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1、急性冠脉综合征治疗新进展陕西省人民医院心内科 刘新宏 一.概述 流行病学动脉粥样硬化血栓形成* 是全球的主要死亡原因1 危险程度高过癌症*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管病全球的定义是WHO各地区(非洲、美洲、东地中海、欧洲、东南亚和西太平洋地区)成员国1. The World Health Report 2001. Geneva: WHO; 2001.病死率 (%)24%19%14%12%5%52%0102030405060动脉粥样硬化血栓形成*癌症感染性疾病肺病暴力死亡艾滋病动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现一过性缺血性发作心绞痛: 稳定型 不稳定型缺血性卒中心肌梗死外周动脉疾病: 间歇性

2、跛行 静息痛 坏疽 坏死Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 16.1. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:133363. 2. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 3339. 3. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol1992; 49: 85763. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 3816. *猝死的定义是：在1小时内死

3、亡，由冠心病 (CHD)引起仅包括致死性 MI和其他CHD死亡，不包括非致死的 MI与一般人群相比危险性升高 (%)原发事件心肌梗死卒中心肌梗死卒中外周动脉疾病危险性高57倍1(包括死亡)危险性升高34倍2(包括 TIA)危险性升高23倍2(包括心绞痛和猝死*)危险性升高9 倍3危险性升高4倍4(仅包括致死性MI和其他CHD死亡)危险性升高23倍3(包括 TIA)第2次血管事件的危险性动脉粥样硬化血栓形成的表现多见于同一病人一个以上的动脉血管床*1冠状血管病脑血管病外周动脉疾病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%*资料来源CAPRIE研究 (n=19,185) 1.

4、 Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl): P1268.急性冠脉综合征定义： 急性冠脉综合征包括：不稳定心绞痛、急性非Q波心肌梗塞、急性Q波心肌梗塞 可分为两大类： ST段抬高，无ST段抬高 两者在病史、治疗和预后上有所不同，ST段抬高者常较年青，危险因素较少，常为首次发生心脏事件（MACE），无ST段抬高者较年老，有多种冠心病危险因素，常有明确冠心病史 急性冠状动脉综合征ST 段不抬高ST 段抬高不稳定性心绞痛NQMIQwMI 心肌梗死NSTEMI急性冠状动脉综合征的旧分型急性冠状动脉综合征的新分型1ST段抬高的急性冠状动脉综合征ST断抬高的急性心肌梗

5、死(STEMI)2ST段不抬高的急性冠状动脉综合征ST断不抬高的心肌梗死(NSTEMI)CK-MB正常上限的2倍（旧）cTn （新）不稳定性心绞痛(UA) 肌钙蛋白(cTnT和cTnI)的预后意义敏感和特异的心肌坏死标志物一个判断ACS后临床预后的有用工具3040%的UAP高危病人肌钙蛋白增高，这些病人将来心脏事件的危险性增加510倍确定治疗方案（decision making）阳性患者，积极抗栓治疗（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）的获益也最大 ACS 临床诊断胸部不适、胸痛病史、体检和系列心电图持续ST段抬高 急性冠状动脉综合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升

6、高TnT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAACS的评价手段病史体检心电图生化标志物运动负荷试验其他超声心动图核素检查二、 基础复习冠状动脉解剖脂质条纹斑块破裂血小板活化和聚集非闭塞性血栓急性症状:冠状血管脑血管外周血管闭塞性血栓愈合缓解斑块生长动脉粥样硬化血栓形成的发生发展 : 普遍的进行性过程 Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 16.三、再灌注治疗 再灌注治疗原则 实现充分的心肌灌注是段抬高急性心梗（）治疗的首选非段抬高和不稳定型心绞痛（）临床治疗的关键则在于抗栓。血管完全闭塞心肌酶谱CK- MB o

