新冠治疗药物的研发进程及未来展望

1、瑞德西韦：唯一 FDA 批准上市的治疗药物第一款获得 EUA、唯一一款获批上市药物。瑞德西韦是一种核苷酸类似物，能代替腺嘌呤核苷酸参与 RNA 链的合成并抑制 RNA 依赖性 RNA聚合酶（RdRp），阻碍病毒的大量复制。2020 年 5 月 1 日，Remdesivir获得了 FDA 紧急授权（EUA）用于 COVID-19 治疗。吉利德于 2020 年 6 月公布了 III 期 SIMPLE 试验数据，与标准护理组相比，瑞德西韦 5 天治疗组的患者在第 11 天获得临床改善的可能性高 65%。2020 年 10月 22 日，美国 FDA 正式批准 Remdesivir 作为第一个 COVI

2、D-19 治疗药物上市。治疗效果受质疑，无更好药物替代带来可观销量。2020 年 1 月 31 日，新英格兰医学杂志报道了美国首例新冠病毒确诊患者在住院第 7 天接受了瑞德西韦静脉输注，其症状得到了迅速的改善，氧饱和度也恢复到了 94%96%，一时间瑞德西韦被视为“人民的希望”。但瑞德西韦之后的临床表现却没有十分令人满意，最终 WHO 在 2020 年 11 月基于多项试验数据发文表示：“尚无证据证明瑞德西韦可改善新冠病人存活率，不建议对住院患者使用”。尽管如此，由于没有更好的替代，瑞德西韦依旧作为抗新冠药物被广泛使用，并为吉利德带来十分可观的销售收入，其 2020 年销售额 28.11 亿美

3、元、2021H1 销售额 22.85 亿美元。真实世界效果显著，肯定其疗效。2021 年 6 月 21 日，吉利德科学发布了新闻，指出 Remdesivir 在真实世界中回顾性研究中显示出降低住院 COVID-19 患者病死率的显著效果。在 WMF 会议上，来自于 98,654 名患者的 3 项现实世界回顾性研究被揭晓。HealthVerit 研究指出 Remdesivir 可将病死率降低 23%（HR：0.77）；Premier 研究指出接受 Remdesivir 治疗的患者 14 和 28 天病死率显著降低；SIMPLE-Severe研究指出治疗 28 天后患者病死率可降低 54%。这三项

4、实验肯定了 Remdesivir 在真实世界中的疗效。图表 1：瑞德西韦 EUA 后销售额（百万美元）图表 2：瑞德西韦 Q2 表现来源：Gilead 财务报告，来源：Gilead 官网 ，中和抗体：多款疗法获得紧急使用授权，III 期临床持续推进自 2020 年疫情以来，全球制药企业积极布局新冠中和抗体的研发，对新冠患者的治疗起到了关键的作用。目前进度居前的疗法主要有 4 款，均已获得紧急使用授权（EUA），并处于临床 III 期阶段。其中再生元的 REGEN-COV2 已在日本获批；礼来和君实的双抗体疗法虽然在美国暂停供应，但是其对 Delta 毒株仍有效，并在全球多地开展临床试验；GSK

5、的 Sotrovimab 疗效十分显著于今年 5 月获得 EUA；腾盛博药国产双抗体疗法 BRII-196/BRII-198 全球 III 期入组完成，国内II 期实验由钟南山院士牵头，并针对目前国内多地的疫情提供药物开展临床救治。全球疫情反复，变异株 Delta 的传播力增加导致感染人数进一步上升，中和抗体的第一梯队已经进入关键临床阶段，预计今年至明年初会陆续有产品获批上市，为救治更多患者贡献力量。REGEN-COV2 首款鸡尾酒疗法 （再生元/罗氏）第一款双抗体鸡尾酒疗法，获得紧急使用授权。REGEN-COV2 是由 2种单抗（casirivimab 和imdevimab）组成的一种鸡尾酒

6、疗法，2 种单抗分别针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）棘突蛋白（S 蛋白）受体结合区域的 2 个独立的、不重叠的位点，具有协同作用，可降低病毒变异逃逸的风险，并保护人群免受 S 蛋白发生突变的病毒变体的侵害。2020年 11 月，再生元宣布 REGEN-COV2（casirivimab + imdevimab）获得 FDA 的紧急使用授权（EUA）。再生元称该药物 REGEN-COV2 是首个获得 FDA 紧急使用授权的 COVID-19 抗体鸡尾酒疗法。图表 3：REGEN-COV2 关键信息一览来源：Regeneron 官网，III 期数据优异，日本获批。2021 年 5 月再生元更

