β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位解疑课件

1、 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位解疑西安交大医学院第一附属医院 牟建军第1页，共87页。阻滞剂履历表1894年-发现肾上腺，肾上腺激素1948年-Ahlquist发现和受体1958年-发现受体阻滞剂1962年 - pronethalol（丙萘洛尔）临床治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰1964年-propranolol（心得安）上市，治疗心绞痛和高血压，发明者英国科学家布莱克(James Black) 1988年12月10日荣获第八十八届诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压第2页，共87页。-阻滞剂是治疗高血压一线药物1970s以来广泛用于治疗高血压1984年JNC推荐（Arch Intern

2、Med 1984, 144:1045-1057）多年来来各权威机构屡屡推荐1993年美国JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183）2019年美国JNC-VI（Arch Intern Med 2019, 157:2413-2446）2019年WHO/ISH（J Hypertens 2019, 17:151-183）英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南2019 JNC，ECS指南第3页，共87页。对阻滞剂用于降压治疗的质疑第4页，共87页。-阻滞剂在降压方面的弱势某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用对血糖、血脂产生不利影响；某些-阻滞剂（非选择性、水溶

3、性）长期应用造成肢端循环减弱； -阻滞剂(阿替洛尔)对中心动脉压降低作用较弱；-阻滞剂在降低心血管事件以外（脑卒中）的证据不足。第5页，共87页。0246810121416发生首次事件的患者比例 (%)心血管死亡、中风、心肌梗塞的联合终点氯沙坦阿替洛尔LIFE: 主要联合终点研究月份0612182430364248546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔 (n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降 13.0%, p=0.021未校正危

4、险性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2019;359:995-1003.危险病人数第6页，共87页。依治疗意愿LIFE: 新诊断糖尿病氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔 (N=3979)氯沙坦 (N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危险性下降 25 %, p0.001未校正危险性下降 25 %, p0.001B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March

5、17-20, 2019.到达终点比率第7页，共87页。Lancet报告了Lindholm荟萃分析，心血管疾病的一级预防中，高血压患者在采用受体阻滞剂长期治疗期间，与其他降压药的比较中没有获得更大利益，反而增加脑卒中的风险16%；2019年英国高血压学会（BHS）公布的NICE指南提出， 受体阻滞剂不能长期作为高血压的一线初始治疗药物；第8页，共87页。英国成人高血压管理指南（2019）新确诊高血压患者选择药物流程图年龄55岁55岁(A) ACEI(C)CCB (D)利尿剂ACEI+CCB或ACEI+利尿剂ACEI+CCB+利尿剂加用: 利尿剂 或受体阻滞剂 或受体阻滞剂第一步第二步第三步第四步

6、ACEI+CCB或ACEI+利尿剂(B) 阻滞剂第9页，共87页。阻滞剂还是 降压治疗的一线用药吗？第10页，共87页。从高血压的发病机制分析第11页，共87页。血压 = 心排血量 x 周围血管阻力高血压 = 心排血量增加 和/或 周围血管阻力增加 前负荷 体液容量肾：钠潴留外源性钠摄入遗传因素 心肌收缩力 心率血管收缩交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994 高血压的形成机制第12页，共87页。Schlaish MP Hypertension 2019;43:169去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋高血压时交

7、感活性增加BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb15010050p 0.01MSNA (bursts / 100 heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000Total body NE spillover (ng/min)Cardiac NE s

8、pillover (ng/min)Ronal NE spillover (ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH第13页，共87页。交感神经活化的不利影响 心肌细胞功能障碍和死亡 引发心肌缺血 引发心律失常 加快心率第14页，共87页。Framingham：心率与死亡率Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 第15页，共87页。Cumulative survivalRHR in quintilies - 83 bpm1.005.0010.0015.

