新药设计笔记

1、PAGE PAGE 8新药设计笔记 序论药物设计（Drug design）就是药物的发现过程，其研究的内容是药物发现的中心环节先导物的发现途径（衍生与优化）以及所涉及的理论、技术和方法。1）药物研究的三个时期：发现阶段(Discover)、发展阶段(Develop)和设计阶段(Design)2）发现新药的方法：经验积累 偶然发现 化学合成 天然物提取 综合筛选 代谢启迪 毒副作用的利用 作用机制研究 临床发现与老药新用药物发现，包括药物研究和开发过程，研究过程分4个阶段：基础研究、可行性分析、项目研究和非临床开发。开发过程主要指临床研究阶段。各阶段的研究都会对上阶段结果质疑而更新设计、重复试验

2、或终止试验，因此药物发现的全过程并非一定能发现药物。新药研究的过程一、 基础研究 二、 可行性分析三、 项目研究 四、 总体评价五、 临床研究新化学实体（New Chemical Entity, NCE）先导化合物（Lead Compounds）。完成临床阶段后为“注册新药”（New Drug Application, NDA）。5新药开发的流程先导化合物发现及优化 随机筛选 候选化合物 临床前实验 临床实验 市场受体（receptor）是指生物体的细胞膜上或细胞内的一种特异性的大分子结构。 包括酶、离子通道、抗原、核酸、糖类大分子、脂类等 配基（ligand）时能与受体产生特异性结合的生物活

3、性物质，包括信息分子和药物。 Ehrlich的受体-配基作用学说是药物设计的主要原理和方法，是理解受体功能和疾病病理学的基础。 合理药物设计（rational drug design）是依据生命科学研究中所揭示的包括受体、酶、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点（target, 受体），并参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来设计药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药。 1）合理药物设计分为直接设计和间接设计两种 直接药物设计：在已知靶物质三维结构的前提下，运用定向设计原理，根据靶物质的结构要求利用计算机图形学的研究，直接设计新药分子； 间接药物设计：在靶物质结构未知的情况下，利用药物分子

4、与靶物质的互补性，探索一系列已知药物的三维结构与生物活性的定量关系，反推出靶物质的结构，从而设计新药 1）以受体为靶点的新药研究药物与受体结合才能产生药效，同时还必需具有高度的选择性和特异性，选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效，特异性要求药物对疾病的某一种生理、生化过程有特定的作用。 孤儿受体（orphan receptor）,这类受体其编码基因与某一类受体超族成员的编码有同源性，但是目前在体内还没有发现其相应的配基。逆向分子药理学（reverse molecular pharmacology）2）以酶/离子通道为靶点的新药研究3）以核酸为靶点的新药研究将癌变基因作为药物作用靶，利用反

5、义技术抑制癌细胞增殖。以已知的抗肿瘤药为先导，以DNA为靶点设计出新的抗肿瘤药物 反义技术：用人工合成的或天然存在的寡核苷酸片断，以碱基互补方式结合目标基因或mRNA特定序列，从而有效的抑制或封闭靶细胞的表达，达到抑制癌细胞的增殖的目的 1）组合化学 将一些称之为构建模块的基本分子（如氨基酸、核苷酸、单糖及化学小分子）通过化学或生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量的具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。组合化学的特点：可以在较短的时间内合成出大量的不同结构的化合物 用组合化学合成的化合物比较完全 组合化学中应用固相有机合成方法可使构建数据库的操作实现仪器化、

6、自动化。 1）高通量自动化药物筛选技术简称高通量筛选（high throghpt screening）3 反义药物的研究与开发 基因表达的调节一般是通过蛋白-核酸相互作用来实现的，也可通过核酸-核酸之间的相互作用。互补的核酸可抑制翻译，进而抑制蛋白质的合成，这就是反义方法。反义作用包括专一性和非专一性两种情况。 1）新药设计包括类型演化 通过新的先导化合物（lead compound,or pattern compound）的寻求和发掘, 对各种模型化合物的结构刨析，确定显效化学结构或药效基团模型（pharmacophore model）基本结构，进而获得全新结构的化合物。结构优化 设计先导物

