细胞治疗七载归来方始坼

1、摘要AbstractCAR-T为目前细胞治疗行业的重要分支：作为新兴的肿瘤治疗技术，近年来得到了产业 与投资界的高度关注。综合技术对应的患者规模、技术发展阶段等因素，CAR-T在整个行 业的体量及进展均名列前茅，因此得到了更高的关注度；CAR-T结构的主要组成部分包括：抗原结合域（Antigen-binding site）、铰链区域（Linker）、跨膜结构域（Transmembrane domain）、细胞内信号传导域（Signaltransduction domain），其中抗原结合域（决定靶点）和细胞内信号传导域（决定下游刺 激程度和杀伤效果）为相对对于整体治疗效果的影响较大；安全性问题

2、近年来逐步得到控制：包括CRS、神经毒性、清淋引起的相关毒性、脱靶毒性、 非肿瘤靶向毒性、On-Target On-Tumor毒性、过敏反应、插入突变等；目前，FDA已批准5款CAR-T治疗产品上市：其中4个靶向CD19靶点，1个靶向BCMA，均 用于治疗血液瘤。从有效性来看，ORR（50-87%）和CR（28-63%）都达到了较高的水平，即使在后线的患者中疗效依然十分显著；从价格的角度来看，目前5款CAR-T治疗产品的定价差距不大（37万美金-48万美金），但昂贵的价格降低了可触及的人群；国内细胞治疗相关企业：复兴凯特、药明巨诺、传奇生物、永泰生物、科济生物、驯鹿医疗、博生吉安科、优卡迪生物

3、、普瑞金、亘喜生物等。从竞争情况看，虽然靶点和适应症较为集中，主要是CD19和BCMA，且主要针对血液瘤，但技术路径差别较大，从产品的设计角度存在差异化；CAR-T未来的主要发展方向：安全性、有效性、前线/标准疗法、联合给药、实体瘤拓展、 多样细胞治疗技术路径、商业化推广等方面；其中，从中短期国内CAR-T竞争格局来看， 价格和市场推广将会成为重要的影响因素。风险提示：临床试验失败风险、政策变动风险、竞争格局过于激烈等。CATALOGUE1CAR-T治疗的行业概览2CAR-T产品的研发及生产3CAR-T治疗后的副反应及耐药复发目 录5CAR-T在研产品与企业梳理6CAR-T治疗未来发展问题讨论

4、4已上市CAR-T产品梳理4免疫细胞治疗：免疫细胞治疗是指分离出患者自身的 免疫细胞，经体外处理后再回输到患 者体内，识别肿瘤细胞并进行选择性 杀伤，起到治疗肿瘤的作用，且形成 记忆型免疫，对防止肿瘤复发和转移 有显著性优势。由于 T 细胞是体内抗癌的主力，T 细 胞治疗一直被认为是治愈癌症最具前 景的方向之一。由于 T 细胞受体（TCR）一般在主要组织相容性复合 体 MHC 出现的情况 下才能被激活， 而肿瘤细胞有调低 MHC class I 分子表 达的能力从而避免被免疫系统识别， 肿瘤细胞也能逃过 TCR 的识别。为了 克服 TCR 的这一限制，嵌合抗原受体（CAR）就这样应运而生。1免

5、疫细胞治疗技术概览免疫细胞治疗示意图资料来源：Cell 181, April 2, 2020；兴业证券金融与经济研究院整理5CAR-T/UCAR-TTCR-TTILCAR-NK本质往外周血分离的T细胞导入特异性识 别肿瘤抗原的CAR基因后回输往外周血分离的T细胞导入特异性识 别肿瘤抗原的CAR基因后回输将肿瘤浸润T细胞体外扩增再回输体 内往不同来源的NK细胞导入CAR基因 再回输体内主要靶点肿瘤细胞表面蛋白，如CD19，BCMA识别肿瘤表面及内部抗原加工呈递 后的MHC抗原肽复合物，如MAGE- A1，NY-ESO-1，WT1对靶点无要求，可同时激发多个靶 点的抗肿瘤效应肿瘤细胞表面蛋白，如C

6、D19，HER2特点血液瘤的有效率很高，同时伴随着 较严重的副作用有较强的非靶组织在靶副作用，在 实体瘤的效果还有待检验副作用强度和发生率都最低，几乎 没有非靶组织在靶副作用发生抗血液瘤功能强大，副作用及实体 瘤疗效还有待更多研究阐明难点CAR基因转导/HLA基因敲除、细胞 分选TCR筛选/基因转导TIL细胞分选/扩增培养CAR基因转导适应症主要为血液瘤，如霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病等血液瘤及实体瘤，如淋巴细胞白血病、滑膜肉瘤等实体瘤，宫颈癌、黑色素瘤、肺癌等血液瘤及实体瘤，如淋巴细胞白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤等上市产品数5000免疫细胞治疗技术异同点免疫细胞治疗技术的异同点：免疫细胞治疗

7、用到的免疫细胞按是否经基因工程改造可分为两大类。未经改造的主要包括调节性T细胞（Treg）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。经基因工程改造的主要包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体T细胞（TCR）、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）。资料来源: 兴业证券金融与经济研究院整理1TCR-T治疗技术概览Adaptimmune工程T细胞原理图资料来源：Adaptimmune公司官网；兴业证券金融与经济研究院整理TCR-T技术特点：TCR-T与CAR-T都是将患者自身的T细胞抽取出来后，进行体外改造 后回输回患者体内。但是区别在于两者识别抗原的机制不同。与 C