9、0020.00Years after enrolmentFigure 1 adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically significant coronary vessel, EF, recreational activity, treatment with antiplatelets, diuretics, b-blockers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart rate.n=24,913FU 14.7

10、 yearsAriel Diaz et al. EHJ 2019由静息心率校正后高血压患者总死亡的生存曲线第16页，共87页。从高血压的发病机制反映出阻滞剂降压治疗的合理性第17页，共87页。从循证医学角度分析第18页，共87页。STOP-2: ResultsPatients at risk:CaAACEibb/d1510500123456Time since randomisation (years)Patients withprimary endpoint (%)bb/dACEiCaA21962205221321562159216320942104211820292042205719501

11、9581979142214051426137613521368Hansson L et al, Lancet 2019第19页，共87页。STOP-2: ResultsRelative risk*(95% CI)pCardiovascular Mortality0.99(0.84-1.16)0.89All Myocardial Infarction1.04(0.86-1.26)0.69All Stroke0.89(0.76-1.04)0.13All Major CV Events0.96(0.86-1.08)0.49Total Mortality1.01(0.89-1.14)0.92Incid

12、ence of Diabetes Mellitus0.96(0.75-1.23)0.77Incidence of Atrial Fibrillation1.09(0.92-1.31)0.32Incidence of Congestive Heart Failure0.95(0.79-1.14)0.55Newer Therapy(ACEi/CaA) betterConventional Therapy(bb/d) better0.51.02.0*Adjusted for age, sex, diabetes, diastolic blood pressure and smokingRelativ

13、e risk of (ACEi/CaA; n=4401) vs conventional therapy (b-blocker/diuretic; n=2213)Hansson L et al, Lancet 2019第20页，共87页。BPLTTC第二轮分析发表于 Lancet 2019; 362: 1527-3529 项试验，162,341 例受试者17,000 起主要心血管事件第21页，共87页。 0.51.02.0 0.97 (0.92,1.03) 1.04 (1.00,1.09) 1.02 (0.98,1.07)2/01/01/1主要心血管事件比较不同的积极和对照治疗 危险比(95%

14、 CI) 有利于 前者 有利于 后者相对危险血压差异(mm Hg) ACEI 相比 D/BB CA 相比 D/BB ACEI 相比 CA第22页，共87页。心血管死亡比较不同的积极治疗 0.51.02.0 1.03 (0.94,1.13) 1.05 (0.97,1.13) 1.03 (0.95,1.11)2/01/01/1 危险比(95% CI) 有利于 前者 有利于 后者相对危险血压差异(mm Hg) ACEI 相比 D/BB CA 相比 D/BB ACEI 相比 CA第23页，共87页。总死亡率比较不同的积极治疗 0.51.02.0 1.04 (0.98,1.10) 0.99 (0.95,

15、1.04) 1.00 (0.95,1.05)2/01/01/1 危险比(95% CI) 有利于 前者 有利于 后者相对危险血压差异(mm Hg) ACEI 相比 D/BB CA 相比 D/BB ACEI 相比 CA第24页，共87页。2019英国高血压指南由于缺乏除阿替洛尔以外的其它受体阻滞剂治疗高血压的研究资料，将从阿替洛尔得出的结论推广到所有的受体阻滞剂仍存担忧，指南制订小组认为需要设计良好的采用其它受体阻滞剂治疗高血压的临床研究，来推翻目前的结论。第25页，共87页。 2019年ESC/ESH高血压诊疗指南阻滞剂仍是一线降压药物 五类主要的降压药：噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂、AC

16、EI 、ARB都适用于高血压的初始和维持治疗！Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2019) 28, 14621536.第26页，共87页。高血压患者降压治疗的获益主要来自血压下降 降压是硬道理！来自不同降压药 ？！第27页，共87页。第28页，共87页。1. Prevention of stroke预防脑卒中CCB 阻滞剂/利尿剂/ ACEI/ARB 第29页，共87页。2. Prevention of CKD肾脏保护ARB/ ACEI 阻滞剂/利尿剂，CCB 第30页，

17、共87页。3. Prevention of MI心脏保护 ACEI利尿剂/阻滞剂 CCB 第31页，共87页。-受体阻滞剂治疗高血压的合理性有符合发病机制的合理性临床试验和临床使用证实其有效性和安全性可单独使用或与其他作用机制的抗高血压药物联合使用尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者安全、有效、经济第32页，共87页。 冠心病 心绞痛 ACS 心肌梗死 CAD二级预防 糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性） -阻滞剂降压的最佳人群 （1 ） 强适应症（Class I）第33页，共87页。 高血压伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压

