DiscoveryStudio药物发现与生物大分子计算模拟平台

1、Discovery Studio 药物发现与生物大分子计算模拟平台 个人电脑上的全新分子建模环境，专业的生命科学分子模拟软件 HYPERLINK http:/ t _blank PDF资料下载 Discovery Studio (简称DS), 基于Windows/Linux系统和个人电脑、面向生命科学领域的新一代分子建模和模拟环境。它服务于生命科学领域的实验生物学家、药物化学家、结构生 物学家、计算生物学家和计算化学家，应用于蛋白质结构功能研究，以及药物发现。为科学家提供易用的蛋白质模拟、优化和药物设计工具。通过高质量的图形、多 年验证的技术以及集成的环境，DS将实验数据的保存、管理与专业水准

2、的建模、模拟工具集成在一起，为研究队伍的合作与信息共享提供平台。 建立在最新的流程管理平台Pipeline Pilot基础上的DS让数据的共享和交流变得更为方便和简洁。DS中的部分功能流程(protocols)可以在Pipeline Pilot中进行编辑和组合，编辑组合而得的新流程可以导入 Discovery Studio中使用，这样使得科研流程的方便共享成为可能。同时，Pipeline Pilot这个开放平台技术还为使用者整合自己的或第三方的软件工具提供了接口。科研人员可以在一个统一的平台上完成从基因到先导化合物设计的一系列工 作，并且可以通过web形式共享研究成果。 DS的服务器-客户端模

3、式使得科研人员能够最方便且最大限度地实现计算资源共享。 DS目前的主要功能包括：蛋白质的表征（包括蛋白-蛋白相互作用）、同源建模、分子力学计算和分子动力学模拟、基于结构药物设计工具（包括配体-蛋白质相 互作用、全新药物设计和分子对接）、基于小分子的药物设计工具（包括定量构效关系、药效团、数据库筛选、ADMET）和组合库的设计与分析等。DS可以应 用于生命科学以下研究领域：新药发现，生物信息学，结构生物学，酶学，免疫学，病毒学，遗传与发育生物学，肿瘤研究。一、 HYPERLINK http:/ l A1 Discovery Studio功能模块简介二、 HYPERLINK http:/ l A2

4、 Discovery Studio可以运行的硬件平台三、 HYPERLINK http:/ l A3 Accelrys软件应用于生命科学Accelrys软件应用于生命科学Discovery Studio功能模块简介- 基本界面和显示模块 HYPERLINK http:/ l 1 Discovery Studio Standalone HYPERLINK http:/ l 2 Discovery Studio Visualizer Client- 蛋白质模拟模块 HYPERLINK http:/ l 3 DS MODELER HYPERLINK http:/ l 4 DS Protein Ref

5、ine HYPERLINK http:/ l 5 DS Protein Health HYPERLINK http:/ l 6 DS Protein Families HYPERLINK http:/ l 7 DS Sequence Analysis- 基于结构的药物发现和设计模块 HYPERLINK http:/ l 21 DS Flexible Docking HYPERLINK http:/ l 22 DS LigandFit HYPERLINK http:/ l 23 DS LigandScore HYPERLINK http:/ l 30 DS LibDock HYPERLINK h

6、ttp:/ l 24 DS CDOCKER HYPERLINK http:/ l 25 DS Protein Docking HYPERLINK http:/ l 26 DS Ludi HYPERLINK http:/ l 27 DS De Novo Evolution HYPERLINK http:/ l 28 DS LigandFit CAP/ DS Ludi CAP HYPERLINK http:/ l 29 DS GOLD interface- 基于药效团的药物发现和设计模块 HYPERLINK http:/ l 31 DS Catalyst Conformation HYPERLIN

7、K http:/ l 32 DS Catalyst Hypothesis HYPERLINK http:/ l 33 DS Catalyst SBP HYPERLINK http:/ l 34 DS Catalyst Score HYPERLINK http:/ l 35 DS Catalyst Shape HYPERLINK http:/ l 36 DS Catalyst DB Build HYPERLINK http:/ l 37 DS Catalyst DB Search HYPERLINK http:/ l 38 DS De Novo Ligand Builder HYPERLINK

8、http:/ l 39 HypoDB HYPERLINK http:/ l 40 PCDB (PharmaCoreDB)- 基于小分子的药物发现和设计模块 HYPERLINK http:/ l 40 DS QSAR HYPERLINK http:/ l 42 GFA Component HYPERLINK http:/ l 43 VAMP Descriptors Component/ DMol3 Descriptors Component HYPERLINK http:/ l 44 DS Library Design HYPERLINK http:/ l 45 DS ADMET HYPERLI

