联合支气管舒张剂雾化治疗在哮喘急性发作中的应用

1、联合支气管舒张剂雾化治疗在哮喘急性发作中的应用 新疆医科大学第一附属医院儿科主任多力昆内容哮喘急性发作与胆碱能神经亢进抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的理论基础抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的临床疗效雾化吸入治疗的临床应用复方支气管舒张剂-可必特抗胆碱能支气管舒张剂-爱全乐雾化吸入指征和剂量粘液分泌过多嗜酸性细胞肥大细胞 抗原Th2 细胞血管扩张新血管形成血浆渗出水肿形成中性粒细胞粘 液 栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大 / 增生胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活Barnes PJ哮喘急性发作发病机理胆碱能神经反射亢进诱发及加重气道平滑肌收缩1 炎症介质不断刺激传入

2、神经末梢部位的受体，加强胆碱能神经反射2 炎症渗出物中缓激肽刺激传入神经末梢部位的受体，加强胆碱能神经反射3 炎症介质激活胆碱能神经元，使胆碱能神经节后纤维释放乙酰胆碱增加胆碱能神经反射亢进诱发及加重气道平滑肌收缩4 气道粘膜上皮受损、脱落，感觉神经纤维(C纤维)暴露，易受外界刺激，并通过轴突反射，引起周围末梢神经释放P物质、神经肽A(NKA)、降钙素基因相关肽(CGRP)等神经多肽，加强气道张力，引起气道阻塞5 哮喘患者的气道对乙酰胆碱非特异性反应性增高6 反复接触抗原，再受抗原攻击，可加强胆碱能神经反射内容哮喘急性发作与胆碱能神经亢进抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的理论基础胆碱抗能药

3、物与受体激动剂联合雾化治疗的临床疗效雾化吸入治疗的临床应用复方支气管舒张剂-可必特抗胆碱能支气管舒张剂-爱全乐雾化吸入指征和剂量副交感神经交感神经乙酰胆碱去甲肾上腺素抗胆碱能药异丙托溴铵2受体激动剂硫酸沙丁胺醇作用机理 M-受体异丙托溴铵主要作用于大中气道2-受体2受体激动剂主要作用于周边气道2 in 1主要作用部位吸入型短效2激动剂优势起效迅速,通常3-5分钟哮喘急性发作的首选可预防运动型哮喘不足维持时间短, 通常4小时长期单独使用易引起2受体功能下调心悸，手颤吸入型抗胆碱能药物优点维持时间长于短效2受体激动剂可与2受体激动剂联合使用长期使用不易产生耐药,不良反应少。可降低迷走神经张力,对婴

4、幼儿哮喘效果好缺点起效慢, 通常5-10分钟支气管舒张效果不如2受体激动剂问题鉴于胆碱能与交感神经均参与了哮喘发病，但作用并不完全重叠联合治疗效果可能更好，且减少相关药物的副作用！短效2激动剂和抗胆碱能药物联合治疗优势互补，不增加副作用短效2激动剂抗胆碱能药物GINA2008指出：哮喘急性发作时，联合雾化吸入抗胆碱能药物（异丙托溴铵）和2受体激动剂的支气管扩张疗效优于单药治疗（Evidence B）哮喘急性发作时，联合雾化吸入抗胆碱能药物（异丙托溴铵）和2受体激动剂能降低哮喘患者住院率（Evidence A),并能更好改善哮喘患者PEF和FEV1（Evidence B）在儿童文献中有同样的数据

5、报道（Evidence A）GINA 2008吸入型异丙托溴铵与2受体激动剂联合治疗可有效控制哮喘急性发作PRACTALL 2008PRACTALL2008 指出：内容哮喘急性发作与胆碱能神经亢进抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的理论基础抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的临床疗效雾化吸入治疗的临床应用复方支气管舒张剂-可必特抗胆碱能支气管舒张剂-爱全乐雾化吸入指征和剂量联合雾化治疗可显著改善重症哮喘患儿症状,疗效优于沙丁胺醇单用症状改善值0沙丁胺醇组(n=41)联合治疗组(n=39)辅助呼吸肌评分改善哮鸣指数改善呼吸困难改善PPPSchuh S, Johnson DW, Callaha