18、力增加者 围术期高血压 青少年和妊娠妇女 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解率高达60-80% -阻滞剂降压的最佳人群 （2）第34页，共87页。各种阻滞剂疗效都一样吗？第35页，共87页。心脏和血管肾上腺素能受体分布及药理作用器 官优势受体生理作用心 肌1 2正性变力、变时、变传导血管平滑肌1、 2血管收缩2血管舒张冠状血管2血管舒张第36页，共87页。 阻滞剂的发展非选择性如普萘洛尔选择性如比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔非选择性而又具有其它作用如卡维地洛、布新洛尔第一代第二代第三代第37页，共87页。Lindholm荟萃分析中的临床试

19、验 Dutch-TIA Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1Vs安慰剂或不治疗比较 ASCOT-BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST ? MRC-1 LIFEvs. 其他降压治疗Berglund n=106Yurenev n=304MRC-1 n=8700非阿替洛尔试验未包括MAPHY 试验(美托洛尔)N=360093%的患者使用阿替洛尔第38页，共87页。Are Beta-Blockers As Good As Other T

20、herapies?AtenololLindholm, Lancet 2019Stroke-blocker n/NOther drug n/NRR 95%CIMyocardial infarction-blocker n/NOther drug n/NAll Cause Mortality-blocker n/NOther drug n/NASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=11.58(p=0.04)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal e

21、ventsTest for heterogeneity:x2=5.80(p=0.33)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.01(p=0.70)422/961814/1157201/11309309/458856/110217/3581019/28132327/96399/1177176/11267232/460545/108121/400810/28169444/961817/1157441/11309188/458880/110246/3581216/28132390/9639

22、18/1177452/11267198/460548/108161/4001167/28169820/961817/1157893/11309431/4588167/110259/3582387/28132738/963913/1177873/11267383/4605134/108175/4002216/281690.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug RR 95%CI0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug 0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker

23、 Favours Other drug 1.29(1.12-1.49)1.58(0.69-3.64)1.14(0.93-1.39)1.34(1.13-1.58)1.22(0.83-1.79)0.90(0.48-1.69)1.26(1.15-1.38)RR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CI1.14(1.00-1.30)0.96(0.50-1.85)0.97(0.85-1.11)0.95(0.78-1.16)1.63(1.15-2.32)0.84(0.59-1.20)1.05(0.91-1.21)1.11(1.01-1.22)1.33(0.65-2.73)1.02(0.9

24、3-1.11)1.13(0.99-1.29)1.22(0.99-1.51)0.88(0.64-1.20)1.08(1.02-1.14)第39页，共87页。Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?non-atenololLindholm, Lancet 2019Stroke-blocker n/NOther drug n/NYurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=6.09(p=0.01)YurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=0.39(

25、p=0.53)BerglundYurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.32(p=0.20)-blocker n/NOther drug n/N-blocker n/NOther drug n/NMortality of all causesMortality infarction5/531/150120/4403126/46064/537/154128/4297139/45047/150103/4403110/45536/154119/4297125/44516/15042/440348/455311/15418/429729/445

26、1RR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CI0.56(0.21-1.48)2.28(1.31-3.95)1.20(0.30-4.71)1.20(0.41-3.48)0.84(0.65-1.10)0.86(0.67-1.11)1.25(0.36-4.40)0.15(0.02-1.18)0.91(0.72-1.17)0.89(0.70-1.12)0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug 0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug

27、 0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug 第40页，共87页。Clive Rosendorff et al. Circulation. 2019;115;2761-2788.“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”2019AHA高血压冠心病降压治疗的建议 -不同阻滞剂差别很大第41页，共87页。一个好的-受体阻滞剂1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性第42页，共87页。1-选择性-受体阻滞剂的优势治疗效益更确切降压/抗心绞痛/心肌梗死/

28、心力衰竭主要靠阻滞1-受体不良反应更少见不影响糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者不影响脂代谢不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高对外周血管阻力影响小第43页，共87页。阻滞剂的1受体选择性选择比率（%）比索洛尔倍他洛尔美托洛尔阿替洛尔卡维地洛Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 2019;13:123-126第44页，共87页。选择性越高，降压幅度越大801001201401601800周2周4周比索洛尔(n=44)美托洛尔(n=43)SBPDBP*血压(mmHg)选择比率(%)比索洛尔美托洛尔Haasis R et al.Eur H