7、r TroponinTroponin elevated or not 非ST段持续抬高的急性冠脉综合征ST段持续抬高的急性冠脉综合征血管未完全闭塞不稳定心绞痛，非ST段抬高心梗ST段抬高心梗心电图血管腔诊断预后严重性死亡/猝死进展为ST段抬高心梗时间就是心肌！时间就是生命！ACC/AHA 2005 GuidelinesSTEMI治疗策略-溶栓适应证 Class I适应证 STEMI在无介入条件，不能在就诊90分钟内迅速行介入治疗者，如无禁忌症均应进行溶栓治疗(证据A)溶栓治疗应用于发病12h内至少二个相邻胸前导联ST段或2个肢体导联STmv的AMI患者(证据A)溶栓治疗应用于发病12h内的ST

8、EMI和新发生或怀疑新发生的LBBB(A)Class IIa适应证对发病12h 内的STEMI和12导联心电图符合正后壁梗死的患者，也可溶栓治疗(证据C）对发病12-24h仍有缺血症状和至少两个胸导联或肢体导联STmv的患者也可溶栓治疗(证据B）Class III适应证STEMI患者症状发生24小时，目前症状已缓解，不应采取溶栓治疗（证据C）STEMI患者12导联心电图段压低，如不考虑后壁MI，不应采取溶栓治疗（证据A）段抬高的再灌注治疗 溶栓治疗冠脉灌注（分级）与患者急性期病死率相关。溶栓成功的病人，病死率降低。溶栓治疗过程中，为减少严重出血并发症，对高危患者（岁以上的老年人及低体重者），应

9、将溶栓药物的剂量调整为正常的。 急性冠脉综合症的溶栓治疗用于ST段抬高的AMI早期（-12小时内）溶栓开始越早，获益越明显。 AMI发病后2h6h内，溶栓治疗每提前1h，死亡率降低1%对于发病时间12小时以上的AMI，仍有进行性缺血性胸痛和广泛ST段抬高，仍可考虑溶栓无溶栓禁忌症年龄岁的老年患者，若无法立即进行机械再灌治疗，也应给予溶栓治疗（每1000例可多救活10例）当前的趋势是溶栓剂、血小板糖蛋白（）受体拮抗剂及抗凝剂联合治疗。试验提示：与依诺肝素联合使用可能成为最有临床价值的再灌注方法之一。对患者，治疗开始的时间是生存率的重要影响因素，时间就是心肌，如何更有效地减少时间上的延误，是今后工

10、作的重点。 溶栓对病死率的影响 药物 距起病（h） ASA 肝素 例数病死率（%） 治疗组 对照组GISSISK12ISIS-2SK24ASSETt-PA5无有5010AIMISAPSAC6ISAMSK6静脉溶栓治疗的不足仅33%-50% AMI患者接受溶栓治疗不能溶栓者病死率高不论剂量如何，再通率60-85%TIMI 3级 55%15-30%缺血复发0.5-1.5%颅内出血不能精确判断是否再通2 急性冠脉综合症的抗凝治疗低分子肝素 其药效较易控制，不需监测APTT 易于用于院外患者 疗效可靠使用方便（可皮下及静脉给药） 与阿司匹林合用较单用阿司匹林更为有效 目前已成为ACS患者抗凝的首选药物

11、3 急性冠脉综合症的抗血小板治疗抗血小板治疗是ACS治疗中最有效的方法目前主要有三种抗血小板药物 环氧化酶抑制剂：阿斯匹林 ADP受体拮抗剂：抵克力得和氯吡格雷 血小板抑制剂；血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂 环氧化酶抑制剂：阿斯匹林 通过抑制环氧化酶来发挥抗血小板聚集作用阿斯匹林可使ACS患者的心梗发生率和死亡率明显减少ACS患者以160mg和325mg/d口服，怀疑ACS但没有用过阿司匹林的患者即可嚼服300mg，以后每日75-325mg维持,一级和二级预防以75-150mg/d长期应用禁忌症包括：高敏或不能耐受（表见为哮喘），血友病、严重的未控制的高血压、活动性或新近发生的、潜在的可