7、的同系物或类似物（又叫系列设计）。 类型演化为系列设计开辟新的设计条件和领域，系列设计则是类型演化的继续和发展，两者相辅相成 1）系列设计是基于药物的定量构效关系研究，主要包括: 1 合成对象选择 2 合成 3 拟定将要测定的生物活性指标 4 化学结构因素选择 5 QRST方程的求得 6 活性预测与新合成对象的选定等过程。开发新药的一般程序为： 情报资料的调研和立题一处方和生产工艺研究一质量标准研究一稳定性研究一药效学研究一毒理学研究一临床资料的整理和报临床一临床研究一全部资料的整理和报生产一生产或技术转让。第二章 药物作用的生物学基础蛋白质的一级结构（primary structure)主要

8、是考虑肽链中氨基酸的种类和排列顺序蛋白质的二级(Secondary)结构是指肽链的主链在空间的排列,或规则的几何走向、旋转及折叠。它只涉及肽链主链的构象及链内或链间形成的氢键。主要有a-螺旋、b-折叠、b-转角。1）在a-螺旋中肽平面的键长和键角一定；肽键的原子排列呈反式构型；相邻的肽平面构成两面角多肽链中的各个肽平面围绕同一轴旋转，形成螺旋结构，螺旋一周，沿轴上升的距离即螺距为0.54nm,含3.6个氨基酸残基；两个氨基酸之间的距离为0.15nm;肽链内形成氢键，氢键的取向几乎与轴平行，第一个氨基酸残基的酰胺基团的-CO基与第四个氨基酸残基酰胺基团的-NH基形成氢键。蛋白质分子为右手a-螺旋

9、。2）b-折叠是由两条或多条几乎完全伸展的肽链平行排列，通过链间的氢键交联而形成的。肽链的主链呈锯齿桩折叠构象在b-折叠中，a-碳原子总是处于折叠的角上，氨基酸的R基团处于折叠的棱角上并与棱角垂直，两个氨基酸之间的轴心距为0.35nm；b-折叠结构的氢键主要是由两条肽链之间形成的；也可以在同一肽链的不同部分之间形成。几乎所有肽键都参与链内氢键的交联，氢键与链的长轴接近垂直。b-折叠有两种类型。一种为平行式，即所有肽链的N-端都在同一边。另一种为反平行式，即相邻两条肽链的方向相反。3）在b-转角部分，由四个氨基酸残基组成;弯曲处的第一个氨基酸残基的 -C=O 和第四个残基的 N-H 之间形成氢键

10、，形成一个不很稳定的环状结构。这类结构主要存在于球状蛋白分子中。蛋白质的三级结构(Tertiary Structure)是指在二级结构基础上，肽链的不同区段的侧链基团相互作用在空间进一步盘绕、折叠形成的包括主链和侧链构象在内的特征三维结构。4）蛋白质的四级结构(Quaternary Structure)是指由多条各自具有一、二、三级结构的肽链通过非共价键连接起来的结构形式；各个亚基在这些蛋白质中的空间排列方式及亚基之间的相互作用关系。这种蛋白质分子中，最小的单位通常称为亚基或亚单位Subunit，它一般由一条肽链构成，无生理活性；维持亚基之间的化学键主要是疏水力。由多个亚基聚集而成的蛋白质常常

11、称为寡聚蛋白；生物大分子的可变性类型实质一级结构改变高级结构改变局部的整体的1、前体的激活或剪裁重组发生在高分子生物合成后，有共价键改变、断裂或形成2、某些单体的结构修饰或改变3、单体接上支链1、某些单体侧基位置的浮动纯粹的热运动2、活性部位构象的改变与其它分子相互作用时，局部非共价键破坏，重新组合成新的非共价键3、变构效应生物高分子的变性在剧烈条件下，整个分子的大量非共价键破坏物大分子的结构可变性是有限度的，超过一定的限度，就会引起生物大分子性质的改变和生物活性的丧失（变性）。变性是生物大分子高级结构的破坏，引起变性的因素很多，如热、极端pH、高离子强度、脲等破坏氢键的试剂及各种表面活性剂。