29、eart J 1987;8(suppl M):103-113Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 2019;13:123-126第45页，共87页。一个好的-受体阻滞剂1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性第46页，共87页。水脂双溶的受体阻滞剂药动学特性最好胃肠吸收肝脏“首过效应”生物利用度血浆半衰期通过血脑屏障亲脂性快，吸收率高高低短易亲水性吸收率低低低长难水脂双溶吸收率高低高长易第47页，共87页。一个好的-受体阻滞剂1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性第48页，共87页。 无内在ISA、高选择性的1阻滞剂治疗MI疗效更佳无ISA选择性

30、无ISA的阻滞剂-30-20-10有ISA的阻滞剂0死亡率降低（%）无ISA非选择性有ISA选择性有ISA非选择性第49页，共87页。慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志编辑委员会具有内在拟交感活性-阻滞剂心脏保护作用较差更倾向于使用选择性1-受体阻滞剂，如比索洛尔或美托洛尔中国心绞痛指南第50页，共87页。-阻滞剂的药理学特性1 选择脂溶性内在拟交感醋丁洛尔+阿替洛尔+倍他洛尔+比索洛尔+布新洛尔+卡维地洛+美托洛尔+纳多洛尔普萘洛尔+噻吗洛尔+第51页，共87页。阻滞剂治疗老年单纯收缩期高血压的争议第52页，共87页。阻滞剂不能减少老年高血压患者的心血管事

31、件？ 研究平均年龄（年）基线血压（mmHg）脉压（mmHg）结论MRC Elderly70185/9194利尿剂在减少心血管事件方面优于阿替洛尔HEP69196/9997阿替洛尔明显减少卒中，但在心血管事件方面无作用LIFE67174/9876氯沙坦在减少心血管事件与卒中方面优于阿替洛尔ASCOT63164/9470安氯地平培哚普利在减少心血管事件方面优于阿替洛尔利尿剂以上研究都使用阿替洛尔作为一线治疗药物Medical research council working party. Br Med J 1992;304:40512.Coope J, Warrender TS. Br Med J

32、 1986;293:114551.Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB, et al. JAMA;2019;288:14918.Dahlof B, Sever P, Poulter N, et al. Lancet 2019;366:895906.第53页，共87页。老年收缩期高血压： 大动脉僵硬度与脉压波形改变大动脉的增龄性改变主要表现为管壁僵硬度增加，顺应性减低；脉波传导速度加快，反射波射入点提前。第54页，共87页。Figure 1中心动脉压与脉搏反射波的形成第55页，共87页。Figure 1D LVLAPStrokeLVHCoronary Events

33、 (MI.)左室负荷增加舒张期冠脉灌注压降低中心动脉压与靶器官损害第56页，共87页。The CAFE investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAF) study. Circulation. 2019,113:1213-1225. . Decrease in the centra

34、l Aortic BP was linked to significant reduction in CV eventsAmlodipine + AcertilAtenolol + thiazide第57页，共87页。阿替洛尔为什么不能改善老年高血压患者的心血管事件？阿替洛尔部分阻滞2受体，不能改善血管顺应性；降低中心动脉压的效果较差；不能有效逆转左心室肥厚；谷峰比值为30%，一日一次不能有效控制24小时血压De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:6248.Hirata K, Vlachopou

35、los C, Adji A, ORourke MF. J Hypertens 2019;23:5516.Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, et al. Circulation 2019;110:145662.Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Am J Med 1993;94:1817.第58页，共87页。高选择性1受体阻滞剂有效改善顺应性第59页，共87页。比索洛尔显著提高血管顺应性Risk G. Asmar, MD,et.al. Am J Cardiol 1991;68:61-64安慰剂比索洛尔*P0.001 vs 安慰