6、n S, et al. J Pediatr. 1995;126(4):639-45.沙丁胺醇组：沙丁胺醇体重，每20分钟1剂，共3剂联合治疗组：在每剂使用沙丁胺醇基础上加用异丙托溴铵联合雾化治疗有效缓解哮喘急性发作症状疗效与双倍剂量沙丁胺醇相当Pediatrics International (2001) 43, 631-636.呼吸窘迫评分与基线相比，P值均012345678基线治疗后双倍剂量沙丁胺醇(n=20)异丙托溴铵+沙丁胺醇(n=23)一项43名哮喘急性发作患儿入组的随机、双盲、前瞻性研究Pediatrics International (2001) 43, 631-636.联合雾化

7、治疗改善哮喘急性发作患者肺功能疗效与双倍剂量沙丁胺醇相当PEF两治疗组与基线相比，P均020406080100基线治疗后双倍剂量沙丁胺醇(n=20)异丙托溴铵+沙丁胺醇(n=23)一项43名哮喘急性发作患儿入组的随机、双盲、前瞻性研究联合雾化治疗可显著改善重症哮喘患儿FEV1FEV1改变值百分比(%)沙丁胺醇组(n=41)联合治疗组(n=39)时间(分钟)Schuh S, Johnson DW, Callahan S, et al. J Pediatr. 1995;126(4):639-45.0 20 40 60 80 1203025201510PPPPP沙丁胺醇组：沙丁胺醇体重，每20分钟1

8、剂，共3剂联合治疗组：在沙丁胺醇组每剂使用沙丁胺醇基础上加用异丙托溴铵联合雾化治疗可显著改善重症哮喘患儿血氧饱和度血氧饱和度改善（%）0沙丁胺醇组(n=219)联合治疗组(n=215)PQureshi F, Pestian J, Davis P, et al. N Engl J Med. 1998;339(15):1030-5.沙丁胺醇组：沙丁胺醇每20分钟1剂共3剂，第2剂时接受口服激素，第2剂和第3剂时接受生理盐水联合治疗组：沙丁胺醇每20分钟1剂共3剂，第2剂时接受口服激素，第2剂和第3剂时接受异丙托溴铵联合雾化治疗可显著降低哮喘患儿的住院率住院率（%）6050403020100全部患者

9、重症哮喘PP沙丁胺醇组(n-219)联合治疗组(n=215)Qureshi F, Pestian J, Davis P, et al. N Engl J Med. 1998;339(15):1030-5.沙丁胺醇组：沙丁胺醇每20分钟1剂共3剂，第2剂时接受口服激素，第2剂和第3剂时接受生理盐水联合治疗组：沙丁胺醇每20分钟1剂共3剂，第2剂时接受口服激素，第2剂和第3剂时接受异丙托溴铵Pediatrics International (2001) 43, 631-636.联合雾化治疗对患者心律无影响安全性更高QT离散度(msn)NS异丙托溴铵沙丁胺醇(n=23)双倍剂量沙丁胺醇(n=20)Q

10、T离散度：体表12导联心电图不同导联之间最长与最短QT间期的差值。QT离散度增加，说明心室肌复极过程不稳定和不够同步，容易发生各种恶性心律失常。290153045治疗前治疗后一项43名哮喘急性发作患儿入组的随机、双盲、前瞻性研究内容哮喘急性发作与胆碱能神经亢进抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的理论基础抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的临床疗效抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗疗效综述雾化吸入治疗的临床应用复方支气管舒张剂-可必特抗胆碱能支气管舒张剂-爱全乐雾化吸入指征和剂量呼吸系统疾病的用药途径吸入 定量吸入装置（ MDI ） 干粉吸入装置（ DPI ） 口服注射雾化吸入装置压缩雾化