8、AR相比，TCR作为T细胞治疗中的抗原识别元件，能够识别更大 范围的潜在的肿瘤特异性抗原，特别是对低水平/变异的胞内抗原的 超敏感性识别，而CAR仅仅识别细胞表面的肿瘤抗原。据统计，细 胞表面抗原在潜在治疗目标中仅占到10%左右，胞内抗原则占到了 90%。该技术瞄准的就是实体肿瘤。TCR-T发展阶段：第一代TCR-T是从患者T细胞中分离出肿瘤抗原特异性识别的T细胞 亚群，经体外扩增后回输治疗。由于这种T细胞克隆数量极少，个 体差异很大，难产业化。第二代TCR-T是通过克隆上述肿瘤抗原特 异性识别的T细胞，获取其TCR基因序列，再转导至患者的外周T细 胞上，这种方法使得TCR-T产业化成为可能。

9、第三代TCR-T通过优 化TCR的亲和力，使其能更好地识别肿瘤抗原，再将其转导至患者T 细胞上，整体提高TCR-T的成药性。第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗 原（neoantigen）的高特异性细胞疗法，肿瘤应答和安全性都大幅提 高。肿瘤的新抗原是因为肿瘤细胞的体细胞基因突变而产生的肿瘤 所特有的抗原蛋白。肿瘤新抗原存在于几乎所有肿瘤中，不同肿瘤 差异大，且需要被HLA分子呈递才能利用。Adaptimmune是TCR-T疗法领域的领导者，目前其针对MAGE-A10、 MAGE-A4和AFP等靶点开发的细胞疗法（SPEAR T Cells）均已经进入 临床，最快已进入临床2期。在肝癌、黑色素瘤、头

10、颈癌等有部分缓解61CAR-Macrophage细胞治疗技术概览CAR-Macrophage技术特点：CAR-M细胞治疗的存在也是基于CAR-T对实体肿瘤疗效不佳而应运而生的一种细胞免疫治疗方式。CAR-M技术主要是将特定的CAR基因转染到由多功能 造血干细胞iPSC诱导的巨噬细胞内，使巨噬细胞能够特异性的对抗相应的肿瘤细胞。巨噬细胞作为固有免疫的一份子，本身是不具有特异性的。在将CAR 基因转染之后，CAR-M细胞便获得了对抗肿瘤的特异性。CAR-M抗肿瘤原理示意图资料来源：Carisma Therapeutic官网；兴业证券金融与经济研究院整理1.CAR-M通过靶向Her2靠近肿瘤细胞；2

11、.CAR-M吞噬肿瘤细胞，起到肿瘤杀伤作用；3.CAR-M消化并递呈肿瘤抗原；4.CAR-M活化T细胞；5.被活化的T细胞进行肿瘤杀伤作用。CAR-M技术难点及现状：难点：巨噬细胞本身就会吞噬细胞和物质，因此如果采 用传统的用慢病毒作为载体的基因导入方式就会让转染 的效率非常低。目前CAR-M技术的领导企业是由来自宾夕法尼亚大学的 CAR-T细胞治疗专家所创建Carisma Therapeutics。目前 已有一款靶向HER-2的产品处于临床1期。71TIL细胞治疗技术概览资料来源：NCI癌症研究中心；兴业证券金融与经济研究院整理TIL技术特点：TIL（Tumor Infiltrating L

12、ymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的 T细胞，是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。因此，TIL疗法是解决细胞治疗五大难题（异质性难题、 微环境抑制难题、T细胞不足难题、细胞制备成本难题以及制备周期难题）中第一个难题异质性难题的捷径。其次与CAR-T，TCR-T不同，该技术并不是 简单的扩增回输，需要确定患者特定的突变，利用突变信息找到最有效的瞄准这些突变的T细胞，这些细胞具有精准识别能力，肿瘤识别率超过60%TIL技术步骤：第一步，我们得到病人的肿瘤组织块，分

13、离提取活性的TIL细胞；第二步，将TIL细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养，在三周内产生数 十亿TIL；第三步，用患者肿瘤细胞与扩增后的TIL细胞反应，筛选可以杀死肿瘤细胞的效应TIL细胞；第四步，用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞（DC） 进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL；第五步，患者开始一周的预处理治疗（清髓）以准备接受TIL回输治疗。TIL治疗流程TIL临床数据：1、宫颈癌：疾病控制率为85%，完全缓解率11%，客观缓解率44%；2、卵巢癌：6例晚期转移性高级别浆液性OC患者在接受TILs疗法合并其他治 疗，有一位患者部分缓解，其余患者经历了12个月的疾病稳定期；3、

14、肺癌：对于晚期肺癌的总缓解率为25%；4、头颈癌：客观缓解率为44.4%，87.5%的患者肿瘤缩小；5、肉瘤：客观缓解率为33.3%。6、黑色素瘤：最近AACR会议临床结果显示LN-144疾病控制率达到了80.3%， 有4.5%为完全缓解，31.8%为部分缓解，其客观缓解率达到了36.4%。81Treg来源及机制：调节性T细胞（Treg）是T细胞的一个子集，具有维持体内平衡和预防自身免疫的 功能。Tregs占CD4+T细胞总数的5-10%，其特征是CD4、CD25、FOXP3和低水平 CD127的共同表达。高水平的FOXP3和特异性去甲基化区域（TSDR）的去甲基化 是Treg的显著特征。Tr