7、新期其在高危门诊非住院患者中进行的 III 期试验数据，显示 REGEN-COV（2400 MG 和 1200 MG IV 剂量）降低了 74%的住院或死亡风险，同时还缩短了症状持续时间。2021 年 7 月 20 日，罗氏（Roche）宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准抗体鸡尾酒疗法 Ronapreve（前称：REGN-COV2），这标志着Ronapreve 在全球范围内的首次监管批准。图表 4：REGEN-COV III 期临床数据（2021 年 5 月更新）终点组别安慰剂1.2g2.4g相对危险度降低死亡数安全人群5/1843(0.3)1/827(0.1)1/1849(0.1)1.2

8、g:562.4g:80住院数mFAS 到第29日59/1341(4.4)6/736(0.8)17/1335(1.3)74来源：Regeneron 官网，Bamlanivimab + etesivimab 暂停供应（礼来/君实）Bamlanivimab (LY-CoV555)是一种针对SARS-CoV-2 棘突蛋白的强效、中和性 IgG1 单克隆抗体，可以阻止病毒附着和进入人体细胞，从而中 和病毒，潜在地预防和治疗 COVID-19，源自于礼来与 AbCellera 的研 究合作。Etesevimab (JS016 或 LY-CoV016)是一款重组全人源单克隆 中和抗体，特异性结合 SARS-

9、CoV-2 表面刺突蛋白受体结构域，并能有 效阻断病毒与宿主细胞表面受体 ACE2 的结合，由君实生物和中国科学 院微生物研究所(IMCAS)在新冠疫情爆发之初共同开发，是中国首个进 入临床阶段的中和抗体药物。礼来与君实生物达成合作，政府采购 10 万剂。2020 年 5 月，礼来从君实生物引进 etesevimab，获得大中华区以外地区产品临床开发、生产和商业化的独占许可。礼来向君实生物支付 1000 万美元首付款，并在每一个君实新冠抗体(单用或组合)实现规定的里程碑事件后，向公司支付最高 2.45 亿美元的里程碑款，外加该产品 20%的销售分成。2021 年 2月 26 日，美国政府已决定

10、采购至少 10 万剂，协议金额为 2.1 亿美元，相关用药将在 2021 年 3 月 31 日之前交付。获紧急使用授权（EUA），三期实验结果积极。2021 年 2 月 10 日，FDA批准在研中和抗体药物 etesevimab 1400mg 和 bamlanivimab 700mg双抗体疗法的紧急使用授权（EUA）。2021 年 3 月 10 日 etesevimab 和 bamlanivimab 双抗体疗法发布了第二项 III 期临床试验阳性结果， BLAZE-1 研究 III 期临床试验的新数据，证明双抗体疗法将住院和死亡风险降低了 87%。图表 5：BLAZE-1 研究 III 期临床

11、试验的新数据（2021 年 3 月发布）来源：君实生物官网，变异毒株效果欠佳暂停供应，对 Alpha 及 Delta 仍有效。鉴于美国疾病控制与预防中心(CDC)监测到新冠病毒变体 SARS-CoV-2 P.1/Gamma(首次在巴西发现)和 B.1.351/Beta(首次在南非发现)在美国的比例已经超过 11%且呈上升趋势，而用于评估病毒变体对特定单克隆抗体敏感性的体外分析结果表明，bamlanivimab 和 etesevimab 对这两种变异的中和能力有限，因此美国政府相关部门于当地时间 2021 年 6 月 25 日宣布在美国暂停供应 bamlanivimab/etesevimab 双

12、抗体疗法直至另行通知。尽管如此，根据 2021 年 6 月刊登在国际权威学术期刊细胞(CELL)的一篇论文显示，bamlanivimab/etesevimab 双抗体疗法针对 Alpha 及 Delta 均有效。君实生物在公告中回应，暂停供应双抗体疗法并非撤回其在美国的紧急使用授权(EUA)，过去数月内美国各地区 SARS-CoV-2各突变类型所占比例变化较快，未来该疗法仍有可能在美国恢复使用。Sotrovimab 疗效显著，试验数据优异（GSK）获 FDA 紧急使用授权。2021 年 5 月 26 日，美国 FDA 授予 COVID-19单抗药物 sotrovimab 紧急使用授权（EUA）