9、NK http:/ l 46 DS TOPKAT- 分子力学和分子动力学计算模块 HYPERLINK http:/ l 47 DS CHARMm HYPERLINK http:/ l 48 DS CHARMm Lite HYPERLINK http:/ l 49 DS CFF (高级II类力场) HYPERLINK http:/ l 50 DS MMFF (Merck Molecular Force Field)- 分析模块 HYPERLINK http:/ l 51 DS Biopolymer HYPERLINK http:/ l 52 DS Analysis基本界面和显示模块Discove

10、ry Studio Standalone可 视化界面，是利用Discovery Studio软件进行分子设计和模拟的基础，支持服务器-客户端安装在同一台机器上的运行模式。与Pipeline Pilot Server结合在一起，提供化学/生物学数据显示、模拟/分析、构建三维分子、展示动态变化、三维作图及许多其它功能。Discovery Studio Visualizer Client是服务器-客户端运行模式中、客户端的可视化界面，用于访问和使用服务器端的Discovery Studio软件。必须与服务器端配置的Pipeline Pilot Server协同工作，为用户提供无与伦比的数据、工作流程

11、和计算资源共享。蛋白质模拟模块DS MODELER只 要给出未知结构序列与另一个已知三维结构蛋白的比对，利用工业标准的快速同源模建方法，便可自动并快速产生优化的蛋白同源模型。对于靶标发现及蛋白家族功 能结构分析，MODELER是一个理想的解决方案。用MODELER还可以模拟蛋白突变，进行loop区模建及基于结构的比对并构建有配体结合的蛋白结构 模型。结合Sequence Analysis模块，可以全自动完成抗体Loop区模建。结合Discovery Studio里模拟及以结构为基础的药物设计的功能模块，用MODELER还可以深入研究蛋白结构及功能的关系。 DS Protein Refine利用

12、CHARMm对模建好的蛋白质进行侧链和loop区的优化，提高蛋白质模型的准确性。DS Protein Health蛋 白质三维结构合理性评价工具。Protein Health模块运用Profiles 3D方法，通过将三维结构的结构环境与特定氨基酸残基的优先外界环境相比较，获得相关结构性质与氨基酸序列信息之间的关系。通过Protein Health模块的分析，用户可以方便快速地找到蛋白质结构中不合理的区域。DS Protein Families通 过分析某一蛋白家族蛋白序列的保守模式以及在三维结构上的保守残基的位置，可以在分子水平上更好地了解到蛋白功能机制。Protein Families的简单

13、易用的流程（protocols），也可一步步地引导用户进行分析，从蛋白家族的序列或者结构比对，到进化踪迹分析。而进化踪迹分 析包括用分层聚类的方法来建立蛋白家族系统树图以及把这些得到的功能注释信息画到你的三维结构上去。进行序列比对时，允许根据需要对比对结果添加约束，提 高活性部位关键残基的比对效果。DS Sequence Analysis与 功能已知的其它蛋白的序列进行比对，是确定某一蛋白生物功能的第一步。用Sequence Analysis也可以让用户通过通用的BLAST及PSI-BLAST算法来搜索本地数据库或者NCBI网上数据库，确定蛋白序列的同源区域。结果在交 互的报告格式里面显示以方

14、便进行进一步的分析及在其它Discovery Studio模块里面的使用。使用Blast搜索PDB或PDB_nr95数据库时，结果文件中可以显示输出蛋白质的SCOP ID, Ligand ID以及X射线分辨率等信息。基于结构的药物发现和设计模块DS Flexible Docking受 体柔性对接工具（Induced-Fit对接工具），可以实现配体-受体双柔性对接，模拟配体与受体结合时的诱导-契合效应（induced-fit）。 Flexible Docking模块先对蛋白活性口袋的侧链产生多个构象，然后将配体对接到受体的活性口袋当中，最后对得到的配体-受体复合物结构进行优化。 Flexible

15、 Docking最大的优势在于准确，可以精细地研究配体-受体的相互作用信息，适合于作用机理研究。需要DS CHARMm, DS LibDock, DS Catalyst Conformation, DS Protein Refine模块支持。DS LigandFitLigandFit 模块可以方便快速地将小分子化合物对接到生物大分子的活性位点中，是一个快速、灵活的分子对接程序，可以考虑配体结合取向、结合构象以及形状匹配等多种因 素。LigandFit在高通量虚拟筛选时可并行计算。同时具有设置interaction filter的功能。DS LigandScore采 用经过验证的打分函数以及特定