15、egs分为胸腺来源的Tregs（tTregs）和外周来源的Tregs（pTregs）。此外， FOXP3-的常规T细胞在接受对非自身抗原的反复刺激或暴露于IL-10和TGF-时， 也会转变为Treg细胞。Tregs通过不同的机制抑制免疫系统，包括接触依赖性机制， 例如通过CTLA-4，以及非接触依赖性机制，例如释放细胞因子，如IL-35或IL-10。 鉴于Tregs在预防自身免疫性疾病方面的作用，Tregs在促进免疫耐受方面具有明显 的潜力和很好的应用前景。CAR-Treg技术就是将CAR基因导入Treg细胞，使其能够特异性的抑制相应的T细 胞，使其不能发挥作用。这在自身免疫性疾病、器官移植排

16、异等疾病中有着非常 广阔的前景。CAR-Treg细胞治疗技术概览资料来源： Front Immunol，2020 ；兴业证券金融与经济研究院整理目前，临床前疾病模型的研究大多集中在单特异性CAR-Treg，增加CAR-Treg的特异性可以提高其治疗效果，同时通过旁观者抑制间接发挥Treg的功能优势。第 一种选择是CAR-Treg的联合，包括CD19和CD123的联合用于B-ALL，以及HER2与IL-13R2联合用于胶质母细胞瘤。然而，这在逻辑上是有挑战性的，因为针 对不同靶抗原的自体CAT-Treg的扩展将受到可用自体Treg数量和高表达靶向抗原数量的限制。因此，利用转染两种不同特异性抗原和

17、信号域的CAR-T细胞，开发 了双CAR-Treg细胞。双CAR-Treg细胞比CAR-Treg细胞联合更有效地防止抗原的逸出，并显示出抗肿瘤作用的提高。另外，也可以使用针对两种不同抗原的双特 异性CAR。开发模块化或通用型CAR（UniCAR）则是另一种策略。这种策略可以对Treg活动进行定制控制，因为通用型CAR-Tregs的激活严格依赖于目标模块， 而通用CAR对目标模块是开放的。工程化CAR-Treg技术简介91CAR-NK技术特点：NK细胞主要来源于骨髓CD34+淋巴细胞，约占外周血淋巴细胞总数的10% 20%。NK细胞虽然来源于淋巴细胞，但不同于T/B淋巴细胞，属于固有免疫的 免疫

18、细胞。NK细胞在人体内的作用就是杀伤病毒感染的细胞和肿瘤细胞。与 其他免疫细胞所不同的是，NK细胞不需要依赖MHC分子发挥作用。由于许多 的肿瘤细胞本身会抑制MHC分子的合成，这使得B细胞、T细胞、巨噬细胞等 免疫细胞无法识别该细胞，导致肿瘤细胞的免疫逃逸。而这些不分泌MHC分子 的细胞则由NK细胞负责杀灭。NK细胞的活性取决于刺激和抑制信号的平衡， 而不是抗原特异性。目前临床上使用的NK细胞主要有四种来源：供体或自体 PBMC、UCB、hESC和hiPSC，以及NK细胞系。CAR-NK细胞治疗技术概览资料来源：Cancer Letters，2020，Wenxiu Wang；兴业证券金融与经济

19、研究院整理CAR-NK治疗流程CAR-NK技术优势：与T细胞相比，NK细胞应用于过继细胞治疗有很多优势。（1）CAR-NK的抗肿瘤谱很广。（2）NK细胞在体内的持续时间较短，所以如 细胞因子释放综合征等的副作用发生概率低。（3）目前的临床研究显示CAR- NK细胞不会产生GVHD（Graft versus Host Disease，移植物抗宿主病），即便 异体NK细胞也不会发生GVHD，安全性较高。（4）CAR-NK获取方便，质量 均一且时效高。由于不会发生GVHD因此可以直接用iPSC（多功能造血干细胞） 诱导或者从血库等地方获取NK细胞，而不需要从患者体内获取。所以降低了 治 疗的费用，也

20、减少了患者等待治疗的时间。（5）由于细胞免疫治疗需要大 量 的NK细胞，因此相比于CAR-T，NK细胞来源广泛，可获取的数量庞大。NK细胞杀伤靶细胞的三种机制（1）通过释放含有穿孔素和颗 粒酶的细胞质颗粒直接杀伤靶细 胞。（2）释放细胞因子（IFN-、 TNF-），通过与肿瘤细胞表面 相应受体的相互作用诱导肿瘤细 胞凋亡。（3）Fc受体CD16与抗 体的Fc段结合，可激发抗体依赖 的细胞介导的细胞毒性（ADCC） 来杀伤细胞。101111CAR-T“治愈”的经典案例：Emily Whitehead埃米利-怀特海德癌症医学上的经典案例，极少数成功“治愈”了白血病的病例之一，便是 实验性CAR-T

21、的临床试验患者埃米利在五岁时（2010年）被诊断出患有急性淋巴细胞白血病。身患该病的儿童一般能达 到85%-90%的治愈率，但是埃米利的白血病在治疗后于2011年迅速复发。她一度连续接受 了16个月的化疗，依然未能痊愈。埃米利随后试图接受骨髓移植，但由于白血病再次复发 不得不终止。更高强度的化疗已经无法使她的病情好转。至此，所有当时的疗法均对她无 效。2012年，埃米利参与了CAT-T的I期临床试验，当时是全球第一个使用CAR-T疗法的未成年 人，也是CTL-019项目的首位病人。她所处的项目实验组由卡尔-朱恩博士领导，使用的是 抗CD-19，采用4-1BB共刺激因子的T细胞。接受治疗后，埃米