13、，用于病毒检测为阳性、有高风险发展为严重 COVID-19（包括住院和死亡）的轻度至中度成人和青少年（12 岁及以上，体重至少 40 公斤）患者。疗效显著提前终止三期。今年 3 月份，Vir 公司和葛兰素史克联合宣布，基于对 sotrovimab（VIR-7831）积极的中期分析结果，独立数据监督委员会（IDMC）建议提前终止 sotrovimab 用于治疗高风险COVID-19 患者的 III 期临床试验。在这一临床试验中，总计 583 名患者接受了 sotrovimab 单药疗法或安慰剂的治疗。这些患者住院风险是平均水平的 3 倍，死亡风险是平均水平的 2 倍。而中期分析结果表明，在接受治

14、疗后的 29 天里，sotrovimab 组患者的住院或死亡风险与对照组相比，降低 85%（p=0.002），疗效显著。图表 6：COMET-ICE III 期轻中度成人患者的中期疗效结果在轻中度COVID成年患者中的中期有效性分析数据索托维单抗安慰剂n=291n=292COVID-19 的进展（住院超过 24 小时，因任何原因导致的疾病或死亡）（第 29 天）比例(n, )3(1)21 (7)调整后相对风险减少85P值0.002由所有原因造成的死亡率(至第 29 天)比例 (n, )01 (1 )来源：GSK 官网，对变异毒株仍有效，“广谱”轻中度治疗潜力。Sotrovimab 是一种具有双

15、重作用的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）单克隆抗体。它与刺突蛋白的抗体结合域（RBD）上一个高度保守的表位结合，不但具有中和 SARS-CoV-1 的活性，还表现出中和新冠病毒和其它多种冠状病毒的能力。这意味着它可能覆盖所有相关冠状病毒家族，即使新冠病毒继续演变，Sotrovimab 仍有中和活性。外数据表明，sotrovimab 对表达以下COVID-19 变异中发现的刺突蛋白替代(s)保持活性。图表 7：sotrovimab 中和变异毒株刺突蛋白的活性（体外数据）Lineage With Spike Protein SubstitutionKey Substitutions Teste

16、dFold Reduction in Susceptibility (Pseudotyped VLP)Fold Reduction in Susceptibility (Authentic Virus)B.1.1.7 (UK origin)N501YNo changebNo changebB.1.351 (South Africa origin)K417N + E484K + N501YNo changebNo changebP.1 (Brazil origin)K417T + E484K + N501YNo changebNo changebB.1.427/B.1.429 (Californ

17、ia origin)L452RNo changebnddB.1.526 (New York origin)cE484KNo changebnddB.1.617 (India origin)L452R + E484QNo changebnddNo change: 5-fold reduction in susceptibility. nd:Not determined.来源：GSK 官网，BRII-196 & BRII-198 推进三期临床（腾盛博药）产学医联手研发，对变异株有活性。2020 年初，腾盛博药携手清华大学和深圳市第三人民医院共同成立腾盛华创，以开发从新型冠状病毒肺炎（COVID-1

18、9）恢复期患者中获得的非竞争性 SARS-CoV-2 中和抗体BRII-196 和 BRII-198。这两种抗体 BRII-196 和 BRII-198 针对非竞争性的新冠病毒刺突蛋白的受体结合区（RBD）中不同抗原表位，组成“鸡尾酒“或联合疗法，目标是保持目前已出现和未来可能出现的变异株的治疗效果，以及预防耐药病毒的产生及选择。近期的临床前研究显示，这一“鸡尾酒”联合疗法保持了对目前全球出现的主要 SARS-CoV-2 变异株的中和活性，包括“阿尔法”()、“贝塔”() 和“伽马”()。美国进入 III 期临床，中国进入 II 期临床。2021 年 4 月 29 日，公司宣布BRII-196

19、 和BRII-198 联合疗法符合预先设定的安全性和有效性标准，将按照独立专家组成的DSMB 的建议继续进行ACTIV-2 的 III 期试验，8月 5 日，公司宣布ACTIV-2 研究已在美国、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成 846 位受试者的入组工作。同时，BRII-196/BRII-198联合疗法在中国的二期临床试验（NCT04787211）正在进行，并由钟南山院士牵头。针对中国近期出现的由“德尔塔”（Delta）变异株引起的新冠病例，腾盛博药已与中国政府机构和医院开展合作，向广州、深圳、瑞丽、昆明、南京以及扬州提供 BRII-196/BRII-198 开展临床救治。口服特效药