11、吸入机超声雾化器雾化吸入的定义雾化吸入： 是指应用凡氏原理将药液经过雾化变成药雾，经吸入达气道靶部位起治疗作用的方法。雾化吸入疗法的概念和目的 将药物雾粒或微粒悬浮于气体中 通过吸入呼吸道和肺部沉积 达到迅速、有效和无痛苦的治疗作用吸入疗法是有效治疗COPD和哮喘的最主要方法吸入疗法的生理基础肺具有广阔的药物吸收空间人类双肺的肺泡总数多达5.610 8 个，总肺泡表面积达40802米以上呼吸道粘膜具有良好的吸收性和通透性，使药物极易弥散和吸收丰富的肺血流量(每分钟的肺血流量约达5升，这个血流量和同时通过肺外机体全部脏器和肌肉等组织的血流量相等。)极短的转运距离极短的转运距离电镜下:肺泡毛细血管

12、膜（空气血流交换场所） 6层: 1微米厚度 毛细血管内皮 基膜层 毛细血管基底膜 胶原纤维和弹力纤维网间隙 肺泡上皮 极薄的液体层和单分子表面活性物质层小肠粘膜上微细绒毛到毛细血管厚度为40微米皮肤表皮到皮下毛细血管距离100微米作用点 剂量起效速度副作用预防运动性哮喘急性发作时吸入法口服法直接 小快少效果好适合间接 大慢多效果差不适合支气管扩张剂不同给药方法的对比人体肺部表面积很大呼吸道黏膜和黏膜下层组织有丰富的药物受体最适合以局部吸入活性药剂来治疗呼吸系疾病雾化吸入无须技术配合，只要具有主动呼吸及一定潮气量。（MDI或DPI粉剂皆要一定技术配合）。雾化吸入比静脉/口服的效果快、好。无需特殊

13、配合，潮式呼吸即可进行，各种年龄，各种病情皆可应用。吸入肺部的药量高，药物存留时间长，口腔沉积少。鸡尾酒疗法（可以混合用药）雾化吸入的优点MDI定量吸入器DPI干粉吸入器压缩雾化吸入机对药液：水溶性，或者同时又具有脂溶性，因此可以在局部立即起作用。对装置要求：能够将药液变成易于沉积在下呼吸道的有效颗粒（25微米），形成气溶胶，可供吸入。对呼吸的要求：要有足够的潮气量能够吸入，最好是深而慢的频率。雾化吸入的要求影响药物沉积的因素雾粒大小 5m 太大 0.5m 太小 0.5-5 m 理想范围中央气道5-10m（气管和支气管）中间气道3-5m（支气管）m(末梢支气管，肺泡）影响药物沉积的因素药物的输

14、出量（ Nebulizer: Total Output Rate ）其他：雾粒的流速吸入气流速度病人状况吸入技术传输距离 压缩雾化器（喷射式）体积小，机器耐用寿命长雾化容积小(2ml)，用药量少，浓度高能雾化各种药物 (包括糖皮质激素)药物颗粒大小选择性强，提供的药粒直径适宜，且大小均匀不增加气道阻力部件容易清洗消毒病人耐受性好超声雾化器体积大，寿命短雾化容积大(20ml)用药量大，浓度低有些药物可被超声波或加热破坏(糖皮质激素，蛋白质类)药物颗粒大小选择性差，所提供的药粒直径较大，而且大小不均匀气雾密度高，增加气道阻力部件不能彻底清洗和消毒病人耐受性差雾化吸入装置的比较雾化装置的动力（1）空