22、利迅速出现了发烧和低血压症状，随后昏迷并被转入重症监护室，其被 诊断为严重的细胞因子释放综合征（CRS）。在她昏迷的两周之内，医务人员一度认为埃 米利不久于人世，在反复尝试过后，朱恩博士终于通过Tocilizumab（ 抗人白介素6受体单 克隆抗体制剂）免疫抑制疗法成功抑制了埃米利的剧烈炎症风暴反应。在埃米利苏醒之后，医务人员诊断发现她体内的癌细胞完全消失。她于2012年6月痊愈出 院，随后在每年的诊断中均未能发现癌细胞复发的迹象。直至2021，埃米利的体内依然没有出现癌症复发。事实上，以她经历为原型的一部纪录片（“Trial By Fire”）将于今年上映。埃米利病例为CAR-T疗法提供了宝

23、贵经验，它使得CTL-019项目的研发人员对CAR-T潜在 的副作用有了更好的认识（现在市面上的CAR-T疗法均将CRS和神经毒性发生率设为主要 指标之一），并将该疗法在经过完善之后成功受FDA批准上市，成为全球首款上市的 CAR-T免疫疗法。CTL-019后取商品名为KYMRIAH。资料来源: BBC，兴业证券金融与经济研究院整理121CAR-T治疗的发展历程及目前所处阶段198919941993199820022013201419862010FDA 批准Breyanzi和Abecma复星凯特的阿基仑赛注 射液 获批上 市，成为中 国首款 CAR-T产品2015引入嵌合T细胞受 体，用抗体片

24、段 替代TCR胞外域抗原特异性T细 胞被用于人体第二代CARsFDA将CARs 评为 “突破性的” 疗法CFDA批准由南京 传奇生物递交的首 个CAR-T IND申请第三代CARs第一代CAR-T 技术诞生协同抑制作用显著 提升治疗有效性癌症免疫疗法被 评为“年度突破”第四代CARs20172018FDA 批准Kymriah 和YescartaRosenberg首次提出基因工程 改造T细胞技 术20202021FDA 批准Tecartus“魏则西”事件，国内细胞 治疗行业进入缓慢发展期CAR-T技术发展史细胞治疗所处发展阶段资料来源: Nature，Frost & Sullivan，兴业证券金

25、融与经济研究院整理1313国际欧美巨头公司并购合作研发国际巨头积极布局CAR-T治疗自主研发Celgene于2018年1月 以90亿美元收购了 Juno Therapeutics百时美施贵宝在2019 年11月以740亿美元 收购了Celgene吉利德于2017年8月 以120亿美元收购了 Kite Pharma；于 2017年12月收购Cell Design Labs诺华于2012 年开始进 行CAR-T的研发，2017 年8 月，产品Kymriah 获 FDA上市批准艾伯维向Calibr支付未公开的前期许可费用，并获得可 切换CAR-T平台的专有访问权新基于2016年与Agios达成一项2

26、亿美元的协议，开发 免疫肿瘤药物新基于2013与Bluebird年达成战略合作，共同开发CAR-T，里程碑金额达2.25亿美元杨森于2017年传奇生物就LCAR-B38M/JNJ-4528签订全 球开发协议，首付款及后续里程碑付款达3.5亿美元自2015年1月以来，安进和Kite 在基于Kite的eACT平 台和Amgen癌症靶点的CAR-T开发和商业化达成合作辉瑞与Cellectis和Servier合作，共同开发同种异体CAR-T 细胞疗法，2018年4月，辉瑞将其大部分CAR-T资产转让 给Allogene Therapeutics，以换取该公司25的所有权武田于2017年与Noile-I

27、mmune Biotech合作获得了NIB- 102和NIB-103用于治疗实体瘤的独家许可权资料来源: 各公司官网，兴业证券金融与经济研究院整理1142021年第一季度全球细胞疗法领域共发生近40起融资事件（包括IPO融资），总融资金额超过37亿美元。从细胞疗法类型来看， T细胞疗法相关的融资事件最多，占比达37%。从地区来看，第一季度国外细胞疗法领域共发生融资事件近30起，包括7家公司成功IPO；国内细胞疗法相关融资事件共10起。从技术来看，CAR-T和TIL疗法是热门。从适应证来看，癌症依然是最主要的方向。时间公司轮次金额核心技术疾病领域2021-01-08MANA Therapeuti

28、csA轮3500万美元通用型细胞疗法癌症2021-01-18原能医学A轮超2亿元CAR-T、TIL癌症2021-02-11ImmunaiA轮6000万美元CAR-NKT细胞疗法癌症2021-01-06Senti BioB轮1.05亿美元CAR-NK癌症2021-01-07CARISMA TherapeuticsB轮4700万美元CAR-M癌症2021-03-24北恒生物B轮5.2亿元CAR-T癌症2021-03-31优卡迪B+轮数千万元CAR-T癌症2021-03-03Caribou BiosciencesC轮1.15亿美元同种异体CAR-T和CAR-NK癌症2021-01-08亘喜生物IPO

29、2.09亿美元CAR-T癌症资料来源: 公开信息，兴业证券金融与经济研究院整理1海外市场对细胞治疗领域关注热度持续走高150.010.30.71.111.79.06.64.53.21.914.617.219.821.820172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E时期CAGR2019-2024E55.0% 2024E-2030E22.1%亿美元全球CAR-T细胞治疗的历史和预测市场规模根据弗若斯特沙利文的数据，全球CAR-T细胞治疗市场从2017年的0.1亿美元增长到2019年的7亿美元和2020年的11亿美

30、元，预计未来几 年将加速增长，2024年将扩大至66亿美元，2019年至2024年复合年增长率为55.0%。预计2030年市场将进一步增长至218亿美元，2024 年至2030年复合年增长率为22.1%。全球CAR-T细胞治疗的历史和预测市场规模, 2017-2030E资料来源: Frost & Sullivan，兴业证券金融与经济研究院整理11616国内CAR-T研发企业 或初创公司国内外大型药企合资全球化合作自主研发恒瑞医药源正细胞安科物博吉中国CAR-T治疗企业的三种商业模式资料来源:：各公司官网，兴业证券金融与经济研究院整理1171国内细胞治疗领域开始迎来“收获期”：以高瓴为例，202