12、能危及生命的出血（如视网膜、胃肠道和泌尿生殖系统）ADP受体拮抗剂：氯吡格雷通过其代谢产物起作用但起效快，在6小时达高峰与低克力得相比其副反应轻，骨髓毒性作用发生率低患者耐受性好，没有阿司匹林的胃肠道副作用可用于阿司匹林禁忌的或阿司匹林耐受的ACS的替代疗法对于高危ACS或行PCI术以后的患者可与阿司匹林合用首剂300mg，然后75mg/d，疗程9-12个月血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂 阿昔单抗，替罗非班血小板GPIIb/IIIa受体是血小板聚集的最后共同道路GPIIb/IIIa 受体拮抗剂可完全阻断血小板聚集与阿司匹林和肝素单独使用相比，可使ACS患者梗死和死亡率降低25%GPIIb

13、/IIIa受体拮抗剂价格昂贵，目前在国内尚未广泛应用临床急性冠脉综合征抗血小板治疗总结对于诊断为ACS的患者应当迅速开始抗血小板治疗首选阿司匹林，有阿司匹林过敏或不能耐受者改用氯吡格雷对不准备作早期介入治疗的患者也应在阿司匹林基础上加氯吡格雷，时间不少于9个月对准备接受PCI术的ACS患者术前应予以更充分的抗血小板治疗，如同时应用GPIIb/IIIa 受体拮抗剂积极的抗血小板治疗对于ACS是非常必要的，治疗力度应当根据患者的危险分层而定。急性冠脉综合征抗血小板治疗总结多项大型临床试验业已证明针对血小板激活的不同途径联合应用几种不同类型的抗血小板药可更好地抑制血小板的激活，有效减少心血管事件发生

14、率，如对高危的无ST段抬高的ACS抗栓对策应为阿司匹林肝素加GPIIb/IIIa 受体拮抗剂联合治疗 4 急性冠脉综合征的抗缺血治疗硝酸酯类 发作性心绞痛可通过舌下含服给药 持续性或反复发作患者静脉给药，根剧病情和血压调整剂量 可单独应用或与其他药物合用 持续静脉用药易产生耐药建议24小时改为非静脉用药 目前没有证据表明在ACS患者中应用硝酸酯类能降低死亡率或防止心梗急性冠脉综合征的抗缺血治疗 阻断剂 能使心肌梗死早期死亡率降低10-15% 已作为心绞痛的常规用药，可静脉或口服给药 推荐使用无内在拟交感活性的阻断剂如美托洛尔、阿替洛尔 注意副作用和禁忌症急性冠脉综合征的抗缺血治疗钙拮抗剂对于硝

15、酸酯和阻断剂不能耐受或疗效不佳时可选用钙拮抗剂可以在硝酸酯和阻断剂基础上加用钙拮抗剂具有降低心率作用的钙拮抗剂（合心爽、异搏定）可用于阻断剂禁忌者短效二氢吡啶类药物心痛定应避免使用对有心功能不全如需应用钙拮抗剂可选用氨氯地平急性冠脉综合征的抗缺血治疗ACEI作用机制包括扩张血管、抑制RAS系统、改善心室重构及心功能,明显降低心梗死亡率和再梗率ACEI是目前ACS治疗和二级预防的重要措施之一建议ACS患者尽早使用ACEI并宜从小剂量开始，宜长期应用5 急性冠脉综合征的血脂干预 他汀类药物ACS病理生理机制中冠脉斑块不稳定，炎症激活、血栓形成、血管内皮功能异常占主要地位他汀类的非调脂功能，如稳定斑