16、的描述符，评价受体-配体间的相互作用。通过对LigandFit对接结果的分析，可帮助用户确定结合模式方面可能存在的问 题，区分正确或错误的结合构象，把不同结合构象的配体依次排序以供筛选或合成使用。可自定义参数，可将所有设置保存并与其他使用者共享。 LigandScore在高通量的虚拟筛选时也可并行计算。DS LibDock快 速的分子对接工具，适用于对大规模数据库进行快速精确的虚拟筛选。LibDock根据小分子构象与受体相互作用热区(Hotspot)匹配的原理将这些构 象刚性对接到受体的结合口袋当中，其最大的优势在于速度快，可以并行运算，适合于进行大规模虚拟筛选，如与DS Catalyst C

17、onformation中的CAESAR等快速生成构象的方法结合使用更佳。DS CDOCKER是 基于CHARMm的柔性对接程序，采用soft-core potentials以及optional grid representation将配体分子与受体活性位点进行对接。首先采用动力学的方法随机搜索小分子构象，随后采用模拟退火的方法将各个构象在受体活性 位点区域进行优化，从而使对接结果更加准确。Dock Ligands (Pharmacophore Restraints and CHARMm)方法还可以在使用CHARMm力场进行对接的过程中考虑药效团的限制，这一功能的实现需要DS CHARMm和DS

18、 Catalyst Score的支持。DS Protein Docking快 速而准确的蛋白-蛋白复合物结构预测工具。该模块主要移植自InsightII的ZDOCK/RDOCK，ZDOCK用于蛋白-蛋白刚性对接，RDOCK 则基于CHARMm能量极小化方法优化ZDOCK得到的结构。Discovery Studio中还提供了新的Process Pose (ZDOCK) protocol等强大的分析工具，实现对ZDOCK结果进行包括聚类分析在内的分析功能，帮助用户方便快速地缩小范围，锁定感兴趣的复合物结构。DS Ludi全 新配体设计工具。使用Ludi来发现新的具有潜在活性的化合物，可节省研究者大

19、量的时间。Ludi强大的设计工具允许使用者在实验分析之前模拟筛选，并允 许对已有的化合物进行改造。Ludi易于操作，它包含有drug-like片段库，同时也允许用户将自己的分子片段加入到片段库中。DS De Novo Evolution在 Ludi连接模式基础上发展而来的基于受体的小分子药物从头设计方法。在给定母核结构的情况下，DS De Novo Evolution可以自动地为研究人员设计潜在的与受体有高亲和力的小分子化合物，大大缩短了全新小分子药物发现及改造的周期。DS De Novo Evolution能够在一定分子骨架的基础上发现与受体结合位点结构和化学特征互补的全新小分子，并可以进行

20、不同层次的优化，包括分子水平和片段水平， 是设计Me-Better类药物分子的有力工具。同时使用者可以用试剂价格或象药性等原则来限定所设计连接点上的取代基，通过这种方法设计得到的分子可以 是易于实验合成的或者是具有更好的药代动力学性质的。DS LigandFit CAP/ DS Ludi CAP在 从头药物设计中一个普遍存在的问题是，并不是所有设计出的分子都能很快的合成出来或者有些分子根本无法合成。CAP (Chemicals Available for Purchase) 提供了超过65,000种可购买获得的分子结构，这些分子结构是用于药物筛选的第一选择，可以结合LigandFit或者Lud

21、i使用。DS GOLD interfaceDS提供了GOLD程序的接口，并提供了设置interaction filter的功能。需要用户有GOLD软件才能使用。基于药效团的药物发现和设计模块DS Catalyst Conformation多样、完全且快速的构象模型生成工具，可以选择采用Polling或CAESAR算法生成构象，生成的构象用于产生药效团模型或进行数据库搜索。DS Catalyst Hypothesis对 一组化合物进行基于特性结构的比对并自动生成药效团模型的工具。这些特性结构包括亲疏水性基团、氢键给体/受体和正/负电荷基团等。产生药效团模型时如果 提供具体的活性数据，可以产生3D

22、-QSAR药效团并用之来预测新化合物的活性，如果在产生药效团的过程中考虑排除体积，从而引入受体占有空间位阻的信 息，精修后得到的药效团模型可以提高预测能力；产生药效团模型时如果不提供具体的活性数据，可根据化合物和药效团叠合、匹配的情况对候选分子或三维数据库 搜寻结果的活性进行定性的评价。DS Catalyst SBP基 于受体结构产生精准的药效团模型。SBP从受体位点的特性直接得到相互作用位点图，并且将这个信息转化成适用于快速三维数据库检索的药效团模型。这些相互 作用位点图还可以进行编辑、分类，以确保只有最重要的信息会被保留下来用于虚拟筛选。同时SBP中还可考虑受体活性位点处氨基酸残基的空间排

