2022年临床试验样本量的估算

1、临床试验样本量的估算 样本量的估量涉及诸多参数的确定, 最难得到的就是预期的或者 已知的效应大小 （计数资料的率差、 计量资料的均数差值） ,方差（计 量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率）,一般需通过预试验 或者查阅历史资料和文献获得, 不过许多时候很难得到或者牢靠性较 差；因此样本量估量有些时候不是想做就能做的；SFDA的规定主要 统计的运算 是从安全性的角度动身, 保证能发觉多少的不良反应率；主要是从 power 动身,保证有多少把握能做出显著来；但是中国的国情？有多少厂家情愿多做？建议方案里这么写：从安全性角度动身, 依据 SFDA 规定,完成 100 对有效病例,再考虑到脱落缘由

2、,再扩大20% ,即 120 对,240 例；或者：本讨论为随机双盲、 劝慰剂平行对比试验,只有显示试验药优于劝慰剂时才可认为试验药有效,依据预试验结果, 试验组和对比组的有效率分别为 65.0% 和 42.9% ,就每个治疗组中能接受评判的病 人样本数必需达到 114 例（总共 228 例）,这样才能在单侧显著性水平为 5% 、检验功效为 90% 的情形下证明试验组疗效优于对比组； 假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达 人的总样本例数为 250 例；非劣性试验（ =0.05, =0.2）时：1 / 8 10% ,就需要纳入病计数资料：平均有效率（ P）等效标准（ ）N= 公式： N=12.3

3、65 P1-P/ 2 计量资料：共同标准差（ S）等效标准（ ）N= 公式： N=12.365 S/ 2 等效性试验（ =0.05, =0.2）时：计数资料：平均有效率（ P）等效标准（ ）N= 公式： N=17.127 P1-P/ 2 计量资料：共同标准差（ S）等效标准（ ）N= 公式： N=17.127 S/ 2 上述公式的说明：1 该公式源于郑青山教授发表的文献；2 N 是每组的估算例数 N1=N2 ,N1 和 N2 分别为试验药和参 比药的例数；3 P 是平均有效率,2 / 8 4 S 是估量的共同标准差,5 是等效标准；6 通常都规定 =0.05, =0.2（把握度 80）上述运算

4、的例数如少于国家规定的例数,的就以运算值为准；详细规定的最小样本量如下：按规定为准； 多于国家规定II 期,试验组 100 例；III 期,试验组 300 例；随机对比临床验证 （如 3 类化药）试验组 100 例； IV 期,2022 例；疫苗和避孕药与上述要 求不同；例 1：某新药拟进行II 期临床试验,与阳性药按1:1 的比例支配例数,考察新药临床治愈率不差于阳性药；依据以往的疗效和统计学的一般要求,取 =0.05, =0.2,等效标准 =0.15,平均有效率 P=0.80 ,每组需要多少病例？由公式运算得, N=12.365 0.81-0.8/0.152=88 例 以上 88 例低于我

5、国最低例数（ 100 例）的规定,故新药至少取 100 例进行试验；如上例作等效性分析,就得,N=17.127 0.81-0.8/0.152=122 例；例 2：某利尿新药拟进行 II 期临床试验,与阳性药按 1:1 的比例安排例数,考察 24h 新药利尿量不差于阳性药；依据以往的疗效和统计学的一般要求,取 =0.05, =0.2,等效标准 =60 ml,已知两组共同标准差 S=180 ml ,每组需要多少病例？由公式得, N=12.365 180/602=111 例；3 / 8 故本次试验新药和阳性药的例数均不少于 分析,就得, N=17.127180/602=154 例； s:11 111

6、 例；如上例作等效性临床试验讨论中 ,无论是试验组仍是对比组都需要有肯定数量的受试 对象；这是由于同一种试验处理在不同的受试对象身上表现出的试验 效应是存在着变异的； 仅凭一次试验观测结果或单个受试者所表现出 来的试验效应说明不了什么问题； 必需通过肯定数量的重复观测才能把讨论总体真实的客观规律性显示出来,并且可以对抽样误差做出客观地估量；一般说来重复观测次数越多,抽样误差越小,观测结果的 可信度越高；肯定数量的重复仍可起到部分抵消混杂因素影响的作用,增强组间的可比性；但重复观测次数越多即样本含量越大 试验所要消耗的人力、物力、财力和时间越多,可能会使试验讨论成为不 可能；而且,样本含量过大仍

7、会增加掌握试验观测条件的难度,有可能引入非随机误差,给观测结果带来偏性bias；所以在试验设计中落实重复原就的一个重要问题就是如何科学合理确定样本含量；由于在各对比组例数相等时进行统计推断效能最高,因此多数情形下都是按各组样本含量相等来估量； 但在个别情形下, 也可能要求各组样本 含量按肯定比例来估量；1 与样本含量估量有关的几个统计学参数 在估量样本含量之前, 第一要对以下几个统计学参数加以确定或4 / 8 作出估量；1.1 规定有专业意义的差值 ,即所比较的两总体参数值相差多 大以上才有专业意义； 是依据试验目的人为规定的,但必需有肯定专业依据； 习惯上把 称为辨论力或区分度 ； 值越小表