16、块、抗炎、改善内皮功能 ，推动了他汀类药物在ACS患者中的积极应用ACS患者应及早应用他汀类药物，出院后继续应用急性冠脉综合征的血脂干预他汀类药物 降低ACS病死率和改善心肌缺血症状 调动病人坚持降脂治疗的积极性 缩小临床上“治疗孔隙”，使更多患者得到必要的降脂治疗 急诊治疗大部分急诊经皮腔内冠脉成形术（）试验提示，急诊能降低病人的病死率对介入时间延迟的转诊病人，组死亡率仍然低于溶栓治疗组。几乎所有的急诊研究均表明，与溶栓治疗相比，能减少冠脉再闭塞的发生。 2005年ACC/AHA急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）治疗指南规定的直接PCI的适应证Class I 适应证一般考虑：直接PCI适用

17、于在发病12内能被有经验的术者 在有条件的医院进行PCI的STEMI患者（证据A）术者75例/年医院200例PCI/年，36例直接PCI/年 有心外科支持特殊考虑：应尽快进行PCI，要求D-B 时间90 分（证据B）如症状出现3小时，且预期（D-B）-（D-N）：1小时，一般选择直接PCI （证据B） 1小时，一般选择溶栓治疗（证据B）如症状出现3小时，一般选择直接PCI，要求D-B 时间90 分（证据B）Class I 适应证在症状发作12小时内的STEMI患者（包括后壁MI患者）或MI伴有新发或推测为新发的LBBB的患者，应进行梗死相关血管PCI 。 （证据级别：A ）当STEMI或出现新

18、的LBBB的MI在36小时内发生心源性休克，年龄75岁，血运重建可在休克后18小时内进行。（证据级别：A）在症状发作12小时内的STEMI伴有严重的CHF或/和肺水肿（Killip 3级）时，应行直接PCI。（证据级别：B）JACC August 4, 2004;44:671-719 Classa适应证1有选择的年龄75岁的STEMI或LBBB，在AMI发病36小时内发生心原性休克、适于血管重建并可在休克发生18h内进行者，如果患者既往功能状态较好、适宜血管重建并同意介入治疗，可考虑进行直接PCI（证据水平B）。2对发病12-24h的患者如出现下列一项或多项时应考虑直接PCI（1）严重心力衰竭

19、（证据水平C）（2）血液动力学或心电不稳定（证据水平C）（3）持续缺血症状（证据水平C）Classb适应证对适于溶栓的STEMI患者，当直接PCI由经验少的术者（75例PCI/年）进行时，其是否获益尚不能确定（证据C）ClassIII适应证患者血液动力学稳定时，不应在直接PCI时干预非梗死相关动脉（证据C）患者血液动力学和心电活动稳定，STEMI症状出现已12小时，患者已无缺血表现，不应直接PCI （证据C）对在无PCI条件的医院就诊的患者，转院行PCI是否可行？5项比较溶栓和转院PCI的试验LIMI、PRAGUE I&II、Air PAMI、DANAMI-II trials转院的可行性和安全

20、性 PRAGUE 1 + 2试验共转运626 例病人转运距离: 5 120 km共死亡2 例(0.3%)转运期间共5例 发生VFs (0.8%)因此，转院是安全、可行的 转院PCI建立转院机制，构建合理医疗网络高危患者转院PCI价值大血液动力学不稳定大面积心肌梗死再梗死发病时间3 h易化段抬高患者到达导管室时，梗死相关动脉达 级者，预后较好。应用半量溶栓剂阿昔单抗，联合治疗，可获更早、更高的心肌组织灌注，而再梗死和再介入治疗率较低。易化PCI高危患者当PCI不能立即进行而出血危险性很低者，可考虑易化PCI(IIb适应证，证据B)。先给予溶栓剂或GP IIb/IIIa受体拮抗剂，或者 剂量rt-

21、PA与GP IIb/IIIa受体拮抗剂联用，然后PCI或尽快转院PCISTEMI再灌注治疗的选择通常首选溶栓治疗发病时间短（3h）而介入治疗时间需延迟介入治疗不可能完成导管室正占用血管入路困难无熟练的PCI中心介入治疗需延迟转运病人就诊球囊时间90min 介入治疗需等待1h而溶栓可立即开始通常首选介入治疗有外科支持的熟练的PCI中心术者经验75例/年中心每年直接PCI36例就诊球囊时间90min高危的STEMI心源性休克Killip3对溶栓治疗禁忌尤其增加脑出血危险者就诊晚发病3h诊断不肯定 挽救心肌的措施已显示出良好应用前景的方法有： 低温：降温可缩小梗死面积，现已有小型静脉低温装置投入临床