31、1H1公司赛道上市日期上市地公司业务管线进展科济药业细胞治疗2021年6月港交所CAR-T治疗实体瘤和血液恶性肿瘤， 减少现有CAR-T疗法常见的副作用11款候选产品的在研管线，且6款正处于临床开发阶段。包括BCMA靶向CAR-T疗法CT053，CLDN18.2靶向 CAR-T产品、靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）的自体CAR-T候选产品等等。Century Therapeutics细胞治疗2021年6月纳斯达克利用成体干细胞的潜力，开发治 疗癌症的细胞疗法产品，以克服 第一代细胞疗法的局限性。公司的临床前研发项目包括多种诱导多能干细胞衍生的CAR-iT和CAR-iNK细胞产品，拟开发用

32、于治疗血液 癌症和实体瘤。其中，候选药物CNTY-101是一种同种异体、iPSC衍生的CAR-iNK细胞疗法，拟开发用于治疗复发性/难治 性B细胞淋巴瘤。候选药物CNTY-103为靶向CD133/EGFR的CAR-iNK候选物，拟用于治疗复发性胶质母细 胞瘤（GBM）。此外，该公司还在开发用于治疗复发性/难治性B细胞淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）等疾病的候选药物。LyellImmuno- pharma细胞治疗2021年6月纳斯达克通过对T细胞进行“重编程”（reprogramming），开发具有“治愈”潜力的实体瘤T细胞疗法公司开发的LYL797是一款靶向ROR1抗原的在研CAR-T疗法，该

33、产品添加了一个基于优化的表皮生长因子 受体（EGFR）的安全开关，拟开发用于治疗表达ROR1的非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等癌症。另一款候选产品LYL845是一种自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，有望治疗多种实体瘤。此外，该公司 还在与葛兰素史克（GSK）合作开发靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞疗法。TalarisTherapeutics细胞治疗2021年5月纳斯达克开发通过一次性细胞疗法的治疗 ，永久性解决器官移植患者需要 接受长期免疫抑制疗法的难题公司研究发现骨髓中存在一种促进细胞（facilitating cell），这些细胞与干细胞不同，它们能够帮助移植到 宿主体内的干细胞迁移到骨

34、髓中，生成免疫细胞和其它血细胞；目前，公司开发的在研细胞疗法FCR001已进入后期临床试验阶段，拟开发治疗以前接受活体供体肾脏移植的患者、重度自身免疫性疾病患者等。兆科眼科眼科创新药2021年4月港交所发现、开发及商业化眼科疗法通过自主开发或许可引进，公司已建立起一条包含25种候选药物（包含13种创新药和12种仿制药）的全 面眼科药物管线，涵盖影响眼前节及眼后节的多数主要眼科适应症；初步研发重心聚焦中国五大眼科适应症上，即干眼症(DED)、湿性老年黄斑部病变(wAMD)、糖尿病黄斑水肿(DME)、近视眼以及青光眼。Design Therapeutics基因治疗2021年3月纳斯达克开发治疗由核

35、苷酸重复序列扩增引起的严重退行性疾病的药物Friedreich共济失调（Friedreichs ataxia，FA）患者，FA是一种最常见的遗传性共济失调类型，由于FXN基 因的突变，限制了共济蛋白（frataxin）的产生，进而导致各种衰弱的症状和并发症；强直性肌营养不良1型(myotonic dystrophy type-1，DM1)。DM1是一种单基因、常染色体显性遗传、进行性神经肌肉疾病，由DMPK基因突变引起。Instil Bio细胞治疗2021年3月纳斯达克公司是一家全球性的临床阶段细胞疗法公司，致力于开发治疗癌症的肿瘤浸润淋巴细胞疗法，公司研究进度最快的在研产品为ITIL-168

36、，其治疗晚 期黑色素瘤的临床试验已处于1期临床试验阶段。此外，ITIL-168还拟被开发用于治疗皮肤鳞状细胞癌（CSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和宫颈 癌等适应症。纳微科技纳米微球2021年6月上交所心通医疗心脏瓣膜2021年2月港交所时代天使口腔器械2021年5月港交所贝康医疗体外诊断2021年2月港交所资料来源：高瓴资本，各公司官网，兴业证券金融与经济研究院整理180.21.53.05.38.011.215.119.624.528.92021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E中国CAR-T细胞治疗的历史和预测市场规模, 202

37、1E-2030E时期CAGR 2022E-2030E45.0%亿人民币1中国CAR-T细胞治疗的历史和预测市场规模中国CAR-T市场有望在2021年启动增长，市场规模为2亿元人民币。未来，在癌症患者增加、政策优惠和患者负担能力提高的推动下，2024年和2030年市场规模将分别进一步增长至53亿元和289亿元，2024年至2030年CAGR将达到32.6%。资料来源: Frost & Sullivan，兴业证券金融与经济研究院整理191不同技术路径细胞治疗产品全球竞争格局以CAR-T为代表的细胞疗法已成为近年来癌症治疗领域最重大的 突破之一。截至2021年4月16日，全球共有2073种活性细胞治

