，碱金属，胺类。燃烧（分解）产物 一氧化碳，二氧化碳。4