口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析

1、口服固体制剂处方工艺变卦的技术要求及案例分析.目录变卦的特点总体研讨思绪技术要求及案例分析小结.口服固体制剂处方工艺变卦的特点申报情况：申报量大，研讨不完善情况较多变卦缘由：通常目的是处理消费和质量控制中的实践问题处方工艺特点：处方组分多、工艺步骤多、工艺类型多，变卦的情况复杂历史遗留问题：很多早期同意的种类在上市前研讨缺乏，需求在变卦研讨的过程中弥补.总体研讨思绪在风险分析的根底上进展研讨，证明变卦的合理性和可行性变卦理由相应的研讨变卦内容变卦程度和风险分析.变卦研讨的根本根据共性要求 已上市化学药品变卦研讨的技术指点原那么一 相关的研讨指点原那么 其他资料个性特点 原料药的特性 制剂的特性

2、 变卦对药品的影响程度 研讨用样品的思索.类变更显著变化单凭药学研究工作可能无法完全证明可能需要进行生物等效性研究类变更中等程度变化通过相应的药学研究工作证明变更前后产品品质一致一般不需要进行体内研究类变更微小变化对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，所需研究较为简单风险添加.处方变卦变卦辅料来源、型号和级别变卦辅料用量变卦辅料的种类 工艺变卦添加过程控制方法或严厉控制限制变卦制剂的外形、尺寸变卦消费设备不同消费原理的设备变卦制剂消费过程 .固体口服制剂变卦技术要求及案例分析原辅料的性质处方工艺研讨工艺验证质量研讨BE评价稳定性研讨研讨过程中各部分内容相互关联、相互支持应根据变卦内容

3、和变卦对质量的影响程度确定研讨工程和研讨内容.变更类型原料辅料处方工艺验证有关物质溶出释放BE处方变更变更辅料用量（大幅度）变更辅料种类（大幅度）工艺变更普通片变更形状缓释片变更形状 普通需求研讨 选择性的进展、简化研讨 普通无需进展应该留意详细问题详细分析.原料应结合原料药的理化性质对制剂处方工艺需关注的内容进展评价对于口服固体制剂，重点关注与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的理化性质：溶解性、稳定性光照、温度、湿度、pH敏感性等、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类的情况等.案例分析：XXXX片变卦理由：改动工艺，提高消费效率变卦事项：由主药与辅料熔融分散后制粒，改为主药直接粉

4、碎后湿法混合制粒。变卦评价难溶性药物，存在多晶型问题其中B晶型为有效晶型。由于主成分在熔融形状和直接粉碎的形状下，其晶型能够会发生变化，进而对产品的临床效果呵斥影响，属于艰苦变卦。变卦研讨：应建立有针对性的方法，证明变卦前后制剂中原料晶型没有发生变化。.辅料重点评价新增辅料运用的合理性平安性的评价、相容性调查。对于早期上市的种类，应对处方中非常规辅料的实验进展合理性分析。.案例：XXX颗粒变卦理由：改善产品的口感和溶化性变卦内容：新增了两种辅料十二烷基硫酸钠、三氯蔗糖变卦评价： 十二烷基硫酸钠：主成分水溶性较差，可以改善药物的疏水性；收载于各国药典，用量符合口服平安限制。 三氯蔗糖：作为矫味剂

5、替代蔗糖，收载于美国药典、美国，无毒、无刺激性，口服不吸收。 进口品处方中也运用了相应的辅料。变卦研讨：用量挑选和相容性.处方挑选研讨处方变卦应提供处方挑选研讨资料应根据变卦的缘由，结合工艺的特点、原研制剂产品阐明书中的处方信息、重要指控目的的对比研讨等进展对同时申报多个规格的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对BE实验的设计提供根据.工艺研讨应提供相应的工艺研讨资料涉及到消费工艺的部分变卦，可重点对变卦内容进展研讨；涉及到消费工艺的整体变卦，应对完好的消费工艺进展研讨。处方变卦经常也会带来相应的工艺调整经过工艺研讨确定的关键步骤和关键工艺参数应是工艺验证的重点内容.处方工艺研讨中关

