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文档简介
1、阿尔茨海默病病因及发病机制研究摘要】阿尔茨海默病ad又称老年痴呆,是以不可逆进展性记忆减退和认知、语言功能障碍为主要临床表现的一种神经系统变性疾玻目前,关于ad的病因及发病机制主要有遗传因素、炎症免疫学说、自由基学说、胆碱能学说、铝中毒学说等。【关键词】阿尔茨海默病病因发病机制阿尔茨海默病alzheiersdisease,ad是神经系统变性疾病之一,通常分为家族性早发型、家族性晚发型和散发性晚发型。临床上表现为隐袭起并不可逆进展性开展的记忆减退,认知、语言功能障碍及人格的改变等,其特征性病理学改变为大脑皮质神经细胞内神经原纤维缠结(neurfibrillarytangle,nft)、细胞外大量
2、老年斑(senileplaque,sp)形成、大脑皮质细胞减少以及累及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。随着科技程度的进步,ad病因及发病机制的研究也在不断拓宽和深化,本文就国内外近年来对ad病因及发病机制的研究进展作一综述。1遗传因素1.1载脂蛋白4基因载脂蛋白ape4基因定位于19号染色体长臂即19q13.2,与早发型和晚发型ad均有显著性关联。研究说明,ape4可以参与调节a的生成1,并且能影响星形胶质细胞和神经元对a的去除,形成sp2。ad的另一特征性病理变化是nft的形成,它是由过度磷酸化的tau蛋白形成的双螺旋纤维pairedhelialfilaent,phf所构成。phf的形成可
3、能是ape4不能有效地维持tau蛋白与微管蛋白连接的稳定性和/或未能抑制tau蛋白的自身聚集而导致3。ape4等位基因是个体发生ad的危险因素,有近2/3的ad患者至少有一个ape4等位基因,ad的患病率会随着人体中ape4基因数量的增加而上升。1.2早老素1和早老素2基因1.3淀粉样前体蛋白基因1.4tau蛋白基因1.52巨球蛋白基因1.6其他阿尔茨海默病相关基因2非遗传因素2.1炎症和免疫学说2.2自由基学说老年人在增龄的过程中,人体的防御体系功能减弱,脑内自由基的去除才能降低。因此,在脑老化过程中,神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基,包括超氧化物阴离子自由基、过氧化氢、脂质
4、过氧化物和自由羰基等含量增加16。这些自由基能损伤细胞膜、细胞器,诱导神经元凋亡,导致其功能严重破坏,从而促使ad的形成。氧自由基能促进a的毒性和聚集,使其在脑内过度活泼,导致神经元退行性变而发生ad17;而a也使自由基生成增多。有人用转基因动物对自由基与a的因果关系进展一系列的活体内研究,发现a的沉积能诱导自由基的产生,自由基增多又极大地促进了a的沉积,造成一种神经细胞受损和功能紊乱的恶性循环18。2.3胆碱能学说70年代初,deutsh等发现胆碱能系统与学习记忆亲密相关。胆碱能神经递质是脑内重要的化学物质,它沿着中膈、海马、基底前脑系统投射到皮质,传导冲动反复出现,使之有可能学习新的知识。
5、发生ad时,基底前脑区的胆碱能神经元减少,导致乙酰胆碱(ah)的合成、储存和释放减少,进而引起以记忆和识别功能障碍为主要病症的一系列临床表现。同时,ad患者脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶(hlineaetyltransferase,hat)、乙酰胆碱酯酶(ahe)和乙酰胆碱ah的功能均有不同程度的损害。形态学也证实ad患者脑内胆碱能神经元存在缺失和变性,进而提出了ad的胆碱能损伤学说。在ad的发病机制中,此学说是目前较为公认的。2.4铝中毒假说近2030年有学者提出了铝中毒学说。铝具有神经毒性作用,易沉积在大脑皮质、海马、室中膈、颞叶、杏仁核及枕叶,以海马中含量最高。形态学研究发现ad患者脑组
6、织中铝以硅酸盐形式存在,主要积聚在nft内,并促进脑组织nft和sp的形成19。另外,铝能加强铁离子引起的氧化应激作用及参与由白细胞介素和炎症因子介导的炎症反响,最近的研究显示铝还能介导tau蛋白异常磷酸化。铝能在三磷酸鸟苷(gtp)结合位点上取代镁,最终影响微管的聚合。动物实验证明,无论采取何种途径给予铝化合物,在脑铝含量增加的同时均有脑组织ah活性下降及ahe活性增高,而导致胆碱能神经功能的减退。但也有人认为铝虽系神经毒性物,但主要造成的是协调缺陷,而无明显的认知障碍20。2.5氧化应激学说氧化应激在ad发病中起重要作用,它发生在脑神经元和其他组织损伤之前。在ad患者脑中,生物分子过氧化损
7、害涉及范围较广泛,包括脂质过氧化作用增强和蛋白质、dna氧化作用增强。氧化损害的机制可能与活性氧类物质、铁的氧化复原作用、激活环绕sp的神经胶质细胞和线粒体代谢异常等有关。另外,已明确的ad致病基因蛋白app、ape或ps在调节神经元凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关21。a在氧化应激对脑组织的损伤中也起到了一定的作用。a可通过诱导产生氧自由基使脑细胞膜系统的脂质和蛋白被氧化修饰,使活性氧增加,还可以通过激活小胶质细胞而加剧氧化应激。a是氧化应激与ad脑神经元死亡之间的耦联分子。氧自由基也可促进app裂解生成a增加,二者具有互相促进的效应22。此外,关于ad的发活力制还存在着病毒学说、钙超载学说、雌激素程度降低等,但这些因素仍有待于进一步讨论。总之,ad的发病机制非常复杂,是各种病因互
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