12、1）生物大分子的功能特征与共性作用的专一性抗体(antibody)与抗原(antigen) 核酸侧链碱基之间形成的氢键也有专一性维系和稳定核酸的空间构象与核酸、蛋白质的合成有关（自身复制、转录、识别等）生物体内的识别过程与糖有关作用的配合与协调 1）生物膜由水和有形物质组成，水占80%，有形物质包括类脂类、蛋白质、少量的糖和微量金属离子等。生物膜的组成脂质（主要是磷脂和胆固醇）、蛋白质（包括酶）多糖类，水和金属离子组成等。生物膜是以磷脂、胆固醇和糖脂为主构成的双层脂膜。生物膜的组成，因膜的种类不同而有很大的差别。1）内嵌蛋白质：蛋白质肽链中亲脂的氨基酸部分嵌入脂质双层，亲水性的氨基酸部分则游离

13、在脂质双层表面，主要是作为转运物质的载体、离子载体、酶或接受活性物质的受体等，约占膜蛋白总量的7080%。2）表面蛋白质附在脂质双层的内侧表面，常组成一种细丝状的肌动蛋白和可结合Ca2+起接触作用的原宁蛋白(troponin)及带有ATP酶的肌球蛋白（myosin）等。他们可以相互滑动，组成细胞管各种活动的细胞运动器。 其它：由微管（tubulin）蛋白链绕聚而成的微管(microtubule）支撑细胞膜。 注意：不仅表面蛋白可以收缩，内嵌蛋白也可以转动，还可以移动。1）胆固醇以中性脂的形式分布在双层脂膜内，对生物膜中脂类的物理状态有一定的调节作用，有利于保持膜的流动性和降低相变温度。脂肪酸的

14、不饱和程度越高或局部温度上升，流动性越大。糖类生物膜中含有一定的寡糖类物质。它们大多与膜蛋白结合，少数与膜脂结合。糖类在膜上的分布是不对称的，全部都处于细胞膜的外侧。生物膜中组成寡糖的单糖主要有半乳糖、半乳糖胺、甘露糖、葡萄糖和葡萄糖胺等。生物膜中的糖类化合物在信息传递和相互识别方面具有重要作用。糖脂 糖脂主要分布在细胞膜外侧的单分子层中。动物细胞膜所含的糖脂主要是脑苷脂3）金属离子：主要包括Ca2+、Mg2+等离子，量很少，但却是膜上一些酶或受体功能活动的关键，具有触发细胞各种功能活动的作用。 膜上的专属性离子载体、离子泵、酶或原宁蛋白等过渡性结合，有些生物膜中还有专门结合储存离子的部位，如

15、肌浆网膜内侧面可与钙离子专门结合、贮存等1）主动运送的机理是： 在膜一侧的待运离子先同膜上的载体蛋白结合,形成相应的复合物，在到达运送部位后, 与之偶联的ATP分解放出能量, 使复合物变构, 导致载体与被运药物亲合力降低, 将药物释放于膜的另一侧。 所以穿过细胞膜的主动运输, 与离子泵及参与药物或相关离子运输的酶系统(Na+、K+活化的ATP酶)等因素有关。 1）主动转运的特点： 膜的专一性：膜对于主动转运的物质有专一性。 载体蛋白：物质的主动转运需要载体蛋白的参与。载体蛋白具有专一性，一种载体蛋白一般只能转运一种或一类物质。 方向性：物质可以逆浓度梯度或电化学梯度进行转运。如细胞为了保持膜内

16、、外的K+和Na+离子的浓度梯度以维持正常的生理活动需要，细胞通过主动转运方式，向内泵入K+，而向外泵出 Na+。 主动转运过程可以被某些抑制剂抑制。 主动转运所需的能量一般由ATP提供。药物作用的分子药理学基础1）基于机理的药物设计（mechanism based drug design, MBDD ）是一种根据疾病的发病原因和药物防治疾病机理，针对其关键环节及限制性步骤并考虑药物在体内的转运和代谢而设计化学药物的方法。. MBDD是先导物发现和寻找新药的又一捷径，可大大减少盲目性、提高命中率、发现特异性很高的特效药物。2）许多疾病的产生都与信号传导途经异常相联系，对于疾病机理的详细研究可以