22、研究。 抑制凋亡：应用细胞凋亡抑制剂可以保护心肌细胞。 干细胞移植：修补坏死心肌，改善心功能，提高生存率。 AMI期间可能对心肌有保护作用的技术改善组织的灌注 (到目前为止还没试验支持)纤溶药+/- IIb/IIIa易化予处理从病变中吸取血栓预防远端栓塞预防损伤或改变代谢状况 (多数试验不支持或结果不明确)阿糖腺苷 (70 g/kg/min x 3 hrs)胰岛素 K+抑制补体冷却心肌高压氧疗损伤修复 (小样本或非随机双盲试验)干细胞肌细胞全身低温的原理溺死 病例研究冷水溺死比温水溺死存活率高低温对心脏及小儿外科组织的保护作用心脏停博 随机对照研究低温麻醉 改善神经系统的治疗效果及存活率 (B

23、ernard NEJM 2002;346:557, Holzer NEJM 2002;346:549)休克 随机研究低温麻醉 改进存活率及神经系统的康复 (Schwab Stroke 1998; Kreiger Stroke 2001低氧E型脑病 随机研究低温降低了新生儿的死亡率及致残率 (NEJM 2005; 353:1574)四、冠心病介入性治疗的回顾与展望1977年 Gruentzing 进行了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)，开创了介入性心脏病学的新纪元 1987年 Sigwart首先将冠状动脉支架置入术应用于临床，是介入性心脏病学的一个重要进展2002年药物洗脱支架技术

24、（DES）是冠脉介入治疗的又一次革命。冠心病介入性治疗的回顾与展望PTCA与CABG的近期和远期(1-5年)无MACE生存率相似，但合并糖尿病者PTCA组病死率高于CABG组PTCA组因再狭窄心绞痛复发多,血管再次血运重建者多(为CABG的3-10倍) 冠心病介入性治疗的回顾与展望PTCA主要问题术后3-6月再狭窄率高达30-50 冠状动脉支架置人术使管腔扩大更为明显，再狭窄率明显降低，由于支架可刺激平滑肌细胞增生，再狭窄仍在13-20 冠心病介入性治疗的回顾与展望激光心肌血管重建术(TMLR)俗称激光打孔术，是对某些即不适合介入治疗也不适合CABG的弥漫性狭窄，或多次CABG后血管闭塞的晚期

25、患者的一种替代治疗冠心病介入性治疗的回顾与展望血管内放射治疗(brachytherapy)： 可减少支架内再狭窄发生，其机理主要由于抑制平滑肌细胞过度增生，其疗效将被今后较大规模临床试验进一步确定冠心病展望：基因治疗对再狭窄分子生物学机制认识的深入和分子生物学技术的发展，基因治疗未来有可能成为解决再狭窄的突破点之一 分子搭桥：基因治疗的另一途径是直接刺激心肌血管生成(angiogenesis)，促进冠状动脉侧支循环的建立，而对缺血心肌提供重要的血流来源，即所谓“分子搭桥”五，药物洗脱支架技术（DES）药物洗脱支架技术（DES）目前用于支架涂层的药物有西罗莫司（，又名雷帕霉素）及其衍生物、紫杉醇

26、及其衍生物和放线菌素一般药物涂层在支架置入-3个月后全部释放完 2004年药物洗脱支架已被证实是安全有效的TAXUSPolyolefin derivative 紫杉醇Express2药物聚合物支架CypherPEVA + PBMA blend雷帕霉素BX Velocity药物涂层支架: DES国际上的几项大型临床研究注册研究注册研究试验、试验系列研究等针对西罗莫司涂层支架进行的研究规模最大. DESRAVEL试验共入选例患者，随机分为西罗莫司涂层支架组和裸支架组组，结果显示:个月造影时涂层支架组再狭窄率为零，而裸支架组为0001。 DES2005年5月PCR公布RAVEL试验4年的随访结果,显