38、疗药 物研发管线，比2020年同期增加了572种，增长率为38%。在不同类型的细胞治 疗中，CAR-T继续占 据主导地位，增加了 299种CAR-T新药物， 比2020年同期增加了 35%。大多数CAR-T疗 法（80%）处于临床前 和临床 I 期阶段。 TCR-T细胞疗法增加了 80种新药，其次是 NK/NK-T细胞疗法， 增加了67种。大多数细胞疗法（835 种）是自体来源的， 正在开发的自体细胞 疗法是同种异体细胞 疗法的两倍。过去一 年临床前和临床I期的 同种异体细胞疗法数 量显著增加（分别增 长了48%和42%），但 比去年同期增长率（分别为80%和95%）放缓。目前，美国和中国对于

39、细胞治疗的研究数量为全球最多。对比 2020年到2021年，研究数量美国从学术研究/商业研究的126/479起 增长到137/654起，中国从234/264起增长到275/420起。资料来源: Nature，兴业证券金融与经济研究院整理201CAR-T全球专利：美、中数量领先专利所有者所在国家情况专利颁发机构分布情况热门靶点相关专利数量截止2019年底：总体说来，全球的相关专利中，商业化公司占61%的专利数，高校及医院占25%，非盈利组织占13%，个人占1%；美国的高校及公司占据了绝大多数CAR-T相关专利数量，但多国国专利颁发部门均有分 布，美国公司更加注重全球专利权的申报和注册；按照专利总

40、数看，全球排名前20家机构及公司中，一半（10家）为非商业性质机构，主 要包括高校和医院，另一半（10家）为商业化公司，其中唯一一家中国公司为科济生物。排名专利持有人地区专利数关联方数量1University of Pennsylvania美国9081082bristol myers Squibb美国507823Novartis瑞士499714Cellectis法国495525memorial Sloan Kettering Cancer Center美国482606Department of Health and Human Services美国457677University Colleg

41、e London英国428408Fred Hutchinson Cancer Research Center美国244409eureka Therapeutics美国2262410baylor College of medicine美国2233611University of California美国2204512Gilead Sciences美国2202713bluebird bio美国2112714City of Hope National medical Center美国2032715Dana-Farber Cancer Institute美国1923616Seattle Childre

42、ns Hospital美国1761517Autolus Therapeutics英国1723918CARsgen Therapeutics中国1503019University of Texas美国15024 20Roche Holding瑞士13412资料来源: M，兴业证券金融与经济研究院整理211细胞治疗各靶点全球竞争格局：血液瘤 vs. 实体瘤血液瘤治疗靶点分布情况对于癌症细胞疗法的靶点，CD19、BCMA、CD22仍是血液类癌症研究最多的靶点，但增长率（分别为15%、23%和56%）相比上一年度（分 别为51%、83%和80%）已显著减缓实体瘤治疗靶点分布情况实体瘤一直是癌症细胞治疗

43、的难点，实体瘤细胞疗法靶点变化不大，未公开的 肿瘤相关抗原（TAA）最多，接下来是HER2、MSLN、GD2、EGFR、GPC2/3。 值得一提的是，GPC2/3靶点自2019年以来迅速增长，几乎每年翻一番，主要是针对肝癌治疗资料来源: Nature，兴业证券金融与经济研究院整理221动国内细胞免疫疗法发展历程几经波折，近年来随着政策逐步落地， 细胞疗法也得到了前所未有的支持，2017年12月，细胞治疗产品 研究与评价技术指导原则(试行) 的出台，标志着我国正式进入 CAR-T发展新阶段，考虑到细胞治疗产品的物质组成及作用机制与 小分子药物、大分子生物药物不同，传统、标准的非临床研究评价 方法

44、可能不完全适用于细胞治疗产品，传统的、期临床研究 分期设计也不能完全适用于细胞治疗产品开展临床研究。原则中指出申请人可根据拟申请产品的具体特性自行拟定临床研究 分期和研究设计，一般可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验 阶段两部分，如此可大幅缩短CAR-T疗法的上市时间：早期临床试验阶段：原则上应包括 1）初步安全性评价；2）药代力学研究；3）初步的药效学研究；4）剂量探索研究；确证性临床试验阶段：1）临床有效性验证，要求能够提供可产生 预期治疗效果的临床给药方案、治疗效果的持续时间以及在目标人 群中的获益与风险；2）持续的安全性监测，包括症状记录、临床 检查、重要生物学过程的改变等；3）持续

45、的药理学活性监测；此外，细胞治疗产品的临床试验方案中应该包括停止标准、风险评 估方案，并成立独立的数据和安全监察委员会等。细胞治疗产品相关政策发展沿革：确定临床“大两期”资料来源: Frost & Sullivan，兴业证券金融与经济研究院整理1细胞治疗产品特点及临床监管的发展：无序到有序资料来源: NMPA，卫健委，兴业证券金融与经济研究院整理232015年前，上位法规摇摆不定，具体指南无法制定1993年 人的体细胞治疗及基因治疗临床研究管理要点（卫健委）（技术）1998年 人的体细胞治疗申报临床试验指导原则（药品）2003年 人体细胞治疗和制剂质量控制技术指导原则（药品）2007年 药品注

46、册管理办法（规定为治疗用生物制品分类三）（CFDA）（药品）2009年 医疗技术临床应用管理办法（卫健委）（技术）2014年 医疗卫生机构开展临床研究细胞管理办法（卫健委）（技术）面临严峻的监管问题：监管路径不明确，在药品和技术之间徘徊；监管缺失，产业曾乱象频出，“一管就死，一放就乱”；又要促进科技创新和技术进步，又要避免安全性事件2015年后，监管体系逐渐清晰路径一：临床研究备案制2015年 干细胞临床研究管理办法（NMPA&卫健委）（技术）2019年 国家卫生健康委关于开展医疗机构临床研究调查的通知（国卫办 科教函（2019）902号）2020年1月1日开始，参照干细胞备案管理（技术）路径