17、揭示信号传导途径的差异。调控和阻断异常信号传导途径，是药物设计研究的重要指导思想。 3） 以信号分子作为治疗药物设计的靶点，或者以内源性活性物质作为先导化合物进行研究；对疾病机理（信号传递途径的差异）进行基础性研究以期望发现药物作用新靶点，其基础是内源性活性物质调节信号传递作用的分子机理。4）生物大分子之间的相互识别与作用 如核酸与蛋白质之间的作用 多糖与蛋白质之间的相互作用； 蛋白质与蛋白质之间的相互作用合成高分子与生物大分子之间的相互作用有机小分子与生物大分子之间的相互作用 如辅酶与酶之间的相互作用； 底物与酶分子之间的识别以及相互作用 有机分子与酶或蛋白质受体之间的相互作用无机金属离子与

18、生物大分子之间的相互作用 如金属离子与酶或蛋白质之间的络合 与生物小分子（辅酶、ATP等）之间的络合作用；5）细胞间信号的传递主要由神经系统和内分泌系统负责。神经介质：主要负责相邻细胞间的短距离的信号传递工作。激素：主要分工较远距离的信息传递和慢而持久的调节作用，它们直接进入血液循环，以调解远处特定组织细胞生理代谢活动，6）局部激素又称为自身调节物质（autacoids）不是由内分泌腺体或细胞分泌，而是血液-球蛋白经酶分解形成，在局部发挥自身调节作用。把这些存在于人体内部，并起着调节机体、维持生命正常作用的物质，称为内源性活性物质。包括上述的三种。神经系统内源性物质，主要作用于膜受体，通过传递

19、和放大信息，转换能量来进行调节。内分泌系统内源性活性物质主要由胞浆受体载运入核、激活胞浆基因-DNA诱导产生一定的蛋白酶发挥作用。 7）非特异性药物对于药物的分子结构没有特殊要求，其作用主要取决于药物分子的物理化学性质或者物理性质，只要具有相类似的物理化学性质，就可以产生相同的生物活性，而不是与化学结构直接相关。8）特异性药物 生物活性的产生取决于药物的化学结构的特异性，其特点是药物用量少，当其进入机体后，与机体内特定部位的某些生物大分子形成复合物，从而改变大分子的生物化学和生物物理学性质，产生生物活性。这类药物的结构、化学反应性、分子形状和大小，功能基以及电子的分布、与受体结合的可能状况等都

20、有可能影响并决定生物效应。9）药物作用的靶点（Target of drug action） 包括受体、酶、离子通道、核酸和糖类大分子等，各有其特有的功效，也可统称为受体（receptor）。也就是各种内源性的激素、神经介质、生长因子等各种化学物质与细胞上识别部位结合的受点。10）受体是能与激动剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物）。11）配基（ligand）是能与受体产生特异性结合的生物活性分子，包括体内生物活性物质（如激素、神经递质、细胞因子和信息分子）以及外源性生物活性物质、药物都可称为配基。Saturation（有限结合能力） 生物对细胞外信号的反应是可以饱和

21、的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的。 affinity 适度的亲和力 受体-配基复合物的形成是由受体量和亲和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的数目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应。 ligand specificity 配基专一性 受体对配基应具有结构专一性和立体专一性。specificity for target tissue 靶组织的专一性 特定的受体，只存在于一定范围的组织细胞。 亲和力与生物活性相关 这是判定专一受体最重要的依据 需有内源性配基 所有受体包括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。受体与相应配基结合时具有特异性和可饱和性两大特点选择性结合，受体能够在众多的分子中专一的识别它的配基并与之结合。结合过程 某物引发反应，受体配合物构型发生改变是导致连锁反应的首步，受体在整个过程中涉及配基识别位点和诱发刺激产生12）受体技术 利用从器官中分离出受体作为模型，在试管中研究药物的技术。优点：快速经济、可尽早筛除选择性差的药物：弥补动物试验的不足：有利于药效基团的分析13）受体的分类根据激动剂分类 如乙酰胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体等，然后再细分。根据细胞中受体存在的位置不同，可以将受体分为 细胞质膜受体 胞内受体根据功能不同又可将细胞质膜受体分为通道性受体、G-蛋白偶联受体和催化性受体。水溶性配基如多