15、气压缩泵：以压缩空气作动力（2）氧气：68L/Min流速作动力雾化吸入装置压缩雾化吸入机空气压缩机 巴 )带有间断控制按钮的 PARI LL 喷雾器配置 1 个成人面罩和 3 个口含器压缩雾化吸入机氧气驱动雾化吸入装置高速墙式给氧装置或氧气瓶氧气流量在68升/分时能获得最佳气雾医院最常用的雾化装置(使用方便,经济)氧驱动雾化吸入：氧流量6-8L/min适于雾化吸入的药物化痰药：沐舒坦 15mg/2ml 粘液溶解剂抗炎药:（糖皮质激素）：普米克令舒（布地奈德）雾化悬液 1mg/2ml，抗炎作用,适用于重症哮喘、AECOPD支气管扩张剂2-激动剂：万托林（沙丁胺醇）0.05% 20ml 博利康尼（

16、特布他林）雾化溶液 5mg/支 扩张支气管,缓解哮喘急性发作抗胆碱药：爱全乐（异丙托溴胺）水溶液 2ml/支 扩张支气管,降低迷走神经兴奋性复合制剂：抗胆碱药2-激动剂 可必特（异丙托溴胺沙丁胺醇）水溶液 2ml/支不适于雾化吸入的药物茶碱：对气道刺激, 禁忌应用a-糜蛋白酶：诱导支气管上皮鳞状化生抗生素：吸入在气道局部抗菌作用不确切地塞米松：只有可以吸入的激素才有气道抗炎作用雾化吸入应用时的注意点1、混悬药液一定要用喷射雾化器。2、雾化药液最终容量为2-4毫升/次。 容量 4毫升/次：雾化时间过长，易引起一过性低氧血症，特别是婴幼儿； 容量2毫升/次：（1）雾化药液被容器粘附，损失多，（2）

17、雾化成有效颗粒比例少雾化吸入应用时的注意点3、患者呼吸状态对吸入的影响：成人口吸和鼻吸肺部药量沉积的比较Everard et al, 1993口吸平均值鼻吸10090807060504030 肺部药量沉积率呼吸流量-时间曲线Collis et al, 19906004002000200400600流量 (ml/秒)成人儿童婴儿Air entrainment吸气呼气TiTtotProportion of nebuliser outputinspired per breathTotal nebuliser output duringa single respiratory cycle内容哮喘急性发

18、作与胆碱能神经亢进抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的理论基础抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的临床疗效雾化吸入治疗的临床应用复方支气管舒张剂-可必特抗胆碱能支气管舒张剂-爱全乐雾化吸入指征和剂量两种成分，合二为一异丙托溴铵硫酸沙丁胺醇353025201510 5 0012345678起效更为迅速支气管扩张作用更强作用时间更持久FEV1改善率%可必特沙丁胺醇异丙托溴铵可必特对FEV1的改善，显著优于单用2受体激动剂联合用药 三大优势COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group.Chest.1994.105(5):1411-1419时间(小时)安全原则最

19、低用量原则疗效最大化原则异丙托溴铵硫酸沙丁胺醇可必特的剂量配比可必特-安全性在多项临床试验中，都比较了可必特与单用异丙托溴铵或沙丁胺醇时药物的不良反应发生情况，结果显示可必特：不会产生新的不良反应不会增加不良反应的发生率用于哮喘不仅更有效，而且非常安全。不良反应发生率% 安全性好，不增加副作用COMBIVENT Inhalation Solution Study Group.Chest.1997.112:1114-21%652例中重度COPD患者，随机接受沙丁胺醇、异丙托溴铵和可必特雾化治疗85天，观察可必特疗效和安全性可必特雾化吸入液 制剂的优势单剂量包装避免污染简化操作减少治疗差错，节省抢救时间不含防腐剂没有刺激性合二为一,等渗溶液减少雾化吸入时间复方制剂 处方经济可必特雾化吸入剂使用两种雾化吸入剂不必稀释，缩短雾化时间加速解痉等渗溶液不必稀释缩短雾化准备时间独立包装操作简便缩短雾化准备时间药物液体量少缩短雾化时间双效合一可必特雾化吸入液快速雾化，加速解痉内容哮喘急性发作与胆碱能神经亢进抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的理论基础抗胆碱能药物与受体激动剂联合雾化治疗的临床疗效抗胆碱能药物与受体激动