36、剂00100100200200外周动脉顺应性变化（cm4, dyna-1,10-9）脉搏波传导速率（m/s） 12.812.612.89.7*第60页，共87页。 长效受体阻滞剂与靶器官保护第61页，共87页。清晨：发生的心血管事件“高峰 ”心肌缺血心肌梗死突发心源性死亡脑血管意外栓塞 出血第62页，共87页。清晨高发心血管事件的机制Mulcahy D Blood Press Monit 2019;3:29-34血小板聚集纤维蛋白溶解血粘度心率血压收缩儿茶酚胺血管紧张素II一过性缺血室性心律失常心源性猝死ACS(UA、STEMI、NSTEMI) 心律失常阈值血管收缩需氧量斑块破裂?肾素-血管紧

37、张素系统激活第63页，共87页。 如何能减少晨峰心血管事件的危险？第64页，共87页。控制血压、交感神经、RAS晨峰现象：降低心血管危险血压晨峰现象与心血管并发症的高发时间一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性脑卒中等）；交感神经晨峰现象易引起心血管事件发生；清晨是RAAS系统最活跃的时刻；控制晨峰是预防心血管事件的治疗目标之一！6:000:0012:0018:00Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322Marler et al. Stroke 1989;20:473476Time of day第65页，共87页。 各种受体阻滞剂作用时间 血

38、浆半衰期 有效作用时间 服药次数比索洛尔 10-12小时 22-24小时 1次/日阿替洛尔 6-9小时 10-14小时 2次/日美托洛尔 3-4小时 7-8小时 2-3次/日卡维地洛 7小时 14小时 2次/日BisoDIAS66Endgltig第66页，共87页。比索洛尔一日一次给药能有效避免高血压晨峰危险平均收缩压变化(mmHg)-5-10-15-20010 a.m4 p.m10 p.m4 a.m10 a.m服药一天中的时间比索洛尔(n=107)阿替洛尔(n=96)夜间比索洛尔阿替洛尔谷峰比值（%）Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Applicati

39、on of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993;94:1817.第67页，共87页。 缓释剂、控释剂易受胃肠环境影响年龄pH值胃肠动力学食物影响吸收血药浓度理想药物缓，控释剂型第68页，共87页。 高血压是异质性疾病，发病机制复杂，存在个体差异，且不同发病机制之间密切联系，五类主要的降压药物作用机制却各不相同。交感神经系统肾素-血管紧张素系统盐-体液内皮系统关于高血压联合治疗Osamu Iimura. Current Hype

40、rtension Reports, 2000;2:421-422 第69页，共87页。峰效应时间不同机制 副作用靶器官保护联合治疗为什么需要联合治疗70第70页，共87页。ALLHATANBPCOOPEEWPHELIFEHOT 90INSIGHTINVESTMAPHYMRC IMRC IINORDILSHEPSTOP-1STOP-2SYST-EURVAAverage62%100%41%55%66%45%52%51%34%48%82%54%60%90%35%93%33%41%众多临床实践证实：大多数高血压患者需联合治疗才能达标0102030405060708090100%Updated from

41、: Coca A. J Cardiovasc Pharmacol 2019;34:2935联合治疗患者比例（%）第71页，共87页。CV risk=(BPPower+CVProtection)Compliance什么是一个联合治疗基础用药的条件？降压疗效心血管保护依从性第72页，共87页。权威指南推荐：低剂量固定复方制剂可以作为高血压治疗的初始用药可采用单药或小剂量联合进行初始治疗，必要时增加剂量两种药物的固定复方可以简化治疗方案，提高依从性2019年ESC/ESH高血压防治指南2019年中国高血压防治指南：第73页，共87页。Not at Goal Blood Pressure (140/9

42、0 mmHg) (160 or DBP 100 mmHg) 2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI, or ARB, or BB, or CCB)Stage 1 Hypertension(SBP 140159 or DBP 9099 mmHg) Thiazide-type diuretics for most. May consider ACEI, ARB, BB, CCB, or combination.Without Compelling IndicationsNot at Goal Bloo

43、d PressureOptimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved.Consider consultation with hypertension specialist.JNC VII: 以利尿剂为基础的两药联合是高血压治疗的初始用药方案注：固定剂量联合治疗的初始剂量多为低剂量第74页，共87页。阻滞剂+利尿剂指南推荐的高血压初始治疗联合方案中国高血压防治指南，2019年修订版The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure中国高血压防治指