8、示对二个总体参数差别的区分度越强,因而所需样本含量也越大；1.2 确定作统计推断时答应犯类错误 “ 弃真” 的错误 的概率 ,即当对比的双方总体参数值没有差到；但依据抽样观测结果错误地得出二者有差别的推断结论的可能性, 确定的越小, 所需样本含量越大； 在确定 时仍要留意明确是单侧检验的 ,仍是双侧检验的 ；在同样大小的 条件下； 双侧检验要比单侧检验需要更大的样本含量；1.3 提出所期望的 检验效能 power,用 1- 表示 ； 为答应犯类错误 “ 取伪” 的错误 的概率； 检验效能就是推断结论不犯类错误的概率 1- 称把握度；即当对比双方总体参数值间差值的确达到以上时,依据抽样观测结果在

9、规定的 水准上能正确地作出有差别的推断结论的可能性； 在科研设计中常把1- 定为 0.90 或 0.80；一般来说 1- 不宜低于 0.75,否就可能显现非真实的阴性推断结论；1.4 给出总体标准差 或总体率 的估量值；它们分别反映计量数据和计数数据的变异程度；一般是依据前人体会或文献报道作出估计；假如没有前人体会或文献报道作为依据,可通过预试验取得样本 的标准差 s 或样本率 P 分别作为 和 的估量值； 的估量值越大, 的估量值越接近 0.5,所需样本含量越大；5 / 8 在对以上统计学参数作出规定或估量的前提下,就可以依据不同的推断内容选用相应的公式运算出所需样本含量；由于在同样的要求和

10、条件下完全随机设计 成组设计 所需样本含量最大,故一般都要按完 全随机设计作出样本含量的估量；2 常用的估量样本含量的方法 2.1 两样本均数比较时样本含量估量方法 1两样本例数要求相等时可按以下公式估算每组需观看的例数 n；n2* + / 2 公式 1 s, 、 式中 为要求的区分度, 为总体标准差或其估量值分别是对应于 和 的u 值,可由 t 界值表,自由度 -行查出来, 有单侧、双侧之分, 只取单侧值；例 1,某医师讨论一种降低高血脂患者胆固醇药物的临床疗效,以劝慰剂作对比；事前规定试验组与对比组相比,平均多降低 0.5 mmol/L 以上,才有推广应用价值；而且由有关文献中查到高血脂患

11、者胆固醇值的标准差为0.8 mmol/L,如要求犯类错误的的概率不超过 5%,犯类错误的概率不超过 10%,且要两组例数相等就每组各需观看多少例 . 本例 0.5 mmol/L , 0.8 mmol/L, 0.05, 0.10,1- 0.90,查 t 界值表自由度为一行得单侧 1.282,代入公式 1 n2*1.645+1.282 0.8/0.5244 6 / 8 t0.051.645,t0.1故要达到上述要求,两组至少各需观看 44 例；2两样本例数要求呈肯定比例 n1,再按比例求出 n2c*n1；n2/n1c时,可按以下公式求出n1 + / 2*1+C/C 公式 2 例 2 对例 1 资料

12、如一切要求都维护不变,但要求试验组与对比 组的例数呈 21 比例即 C2,问两组各需观看多少例 . n11.645+1.282 0.8/0.52 1+2/2 33例对比组所需例 数 n22 3366例试验组所需例数； 两组共需观看 99 例多于两组例数相等时达到同样要求时两组所 需观看的总例数 2 4488；2.2 配对设计计量资料样本含量对子数 估量方法配对设计包括异体配对、 自身配对、 自身前后配对及交叉设计的 自身对比,均可按以下公式进行样本含量估量；n + d/ 2 公式 3 式中 、 、 的含义同前, 估量值 sd；d 为每对差值的总体标准差或其例 3 某医院采纳自身前后配对设计方案

13、讨论某治疗矽肺药物能否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量；事前规定服药后尿矽排出量平均增加 35.6 mmol/L 以上方能认为有效,依据预试验得到矽肺患者服药后尿矽排出量增加值的标准差sd89.0 mmol/L,现在要求推断时犯类错误的概率掌握在 0.05 以下单侧,犯类错误的概率掌握在7 / 8 0.1 以下,问需观看多少例矽肺病人 . 本例 35.6 mmol/L, sd89.0 mmol/L, 0.05, 0.10；1- 0.90,单侧 t0.051.645,t0.11.282,代入公式 3得到；n1.645+1.282 89/35.6254例 故可认为如该药的确能达到平均增加尿矽排出量在 35.6 mmol/L 54 例病人就能有 90%的把握,依据 0.05 的检 以上,就只需观看验水准得出该药有增加矽肺病人尿矽作用的正确结论；2.3 样本均数与总体均数比较时样本含量估量方法可按下式估算所需样本含量 n；n + / 2 公式 4 例 4 已知血吸虫病人血红蛋白平均含量为90g/L,标准差为25g/L,现欲观看呋喃丙胺治疗后能否使血红蛋白增加,事先规定血 红蛋白增加 10g/L 以上才能认为有效, 推断结