6、注的问题研讨手段的多元性：文献资料、实验设计、既往消费阅历常规的质量研讨工程：硬度、崩解时限、脆碎度、含量及含量均匀度、溶出曲线、有关物质在研讨过程中，还应该留意针对变卦内容设置更具支持性的评价目的.案例：XXX片变卦理由: 颗粒的流动性、可压性差，导致压片机机械磨损大，冲模改换频繁变卦内容：变卦处方中的辅料变卦研讨 主要以硬度、溶出度、片重差别为考核目的、进展了三个不同处方的挑选 进展三批验证，报告提供的数据包括：批号、批量、收率、废品检验结果.变卦评价 不能阐明新处方制备的颗粒在流动性和可压性方面有明显改善，变卦合理性缺乏。 针对变卦理由，合理的调查目的可以从下面一些角度来设计。 原料药的

7、粒度、晶型、批间差别和控制 颗粒的 流动性和可压性：休止角、粒度分布、密度、孔隙率等。压片过程的察看：片外观、边缘磨损的情况、能否存在裂片等。 .工艺验证工艺验证的普通原那么和方法FDA，2021.11工艺验证定义：搜集并评价从工艺设计阶段直到消费的数据，用这些数据确立科学根据以证明该工艺可以一直如一地消费优质产品。工艺验证设计到产品生命周期及消费中所开展的一系列内容。胜利的验证程序取决于来自产品和工艺开发的信息与阅历消费企业该当： 了解变化来源 检测变化存在与程度 了解变化与工艺以及最终对产品参数的影响 运用与工艺和产品中出现的风险相顺应的方法控制变化.工艺验证工艺验证的根本要素：批号、批量

8、、消费设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体控制、各项检测的抽样方法及方案、检测方法、验证结果。关注重点： 工艺验证工程应根据变卦内容合理设置 评价方法和评价目的的合理性 工艺验证的批量与设备相顺应.工艺验证工程应根据变卦内容合理设置 以混合步骤为例变更情况混合步骤影响评估验证研究小剂量片湿法制粒变更为直接压片非常重要应增加取样点、取样频次大剂量片变更处方中的辅料成分一般重要按照一般要求进行，关注变更前后的情况常释片增加/删除薄膜包衣不太重要可以不单独进行.评价方法和评价目的的合理性以混合均匀度取样为例.工艺验证的批量应该与设备的消费才干相匹配风险：无法模拟真

9、实消费的形状设备生产能力混合制粒机40kg总混机80kg验证批量1万片2kg（片重200mg）不匹配！.质量研讨质量研讨的重要性：可行的检测方法，合理的评价目的是处方工艺挑选研讨的根底。实践申报中，很多处方工艺变卦的种类由于质量研讨不完善而不同意。重点关注问题 质量规范的工程、方法和限制的评价 参比样品的选择 有关物质调查和杂质谱对比研讨 溶出度对比研讨.质量规范的评价：从工程设置、分析方法和控制限制三个方面，进展比较分析 原料药的性质和质量规范； 现行的药典规范中国药典、USP、EP、BP 等等 本品的规范 杂质研讨指点原那么假设国内外药典或相关规范对该种类质控要求特别是某些关键工程，如有关

10、物质、溶出度等曾经提高，应相应提高质量规范.案例：对乙酰氨基酚片的有关物质限制CP2010原料CP2010制剂BP2013原料BP2013制剂对氨基酚（降解杂质）0.005%0.1%50ppm0.1%对氯苯乙酰胺（毒性杂质）0.005%10ppm10ppm其他单杂0.1%0.05%0.25%总杂0.5%其他总杂不得过0.1%.质量对比样品的选择对原研品进展必要的调查，能否进口，剂型，规格，包装方式。原那么上应采用原研产品进展质量对比。假设原研产品曾经在国内上市，但与拟变卦制剂的剂型不同，建议采用一样给药途径的原研产品，作为杂质研讨的对比样品。假设原研产品未在我国上市，应选择适宜的参比制剂，并对

11、参比样品的合理性进展评价。.有关物质的对比研讨方法适用性验证： 处方变卦能够引入新的辅料，工艺变化也能够引入新的杂质 应评价检测方法对变卦后样品的适用性、所进展的验证任务能否完善 重点关注降解杂质和毒性杂质 必要时修订有关物质方法杂质谱对比研讨： 变卦后样品的杂质种类和含量与参比制剂能否一致 超越鉴定限制的杂质尤其是变卦后新增的应予以充分关注。.溶出/释放曲线的对比研讨方法适用性验证： 对检测方法对变卦后样品的适用性进展评价，并提供验证资料 经过方法学研讨确认方法包括溶出方法、介质、转速等能否适用于变卦后的样品处方工艺变卦能够引入新的辅料，溶出度检查方法也能够发生变卦，需求对溶出量测定方法能否