47、二：药品临床试验申请制2019年 中华人民共和国药品管理办法&药品注册管理办法 2020.72017年 细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（NMPA/CDE）细胞治疗产品的高风险性起始原材料的不均一性；生物样本的多变性；生产过程的控制难度；质控指标的局限性；终产品的差异性评价手段与方法的滞后性细胞在体内的扩增情况；动物模型缺乏；长期安全性评价方法；内外源物质的区分小样本量试验结果的可靠性单臂临床试验结论的可靠性；小样本人群的代表性；抽样误差的影响；试验结论的可靠性；安全性评价的局限性1细胞治疗产品当前监管途径：双轨制药品研发IND申报临床试验上市申报上市应用备案申报临床研究2018年 非注册临

48、床用于药品注册的思考（CDE）资料来源: NMPA，卫健委，兴业证券金融与经济研究院整理24IND申报（药品）责任主体：医疗机构监管机构：卫健委和NMPA产品生产：医疗机构或联合企业 双备案：机构备案和项目备案备案申报（技术）责任主体：药品上市持有人（企业） 监管机构：NMPA产品生产：生产企业CATALOGUE1CAR-T治疗的行业概览2CAR-T产品的研发及生产3CAR-T治疗后的副反应及耐药复发25目 录5CAR-T在研产品与企业梳理6CAR-T治疗未来发展问题讨论4已上市CAR-T产品梳理CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体 T 细

49、胞）疗法：是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白（Ig）的抗原结合区的 T 细胞受体的进行 基因改造，将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞，使 T 细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。CAR-T杀伤肿瘤的机制：CAR识别肿瘤抗原后，激活T细胞的免疫通路，相关基因表达上调，分泌颗粒酶、穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解，同时也分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素- (IFN)等炎症因子，招募巨噬细胞等固有免疫细胞杀伤肿瘤组织。226CAR-T治疗示意图CAR-T的作用机制CAR-T治疗原理简介资料来源：Cell 181, April

50、2, 2020；兴业证券金融与经济研究院整理262CAR-T结构及组成元件1. 抗原结合域 Antigen-binding site抗原结合域是CAR的赋予靶抗原特异性的部分。历史上，抗原结合结构域衍生自单克隆抗体的可变重链（VH）和轻链（VL），它们通过柔性接头连接形 成单链可变片段（scFv）。除了简单地识别和结合目标表位外，scFv的几个特征还会影响CAR功能。例如，VH和VL链之间的相互作用方式以及互补决定区的相对位置会影响CAR对其目标表位的亲和力和特异性。亲和力是一个特别重要的抗原结合结构域参数，因为它从根本上决定了CAR的功能。为了识别肿瘤细胞上的抗原，诱导CAR信号传导并激活T

51、细胞，CARs 的抗原结合亲和力必须足够高，但又不能高到足以导致激活诱导表达CAR的T细胞死亡并触发毒性。此外，为了优化CAR与其靶抗原的结合，必须考虑其他因素，例如表位位置，靶抗原密度以及避免与配体非依赖性信号有关的scFv。2. 铰链区域 Linker铰链或间隔区定义为从跨膜结构域延伸结合单元的细胞外结构区。铰链的功能是提供克服空间障碍的灵活性，并有助于长度，以允许抗原结合结构域进入 目标表位。所选的铰链会影响CAR的功能：因为铰链区域长度和组成的差异会影响柔韧性，CAR表达，信号传导，表位识别，激活输出强度和表位识别。原则上，“最佳”间隔区长度取决于目标表位的位置和目标细胞上的空间位阻水

52、平，其中长间隔区可提供更大的柔韧性并允许更有效地接近膜近端表位或 复杂的糖基化抗原，而短铰链更能成功地结合膜远端表位。然而，实际上，通常根据经验确定适当的间隔区长度，并且必须针对每个特定的抗原结合结构 域对量身定制。3. 跨膜结构域 Transmembrane domain在CAR的所有组件中，跨膜结构域可能是特征最少的区域。跨膜结构域的主要功能是将CAR锚定在T细胞膜上，尽管有证据表明跨膜结构域也可能与CAR- T细胞功能相关。大多数跨膜结构域均来自天然蛋白，包括CD3，CD4，CD8或CD28。由于跨膜结构域经常根据细胞外间隔区或细胞内信号传导域的要求而变化，因此没有很好地研究一种跨膜与另

53、一种跨膜对CAR功能的影响。例如，CD3跨膜可促进CAR介导的T细胞活化，因为CD3跨膜结构域介导CAR二聚化并掺入内源TCRs。与具有CD28跨膜结构域的CAR相比，CD3跨膜结 构域的这些有益效果是以降低CAR稳定性为代价的。4. 细胞内信号传导域 Signal transduction domainCAR工程中最受关注的焦点是理解CAR共刺激的效果：在1990年代后期设计的第一代CAR包含CD3或FcR信号传导域。绝大多数CAR依靠CD3衍生的基 于免疫受体酪氨酸的激活基序激活CAR-T细胞。然而，仅通过这些基序发出信号就无法产生有效的T细胞反应。这些第一代CAR的耐用性和持久性在体外并

54、不牢固。这些发现与临床研究相呼应，临床研究表明疗效有限或没有疗效。使用B细胞恶性肿瘤的早期体内模型证明了共刺激在CD-19靶向的CAR-T细胞持久性中的重要性。通过添加共刺激结构域，可 以改善反复暴露于抗原后IL-2的产生和增殖。CAR的结构11234资料来源：Cell 181, April 2, 2020；兴业证券金融与经济研究院整理27单链可变片段（scFV）由一个重链可变区(VH)和一个轻链可变区(VL) 通过肽链连接在一起组成，肿瘤特异性的scFv的产生以及其亲和力是CAR-T安全有效 性的基础。目前构建scFv主要有杂交瘤细系和噬菌体展示两种技术，对应抗体种类为100%鼠源抗体到10