20、：4 款药物进入 III 期，亟待落地疫情反复，缺乏简便治疗手段，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情自 2019 年底爆发以来，仍在全球范围内蔓延，并多次反复，截至目前，全球已累计报告逾2.0 亿例COVID-19 确诊病例，逾425 万名患者死亡。由于全球疫苗接种的节奏差异和防控措施的不同导致全球群体免疫的难度加大。同时随着病毒的变异，出现了 Delta 这样的传播性极强的病毒，在短短几个月内迅速传播成为全球主要流行毒株，使得全球防疫工作面临更加严峻的挑战。目前针对COVID-19 的治疗，尽管有鸡尾酒抗体疗法获得EUA 批准，但是抗体药物注射对医护条件要求高，可及性较差，保存运输困难

21、，因此寻找更安全有效便利的治疗方案非常迫切。图表 8：全球流行毒株类型（2021 年 4 月 19 日）图表 9：全球流行毒株类型（2021 年 7 月 26 日）来源：Our World in Data，来源：Our World in Data，图表 10：全球每周新冠确诊人数变化（每百万人）来源：Our World in Data，口服药物或可补全疫情防治拼图。回顾百年流感（1918-2020）历史，真正让人类社会免于流感影响的手段是流感疫苗+口服特效药的防+治组合，尤其是口服抗流感药物（奥司他韦等）的出现，让人们在感染流感病毒后，只需自行服药、简单防护即可保持正常的社会活动。对于新冠防治

22、，新冠疫苗+口服抗新冠药也是更优的选择，口服药物可用于暴露前或暴露后预防，减少病毒/感染潜在传播，对免疫应答缺乏的患者进行治疗，同时更方便、社会成本更低，目前，全球有多款小分子抗病毒候选药物处于临床研究阶段，进度的靠前的主要有巴瑞替尼、普克鲁胺、莫匹维尔、AT-527 四款药物。图表 11：更优的口服新冠治疗药物优势及特点来源：Atea 官网，JAK 抑制剂巴瑞替尼扩大EUA，允许单药使用 （礼来/Incyte）JAK 抑制剂老药新用，阻断病毒进入细胞。Olumiant 的活性药物成分为 baricitinib（巴瑞替尼），该药是一种每日口服一次的选择性、可逆性 JAK1 和 JAK2 抑制剂

23、。此前在美国获批用于治疗中度至重度类风湿性关节炎（RA）和特应性皮炎成人患者。疫情期间，英国人工智能公司 BenevolentAI 通过其研发的 AI 平台检索海量科学文献，发现巴瑞替尼或可用于治疗新冠。在作用机理上，巴瑞替尼并不直接杀灭病毒，而是控制病毒对细胞的入侵，以及缓解病程后端的炎症。扩大 EUA 范围，从联合瑞德西韦到单药使用。2020 年 11 月，Olumiant联合Veklury（瑞德西韦）用于治疗 COVID-19 获得 FDA 紧急使用授权（EUA）。2021 年 7 月 29 日，礼来与合作伙伴 Incyte 联合宣布，FDA已扩大了口服的紧急使用授权（EUA），允许联用

24、或不联用瑞德西韦（remdesivir）进行治疗，而 EUA 此前仅限于与瑞德西韦联合使用。此项范围的扩大基于治疗住院 COVID-19 患者 3 期 COV-BARRIER（NCT04421027）研究的数据。该研究结果于今年 4 月公布，数据显示：到第 28 天，虽然研究没有达到主要终点，但与安慰剂+标准护理（SoC，包括皮质类固醇和瑞德西韦）相比，Olumiant+标准护理将死亡风险降低了 39%（p=0.0018）。AR 拮抗剂普克鲁胺（开拓药业）开拓药业研发，AR 抑制剂阻断病毒进入细胞。普克鲁胺是开拓药业自主研发的新一代雄激素受体（AR）拮抗剂，可用于肿瘤和非肿瘤 AR 相关疾病的

25、治疗。在新冠疫情期间，开拓药业的研究人员发现，该产品不仅能阻断 AR 信号，还可降低新冠病毒进入宿主细胞的两个关键蛋白（ACE2 和 TMPRSS2）的表达，开拓药业由此开始挖掘普克鲁胺作为新冠治疗药物的潜力。图表 12：AR 拮抗剂调控 SARS-CoV-2 感染的信号通路来源：公司官网，数据优异，全球三期临床进行中，巴拉圭获得 EUA 授权。3 月 10 日，开拓药业公布普克鲁胺治疗 COVID-19 重症患者的初步临床研究结果。该研究于第 14 天达到主要终点，研究结果显示，普克鲁胺可降低患者死亡风险达 92%（3.7%vs 47.6%）并缩短住院时间达 9 天（住院时间中位值：5 天

