遵义医学院药理学课件第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药

1、 离子通道（ion channels） 细胞膜，跨膜蛋白质 通透性（permeation） Ca2+ 、Na+、 K+ 选择性（selectivity） 门控（gating）第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药第一节 离子通道概论 一、简史 二、分类 按通道激活方式： 1. 电压门控离子通道（voltage gated channels，VGC） 2. 化学门控离子通道(ligand gated channels，LGC ) 按对离子选择性： 1. 钠通道 2. 钙通道 3. 钾通道 4. 氯通道钠通道（sodium channels）分子结构： 功能：维持细胞膜兴奋性和传导心肌类：持久钠通道

2、-2相 瞬时钠通道-0相内向钠电流（INa）钾通道（potassium channels）1.电压依赖性钾通道 延迟整流钾通道（KV）: KV1 KV9，外向电流, 膜复极化 慢激活整流钾通道 ( Ik s ) 快激活整流钾通道(Ik r) 起搏电流 ( Ii ) Adr Ach 心率 心肌细胞AP复极3期胺碘酮 2.钙依赖性钾通道(Kca) ：高电导激活的BK 开放 K+ 外 流 膜复极化和超极化 血管扩张;膜去极化和Ca2+内流血管收缩3.内向整流钾通道: 维持4相RP、参与3相复极（1）KIR 通道：存在于心肌细胞（心室、心房、Pf）（2） KATP 通道： 心肌缺血、缺氧、ATP减少时

3、开放 K+外流 APD缩短 心肌收缩性 耗氧保护心肌；引起缺血性心律失常。血管平滑肌-开放C超极化Ca2+内流血管扩张开放剂：克罗卡林、二氮嗪；阻滞剂：格列苯脲、D860 （3）Ach激活的钾通道（K Ach ）: 心房、窦房结、房室结；Ach+M2-R 通道开放RP超极化 窦房结起搏 房室传导心房不应期缩短 氯通道（chloride channels）:电压敏感氯通道：1、2、3型Na+-k + -Cl 转运系统（利尿药）GABA受体氯通道（镇静催眠药）钙通道（calcium channels） 为 Ca2+ 0 内流通道，调节 Ca2+ i 浓度 电压门控钙通道： L型( DHPs 敏感的

4、钙通道）：外钙内流 T型：调节心脏自律性 N型： P型：心肌细胞VGC 的分子结构及钠、钙和钾通道共性 1. S4 电压感受器 感受膜电位变化和通道激活开放 2. S5 - S6之间肽链（孔道或P区） 药物和毒素影响通道失活 3. 孔道和S6片断内侧或外侧 药物受体或药物结合位点第二节 作用于离子通道的药物 一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞药 局麻药、抗癫痫药、 类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物和作用及其应用 1.钾通道阻滞药（PCBs）：阻滞KATP 磺酰脲类- 降低血糖； 索他洛尔- 抗心律失常 2.钾通道开放药（PCOs）： KATP，促钾外流 苯并吡喃类：克罗卡林 吡啶类：尼可地尔

5、；嘧啶类：米诺地尔 氰胍类：吡那地尔；苯并噻二嗪类：二氮嗪 硫代甲酰胺类 1，4二氰吡啶类 扩张血管-高血压、心绞痛、心梗、CHF等第三节 钙通道阻滞药（钙拮抗剂） calcium channel blockers,CCB (calcium antagonists)能选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流的药物。心脏工作肌收缩 窦房结、房室结（起搏、传导） 动静脉（冠状、肺、外周）收缩 平滑肌收缩 肥大细胞组胺释放 腺体分泌释溶酶体酶 血小板聚集、收缩、胞排 神经细胞递质释放 Ca2+一、 钙通道阻滞药分类 1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞N

6、a+通道。 1苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 尔硫卓类：地尔硫卓 （选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道 4二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。 5普尼拉明类：普尼拉明 6其他类：哌克西林按应用时间分为： 一代：维拉帕米、地尔硫卓 、硝本地平 生物利用度低，t1/2 4h, 属短效。 二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等 t1/2 较长，1次/d，选择性作用于血管。 三代： 氨氯地平、普尼地平等 生物利用度高（60%）， t1/2 长，高度选择性 作用于血管。二、钙通道阻滞药的药理作用与应用【药理作用】 1

7、. 对心脏的作用（1）负性肌力作用：心收缩力 维拉帕米地尔硫卓硝本地平（在位心脏）（2）负性频率、负性传导作用： 阻滞Ca2+内流，窦房结和房室结（0、4相）自律性；传导性不应期，有利抗心律失常。 维拉帕米地尔硫卓硝本地平（疗效差）。 2. 舒张平滑肌作用 （1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主 要靠外钙内流。 舒张动脉强，静脉弱。 舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管） 改善心 肌供血，治疗各型心绞痛。 舒张外周血管治疗高血压、外周血管痉挛病 （硝本地平等） 舒张脑血管治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂 利嗪） （2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差3抗动脉粥样硬化 (1) Ca+内流减轻钙超载

8、所致动脉壁损伤 (2) 抑制平滑肌增殖，动脉基质蛋白合成，血管 顺应性。 (3) 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 (4) 增强LDL受体基因转录和表达，胆固醇。 4. 对红细胞、血小板作用 二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统。 （1）红细胞：Ca+, 膜脆性, 易破坏而溶血； （2）血小板：Ca+, 激活血小板集聚。 钙通道阻滞药阻滞外Ca+内流，胞浆Ca+，稳定细胞膜；并抑制ADP、Adr、5-HT诱发血小板集聚 5. 对肾功能的影响 舒张血管降低血压同时，肾血流量, 尚有排钠利尿作用 。三种钙拮抗药对心血管作用的比较 硝本地平 维拉帕米 地尔硫卓冠脉张力 - - - - - - -

9、冠脉流量 + + + + + + +扩外周血管 + + + + +心率 0，+ + - - 心收缩力 0，+ 0，- 0，-房室结传导 0 - -房室结ERP 0 - - + 增加 - 减少 0 无影响 【临床应用】 1高血压 ：各期高血压，常用硝本地平其他药也有效。 2心绞痛 （1）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平均有效。发作次数硝酸甘油用量运动耐量，改善心电图。 （2）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，硝本地平（不单用）+ 阻断药。 （3）变异型：扩血管强，三药均有效，常首选硝本地平。 3. 心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓， 不用硝本地平（心率）。 室上性心动过速疗效好 房颤、房扑有效（少

10、数转窦性心律） 4脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑 缺血性疾病。 5其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化等。 不良反应 （1）外周水肿：非水钠潴留，系毛细血管血流不均，硝本地平维拉帕米地尔硫卓 （2）扩血管：头痛、心悸等；孕妇禁用。 （3）窦性心动过缓、传导阻滞、严重心衰禁用 维拉帕米、地尔硫卓。 硝本地平禁用低血压。四、 常用药物 硝本地平 1. 扩血管强：扩外周血管治高血压、雷诺病。 舒张冠脉变异、稳定型心绞痛。 不稳定型和用阻断药。 2. 抑制心脏弱：心率，无抗心律失常应用。 3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心血管疾病。 维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导 治疗室上性心律失常。 2. 舒张冠脉治疗各型心绞痛。 舒张