55、0%人源抗体。杂交瘤细胞技术：将患者的脾细胞与骨髓瘤细胞融合，进行细胞限 制稀释和亲和力筛选，建立杂交瘤细胞系产生全克隆抗体;将高亲和 力全克隆抗体转化为单链抗体，并克隆其对应的基因序列。单链可变片段（scFv）构建：CAR-T肿瘤特异性来源鼠源抗体定义：鼠源单抗指恒定区和可变区序列均来自小鼠基因的单克隆抗体，其鼠源成分达到100%；制备过程：鼠源单抗制备仰赖于杂交瘤技术。即将小鼠暴露于特定抗原之下， 随后筛选并提取其体内产生抗体的B淋巴细胞；而后将该类细胞与不能产生抗 体的小鼠骨髓瘤细胞融合，继而筛选出不会凋亡，能无限增殖，亦能分泌特 定抗体的鼠杂交融合细胞；优点：1）做为第一代单抗，基础研

56、究、制备技术已较为完善透彻，成本相对 较低；2）杂交瘤技术的成熟使得鼠源抗体可以保证不同批次的质量完全相同， 且更加易于复制；缺点：1）具有较强的免疫原性，易引发HAMA反应（即鼠源抗体本身被人体 免疫系统视为抗原，引起不必要的免疫反应），轻则加速抗体被人体内被清 除、缩短半衰期进而影响疗效，重则引发严重免疫疾病；2）鼠源抗体的可变 区难以与人类抗原交互，更难诱发ADCC作用，因此无法有效杀灭目标；3） 鼠源抗体的恒定区与人类恒定区序列不同，引发的后继免疫反应因而更弱。上述缺点导致鼠源抗体现已基本在临床应用中被淘汰，但仍由于其低廉成本 而广泛运用于实验室环境中。也一并促使了后继第二，第三代人源

57、化单抗的 出现。2资料来源：creative-biolabs，兴业证券金融与经济研究院整理28单链可变片段（scFv）构建技术：人源抗体为未来发展方向人源抗体：定义：指以鼠源抗体为框架，在此基础上增添来自人类基因序列部分的抗体。根据人源比例和部位不同可进一步细分为三大类。人鼠嵌合单抗的恒定区来自人 类，可变区来自小鼠（鼠源成分30%）；人源化单抗的恒定区来自人类，可变区为人鼠序列结合（鼠源成分10%）；全人源化单抗的恒定区及可变区均来自 于人类（鼠源成分0%）。优点：1）有效地减弱了人抗鼠抗体反应，降低免疫原性的同时也降低了毒副作用；2）其不易被免疫系统自识别的特性极大地延长了体内留存时间；3

58、）拥有人源恒定区的抗体较鼠源抗体能够起到更全面的免疫作用；缺点：不同类型、不同技术制备的人源单抗缺点及其副作用程度不同，但如下的缺点普遍存在：1）较鼠源性抗体在体外的亲和力减弱，不易观测其免疫效力； 2）制备周期较长、技术复杂性相对较高，在杂交瘤基础上额外加入的“嵌合”步骤尤其延长了生产时间；3）由于杂交瘤技术仅在小鼠身上有完善的应用模型， 目前的“人源化抗体”用于与抗原交互的部分依然是鼠源，难以直接培育人源杂交瘤；4）大部分本质仍为“鼠源性”人源抗体，没有经过人体环境免疫选择； 5）发展时间较鼠源抗体段短，技术人处于迭代升级中噬菌体展示技术：克隆患者B淋巴细胞中的抗体基因并整合到噬菌体展示载

59、体 中;将重组噬菌体群体转化到大肠杆菌中，增殖并展示相应的单克隆抗体; 用患 者的肿瘤抗原筛选高亲和力的单克隆抗体并测序，克隆其对应的基因序列。2资料来源：creative-biolabs，兴业证券金融与经济研究院整理29人源化抗体制备技术比较人鼠嵌合：在传统杂交瘤单抗技术上增添了嵌合过程。杂交瘤鼠源单抗会被通过基因编辑与 预先准备好的人源恒定区/部分可变区拼接，成为嵌合单抗；第二代单抗去除了鼠源恒定区和 部分可变区，因而极大地减少（但仍未完全消除）了用药后的排异反应，但是增加的额外修 改步骤使得其相对更难生产；第三代单抗将鼠源部分减少到了只有与抗原交互的CDR区域， 因而最小化了排异反应的可

60、能。其工艺相比第二代本质上大同小异，这也使得它目前被广泛 使用。人源化抗体：在传统杂交瘤单抗技术上增添了CDR （互补决定区）移植过程。杂交瘤鼠源单 抗仅有可变区上的数个CDR区域会被移植到预先准备好的人源抗体上，并成为人源化单抗。噬菌体展示技术：需要通过将人源单抗可变区基因与噬菌体外壳蛋白基因随机重组， 使得可变区被表达在噬菌体表面，而后通过生物淘选筛选出能够与指定抗原结合的噬 菌体。这些噬菌体将随后被用于浸染大肠杆菌，并使得大肠杆菌能够表达单抗的少数 组成部分，并可被随后组合成完整的单抗；此种生产方法是最早开发的，可以针对的 抗原也极为广泛。但由于噬菌体无法浸染过长的序列，因而需要额外加入