12、适用进展方法学验证.常释制剂应首先确认其BCS生物药剂学分类系统 药物的溶解性 药物对肠壁的浸透性BCS 类高溶解性、高渗透性BCS 类低溶解性、高渗透性BCS 类高溶解性、低渗透性BCS类低溶解性、低渗透性.高溶解性，高通透性的原料药餐后胃平均保管排空T50%是15-20min当药物在0.1M盐酸中15min溶出85%以上时，普通以为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率。如药物溶出比胃排空速率慢，那么需求在多种介质中对药物溶出行为进展调查。溶出比较实验 介质：建议首选900ml0.1M盐酸溶液 方法：转篮法100r/min，桨法50r/min 假设15min85%，多种pH介质比较 .

13、高溶解性，低通透性的原料药药物的浸透过程是吸收的主药限速步骤首选规范中溶出度检查条件低溶解性的原料药药物的溶出过程会影响体内吸收溶出比较实验要求不同pH介质进展溶出比较，如水、0.1M盐酸溶液、pH4.5-7.5缓冲液普通不运用含有机溶剂的介质，有充分根据，介质中可加适量的外表活性剂原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进展.稳定性研讨实验设计 普通应采用3批变卦后样品进展6个月加速及长期留样调查 应涵盖与变卦内容亲密相关的工程进展评价，并分析其变化趋势 根据研讨结果，贮藏条件和有效期关注问题 关键工程不能缺失 数据报告应准确符合要求？ 对明显的趋势性变化应分析

14、和研讨.BE评价普通来说，类变卦能够影响到体内效果的发扬，应该进展BE研讨详细情况应结合变卦类型、原料药性质、既往研讨根底、原研品信息、国内外相关的资料进展评价恳求免除生物等效性实验，可思索进展临床验证.案例：XXXX缓释片变卦理由：制粒工序变卦变卦内容：产品的制粒工序由A地点变为B地点，处方工艺变卦前后根本一致变卦评价： 缓释机理为骨架缓释型，制粒工艺为关键工艺步骤，对于产质量量的一致性影响很大。 当血药浓度高于治疗范围时，不良反响出现的机率增大，通常进展个体化治疗，部分患者用药剂量需根据临床监测进展调整研讨内容 由于剂型和药物临床特性，应进展BE研讨.案例回想：XXX薄膜包衣变卦理由：去包

15、装暴露时间过长会导致产品包衣层变微黄，不能符合“白色或类白色的性状要求变卦内容： 在片芯处方及工艺不变的前提下，对包衣的处方进展优化 添加羟丙甲纤维素4-10mPa、羟丙甲纤维素30-60mPa两种辅料，用二氧化钛取代滑石粉，添加了遮光效果。变卦评价：产品临床疗效确切，与原研品规格一致，变卦提高产品的质量，合理.变卦研讨原料特点： 水溶性较好 存在多晶型，但由于仅变卦了包衣资料，片芯的处方和制备工艺未变，可以不再要求。辅料： 片芯处方不变 衣膜新增三种辅料：二氧化钛、羟丙甲纤维素410mPa、羟丙甲纤维素30-60mPa 新增辅料与主成分1：1混合进展了相容性实实验，分别在强光、高温、高湿的条

16、件下放置10天，调查其外观、有关物质与含量.处方挑选 影响要素实验下的样品，以有关物质、含量和溶出度为目的，对包衣液成分、比例、包衣厚度也进展了挑选，最终确定处方。工艺研讨和验证 由于包衣成分变化，因此由一次包衣变卦为两次包衣 仅进展了包衣工艺的变卦，因此进展包衣工序的验证 验证参数包括：高效包衣机预热、喷雾包衣液1、第一次枯燥、喷雾包衣液2、第二次枯燥的工艺参数控制情况，各批次产品的质量检测结果.质量研讨 研讨根据：原规范、USP、中国药典2021年版增补本征求意见稿 有关物质：研讨了主要降解杂质杂质和杂质，知杂质选择同USP由于有关物质流动性比例调整，进展了全面的方法学验证自制品的杂质程度不低于市售根据稳定性结果制定了有关物质限制，严于USP限制. 溶出度对比分析：检测方法的验证：辅料干扰pH1.0、pH5.4、pH6.8和水中进展了溶出曲线对