27、示:随访期间无MACE发生率在Cypher支架组为78%(118例),对照组(金属裸支架)为65%(115例),P=0.04;靶病变血运重建率(TLR)分别为8.1%和26.6%(P0.001)。DES研究提示,Cypher支架的远期预后明显优于金属裸支架,然而在死亡率方面,Cypher支架组中死亡13例,对照组死亡7例(P=0.21),其中非心源性死亡前者10例,后者3例(P=0.10),非心源性死亡在Cypher支架组增加是否与雷帕霉素药物洗脱支架有关,目前尚无结论,有待更多的临床随访结果。DESSIRIUS:一项更大规模的临床试验，包括SIRIUS、C-SIRIUS、E-SIRIUS、N

28、ew-SIRIUS,共入选1101例患者中期SIRIUS结果显示，个月支架内再狭窄率为，支架周围再狭窄率为，只有例病人发生亚急性血栓。 DES 这些试验中入选患者病变的筛选标准较RAVEL试验明显放宽,其中包括弥漫性狭窄病变、小血管病变和分叉病变以及多个支架重叠使用等,研究结果则更令人信服。 DESNew-SIRIUS研究结果显示:Cypher支架组9个月主要不良心脏事件(MACE)的发生率,包括死亡、心梗、靶血管血运重建率(TVR),以及再狭窄的发生率均明显低于金属裸支架MACE发生率:7.1%对21.6%, ;支架再狭窄发生率:5.1%对44.2%,. DES:REALITY2005年3月

29、ACC年会公布了REALITY试验的研究结果。该研究比较了Cypher支架和紫杉醇洗脱支架这两种不同的药物洗脱支架的临床疗效结果显示,Cypher支架组和紫杉醇支架组8个月的MACE发生率分别为9.2%和10.6 %,再狭窄发生率分别为9.6%和11.1 %,但血栓形成发生率在Cypher支架组仅为0.4%,明显低于紫杉醇支架组1.8% ,05) ACC 2006 会议综合报道TYPHOON 研究评价CYPHER雷帕霉素药物洗脱支架（SES）在急性心肌梗死患者球囊成型术中应用的多中心、随机、单盲研究A Multicenter, Randomized, Single-blind Trial To

30、 Assess The Use of the CYPHER Sirolimus-eluting Stent (SES) in Acute Myocardial Infarction Patients Treated With Balloon AngioplastyChristian Spaulding, Patrick Henry, Emmauel Teiger, Kevin Beatt, Ezio Bramucci, Didier Carrie, Michel Slama, Bela Merkely, Andrejs Erglis, Massimo Margheri, Ana Cebrian

31、, Christoph BodeFor the TYPHOON Trial InvestigatorsTYPHOON意向性治疗分析360天主要研究终点 （靶血管失败 TVF）：TVF定义为因心肌缺血症状导致的TVR，再次心肌梗死，或者和靶血管相关的心源性死亡。TYPHOON意向性治疗分析360天临床后果：TVF定义为因心肌缺血症状导致的TVR，再次心肌梗死，或者和靶血管相关的心源性死亡。MACE死亡，再次心梗或TLR死亡心肌梗死TLRTVRTVF主要研究终点结论该研究为急性心肌梗死急诊PCI中使用SES和金属裸支架的随机对比研究。通过研究发现与使用金属裸支架相比，使用SES治疗的患者其主要研究终点（1年TVF）发生率显著下降（P）。该研究终点发生率的下降主要源于因临床症状而导致的TVR的显著减少 （P）。死亡率、再次心肌梗死发生率和支架内血栓形成率在SES组和金属