26、vs 14 天）。最新的更新临床结果显示，14 天康复出院率增加 128%，28 天死亡风险降低 78%，入组至康复出院中位时间缩短 5天。5 月 18 日，开拓药业发布公告，FDA 已同意普克鲁胺用于治疗住院新冠(COVID-19)患者的 III 期临床试验，该试验将同时招募男女性患者。这是开拓药业继普克鲁胺用于治疗轻中症 COVID-19 患者的 III 期临床试验之后第 2 个获得 FDA 同意的关键性全球多中心 III 期临床试验。同时，FDA 亦已同意在轻中症COVID-19 III 期临床试验中拓展纳入女性患者。2021 年 7 月 16 日，开拓药业宣布，巴拉圭国家公共卫生和社会

27、福利部(MSPBS)于近期正式授予普克鲁胺紧急使用授权(EUA)，用于新冠住院患者的治疗。这是普克鲁安的首个紧急使用授权(EUA)。图表 13：普克鲁胺治疗巴西临床试验结果（NCT04728802）14天结果第28天结果普克鲁胺组 (n=317)安慰剂组 (n=328)普克鲁胺组 (n=317)安慰剂组 (n=328)COVID-19症状评分17康复出院率人数(百分比)271 (85.5)155 (47.3)康复出院率人数(百分比)258 (81.4)117 (35.7)死亡率人数(百分比)35 (11.0)162(49.4)2女性109(82.0)51(34.9)入组至康复出院天数510男性

28、149 (81.0)66 (36.3)备注：5 月更新数据来源：开拓药业公司官网，图表 14：普克鲁胺治疗 COVID-19 开展多个全球 III 期临床来源：公司官网，与复星医药达成商业化合作协议。2021 年 7 月 15 日，开拓药业宣布与复星医药达成商业化合作协议。复星医药将获得普克鲁胺在在印度和 28个非洲国家的独家注册和商业化销售权益，并就此支付开拓药业不超过人民币 5.6 亿元款项，包含首付款、开发里程碑约人民币 1.1 亿元以及商业化里程碑不超过人民币 4.5 亿元。此外，开拓药业将基于普克鲁胺在合作区域内的未来净销售额，分级收取不低于利润总额的 50%作为销售提成。Molnu

29、piravir 针对院外患者 III 期临床正在开展（默沙东）莫匹维尔 Molnupiravir （EIDD-2801/MK-4482）是一种在研的口服核糖核苷类似物，可抑制包括 SARS-CoV-2 在内的多种 RNA 病毒的复制。 Molnupiravir 已被证明针对多个新冠病毒分型，SARS 和 MERS 的预防、治疗及阻止病毒传播都具有积极效果。最初由美国埃默里大学研究人员发现，后被美国公司Ridgeback Biotherapeuctics 收购。默沙东后与 Ridgeback 达成协议，合作推进 Molnupiravir 的研发。印度显示出积极疗效，目前仍处于三期临床。一项 Op

30、timus Pharma 公司开展的印度临床 III 期试验中期分析结果显示，对 353 名患者进行数据分析，疗程 5 天，观察时长 28 天，Molnupiravir 使得 78.3%的轻症患者核酸转阴，而标准治疗仅能达到 48.4%。默沙东官方公布的实验数据分析显示，中期数据分析院内患者无显著获益因此停止了实验，评估院外患者治疗的 III 期实验（MOVe-OUT 研究）继续进行。默沙东目前预计，如果 MOV-OUT 的结果良好，Molnupiravir 最早可能在 2021 年下半年提交紧急使用授权的申请。12 亿美元采购意向达成。2021 年 6 月 9 日，默沙东宣布和美国政府达成新

31、冠特效药 Molnupiravir 采购意向协议，一旦未来 Molnupiravir 通过 FDA 的 EUA 批准，美国政府将采购 12 亿美元、折合 170 万人份的产品，美国定价约为 705 美元/人。图表 15：默沙东联合 Ridgeback Bio 开发 Molnupiravir，推进门诊患者 III 期临床实验来源：公司官网，AT-527 初步数据积极（罗氏）II 期数据结果积极，证明对于 COVID19 有疗效。AT-527（RO7496998）是由Roche 与Atea 公司联合研发的一种高效抑制RNA 聚合酶的口服药物，靶向高度保守的基因，目前正作为治疗COVID-19 患者的潜在高效药物在评估中。2021 年 6 月 30 日