23、布，使得通过 虚拟筛选得到的分子不仅满足和受体结合位点化学特征上的互补，还可以在空间上很好地结合在活性位点空腔处。SBP引入了那些使用受体结构信息的最佳方法， 这些方法已经在高通量筛选的实验环境中所使用。Catalyst SBP模块还可以将配体分子一次与多个药效团模型同时进行匹配，从而为配体分子寻找可能的作用靶标或预测其选择性及可能的毒副作用。用户可以使用 HypoDB或PCDB中的药效团模型，也可以用Catalyst SBP模块很方便地构建属于自己的药效团数据库。DS Catalyst Score提供了分子和药效团之间比较、叠合的工具，快速地评价或排序实验得到的或数据库中的化合物。DS Ca

24、talyst Shape用一个特定化合物的形状作模板，确定可能与此模板具有相似形状的化合物。该模块是对基于化学特征药效团搜寻方法的一个有效补充。DS Catalyst DB Build建立及管理化合物的三维结构数据库，它可以与MDL ISIS数据库建立联系。DS Catalyst DB Search基 于药效团进行数据库搜索的工具，可以帮助科研人员查找到可能的先导化合物。这些可检索的药效团中包含了结合特征、形状以及特性约束等信息，将这样的药效团 作为一个数据库的检索条件，在包含了成千上万个分子结构的商业或内部数据库中进行查询。DS Catalyst DB Search在检索时还考虑了分子三维结

25、构的柔性。DS Catalyst DB Search模块除了提供检索引擎外，还免费提供Maybridge和NCI的数据库。DS De Novo Ligand Builder药 效团指导的全新配体构建工具。它采用一种新颖而独特的基于片段的药物设计方法（FBDD），片段放置的位置受药效团支配。这样产生的化合物不仅与蛋白活性 位点互补，而且化合物之间的互补性有利于产生新的先导化合物。这个有力的工具能用于迅速产生许多包含与特定靶标结合必需特征的化合物。HypoDB药效团数据库，包含分属于187个独立靶标的1846个药效团模型，HypoDB可被完全整合于Discovery Studio环境下，可被搜索和

26、选择性地给出模型。HypoDB与Discovery Studio结合，可以应用于化合物毒副作用评价或虚拟筛选。PCDB (PharmaCoreDB)PCDB 是由北京大学联合上海药物所、创腾科技有限公司和中国医学科学院药物所、四川大学及华东理工大学，共同推出的一个具有自主知识产权的，面向生命科学和药物 研发领域的药效团数据库(该数据库的研发得到了国家863课题的资助)。PCDB 1.0版本提供了超过1700个基于靶标结构的药效团（包含排斥体积）和近3000条相关的文本信息，并按照靶标类型、蛋白来源、相关疾病、治疗领域、生 化类型等方面进行了分类，其中的大多数药效团都经过检查并根据需要进行手工修

27、正，具有很高的可靠性。相关研究结果表明该药效团数据库可以很好地应用于活性 分子的筛选、多靶标多配体结合研究、中药多组分协同作用机理研究等药物研究的热点领域，同时在发现现有药物的新用途方面也有很好的应用前景。基于小分子的药物发现和设计模块DS QSAR定量构效关系研究工具。可以计算几百种与生物活性或ADME/T性质相关的描述符，包括分子拓扑描述符、分子指纹在内的一系列基本性质。还提供了多种统计工具，如Bayesian模型、多元线形回归、最小二乘法等，用于对各种复杂数据进行建模和数据挖掘。GFA Component遗传算法建模组件，可通过DS QSAR或Pipeline Pilot调用。VAMP

28、Descriptors Component/ DMol3 Descriptors Component使用半经验量子力学程序VAMP及DFT量子力学程序DMol3进行化合物性质描述符计算的组件。DS Library Design大 规模组合化学库的构建和分析工具。Library Design模块提供了一整套专为化学库设计而定制的分子相似性和多样性聚类分析方法。用户可以快速地构建各种组合化学库，应用强大的统计学分析和显示工 具对组合化学库的各种性质进行分析和比较，在化学库设计过程中使用Pareto优化方法优化多种性质等，以达到用户按实际需要对化合物库进行整理和改造的 目的。DS ADMET提 供了

29、从化学结构预测吸收、分布、代谢、排泄（ADME）和毒理性质的6个计算模型。优化ADME/T性质在药物研发过程中是非常关键的，因为据统计超过 80%的新化学实体在新药研究的后期被淘汰。初步估计这些失败的原因有一半是由于ADME/T性质不符合要求。ADMET模块提供了计算ADME/T预测 值的工具，能够在药物发现的早期阶段就对可能有问题的新化学实体进行预测。运用这些模块将显著地降低药物发现的费用，同时节省了成功候选药物发展和评估的 时间。DS ADMET现在包含了血浆蛋白结合、肝毒性、人细胞色素P450 2D6酶结合、被动的肠内吸收性、血脑屏障穿透性、250C下的水溶性等6个模块。建立这些模块的数

30、据来源于大量文献报道和实验的数据，同时这些模型都得 到了广泛的验证。它们可以用来分析和设计虚拟组合库，也可以用来分析单个分子。DS TOPKAT化 合物毒理性质预测工具。通过化合物的二维结构信息构建高质量的QSTR（定量结构-毒性关系）模型，并对各类有机化合物的诸如急性毒性、慢性毒性、诱变 性、再生性等毒理性质进行预测，同时还可以考虑化合物对环境毒性的影响，大大节省实验的时间和投入。DS TOPKAT的专利技术“最佳预测空间”评估验证技术（OPS Optimum Prediction Space），以及高效的批处理预测能力，使得它可以对大批量的有机化合物的毒理性质进行快速而准确的预测，满足各类

31、企业和研究机构对化合物进行毒理研究 的需求。分子力学和分子动力学计算模块DS CHARMm利 用这个工业标准的分子力学及动力学程序，研究多种分子（从小分子配体到多组分的复合物）的热力学及动力学特性。基于哈佛的CHARMM模拟引 擎，CHARMm不断开发升级并增加最新的功能。另外，因为CHARMm也可在同一界面用于Discovery Studio里基于结构的药物设计模块中，因此很容易进行蛋白、配体、蛋白和配体复合物的计算及分析，也可以更加灵活地利用CHARMm的编程功能，加快 药物发现。基于CHARMm的对接算法CDOCKER用于柔性分子对接，在此基础上，利用CHARMm还可以进行考虑药效团限制

32、的分子对接。同时通过熵的 计算可以进一步提高MM-GBSA和MM-PBSA受体-配体结合自由能计算的准确性。CHARMm带有的stand-alone输入工具，可让用户在批 处理模式下利用CHARMm力场及自动参数预测功能确定整个化合物库中化合物的力场类型。合适的力场，PME静电模型和溶剂化时添加对应离子的能力确保准 确的核酸模拟研究。用户可以使用CHARMm组件定制复杂的模拟流程，也可以将该流程与其它计算应用软件整合在一起使用。DS CHARMm Lite用CHARMm Lite预测配体与受体亲合力，可得到配体更加精确的打分及排序。CHARMm Lite也可用经过验证的CHARMm、CFF或M

33、MFF力场及其它几个优化算法进行原位的配体优化，它的应用还可扩展到大量配体的高通量分析。所有的工 作都可以在后台并行计算。DS CFF (高级II类力场)优化DNA、RNA、糖类、脂质、蛋白、多肽及小分子模型得到一个较高可信度的模型以进行下一步的计算。在CFF里的力场参数是通过计算1768个不同分子，19432个分子结构得来的，得到的健壮及多样的参数集可以应用于大部分的生物分子及小分子计算。DS MMFF (Merck Molecular Force Field)来自于从头算和实验数据的第二类力场，专门为准确处理构象能和非键相互作用而设计，用于配体或有机小分子的模拟研究。分析模块DS BiopolymerDS Biopolymer模块整合了Delphi功能，为用户提供操作简单易学而且实用的模型搭建以及静电势分析工具。DS Biopolymer可用于搭建和修饰蛋白质和小肽分子、将蛋白质复合物分成不同的组分、快速产生肽类或蛋白质分子的性质分析报告、计算大分子和小分子的 静电势分布和溶剂化能以及蛋白氨基酸残基pK值的计算等方面。DS Biopolymer产生的小分子以及生物大分子模型可以在Discovery Studio其他模块中进行进一步的分析。DS Analysis结 果分析和显示模块。能够分析和显示蛋白质、蛋白质与配体复合物的分子动力学轨迹文件，包括对轨迹进行主成分分析，计算