高原鼠兔肺对低氧环境的适应

1、高原鼠兔肺对低氧环境的适应摘要：高原鼠兔(Ochotona curzoniac)是青藏高原地区特有的土著动物，是一种快 速奔跑地面啮齿类动物，在长期的进化过程中形成了适应高原低氧环境的独有特 征。本文从解剖结构、组织、分子等方面对高原鼠兔对低氧环境的适应作一综述。关键词：高原鼠兔；肺；低氧适应Abstract: Plateau pika (Ochotona curzniae) is the specialized native species of Qinghai-Tibet plateau,plateau pika is a sprint running animal aboveground

2、,this species had evolved the particular characteristics to adapt to high altitude.Based on the aspects of anatomical structure、tissue and molecular mechanism,we summarized plateau pika reaction to high altitude.Keywords: Plateau pika (Ochotona curzniae) ;Lung;Hypoxic adaptation1、引言青藏高原位于中国的西南边陲，平均海

3、拔在3000米以上，面积达230万平 方公里，号称“世界屋脊”和“地球第三极”，青藏高原是世界上最高和最大的 高原，具有独一无二的自然和地理特征。低氧和寒冷是青藏高原最鲜明的气候特 征，平均气压为66.5KPa，平均气温为-8 C - 4 C，这两大气候因素对高原动物 生理及生存具有深刻的影响。高原鼠兔是该地区特有的土著动物，在长期的进化 过程中形成了适应高原低氧环境的独有特征。2、高原鼠兔及其对高原低氧环境的适应2.1高原鼠兔的生物学特征及其生境特点高 原鼠兔(Ochotona Curzniae),兔 形 目(Lagomorpha),鼠兔科 (Macroscelidea)，鼠兔属(Ochot

4、ona)，主要分布在青藏高原及与高原毗邻的尼泊 尔、锡金等地。成年高原鼠兔体长10 -15 cm，平均体重为150 g200 g，嘴唇 似兔，耳短而圆似鼠，尾仅留痕迹，隐于躯背毛色呈黄褐色，是一种生活在青藏 高原海拔3 0005 000 m地区的特有土生动物，在青藏高原北缘发现高原鼠兔的 化石距今约3 700万年。它们世代生活繁殖在高原，高原低氧环境可视为它们生 存的正常环境，是一种经过无数代的自然选择过程且对高原缺氧充分适应而保留 下来的青藏高原特有的土生动物。高原鼠兔的天敌主要有草原上鹰类(胡兀鹫、猎隼等)、熊、狼和狐狸等，高 速跳跃奔跑逃回洞内是高原鼠兔逃生的手段。2.2高原鼠兔对高原低

5、氧环境的生理适应低氧性肺动脉高压特点是肺血管收缩反应增强和肺小动脉壁平滑肌细胞异 常增生使其结构发生改变。居住在海平面的人和动物暴露于高原后，由于低氧引 起肺小动脉压力增高，从而改善了通气血流的匹配，减轻低氧血症，这是一个重 要的适应机制。但长期低氧使肺血管出现形态的改变，主要表现为肺小动脉中层 肥厚，无肌型肺小动脉出现平滑肌层，而成为新肌化血管，进一步促进了肺动脉 压力增加。严重的肺动脉高压将引起右室负荷的加重，导致右室肥厚，限制了心 脏血液输出，还可能导致右心衰竭。低氧30 d的大鼠右心室/左心室+室间隔比值 (RV/LV+S)为0.40-0.50，高原鼠兔经过自然选择失去了这种低氧性肺血

6、管收缩 反应，无右室肥厚，RV/LV+S仅为0.21-0.23。高原鼠兔肺动脉树显示薄壁结构， 肺小动脉平滑肌缺乏，较小的肺动脉(100 pm)，仅由一弹力纤维层组成加。肺组织和血管内皮细胞是分泌和合成血管活性物质的重要场所，可合成并释 放具有舒缩血管作用的物质，从而对血管张力有重要调节作用。低氧使大鼠肺血 管周围肥大细胞密度增加，肥大细胞增生的数量和小动脉中层的厚度有较好的相 关性。肥大细胞释放某些介质，如组织胺等使肺血管收缩。类胰蛋白酶(Tryptase) 是肥大细胞分泌的一种血管新生因子。在大鼠的肺小动脉周围有许多的肥大细胞， Tryptase免疫组化染色呈阳性，而高原鼠兔的肺小动脉血管

7、周围未见肥大细胞及 此种免疫反应，提示高原鼠兔肺小动脉管壁薄可能与肥大细胞缺失有关。转化生 长因子-(Transforming growth factor-p, TGF-p)是一种血管重建的调节因子，低氧 能刺激TGF-P的mRNA表达，在原发性肺动脉高压的患者及慢性缺氧的大鼠肺 组织的肌化血管TGF-p抗体染色呈阳性，而高原鼠兔的肺组织却没有这种反应。 所以在较高的海拔，高原鼠兔无肺动脉高压，也缺乏此种小血管的重建过程，是 一种遗传性的适应。一氧化氮(Nitrogen monoxidum, NO )对调节低氧性肺血管收 缩反应(Hypoxia pulmonary vasoconstricti

8、on, HPV)具有重要的意义。不管是慢性 缺氧性肺动脉高压动物模型的肺血管或是离体肺的灌注，还是慢性阻塞性肺病患 者的肺血管环，均发现其对乙酰胆碱的内皮依赖性舒张作用减弱，说明慢性缺氧 时血管内皮受损，内皮损伤能增加HPV。慢性缺氧的大鼠一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase, NOS)活性下降，NO含量降低。而NO和肺动脉压有较好的相关 性，肺小动脉壁厚度和NO的水平呈负相关，所以NO释放的减少既引发了肺 血管缺氧性收缩反应，又导致了肺血管结构重建。高原鼠兔在长期低氧环境下肺 血管内皮细胞及平滑肌无低氧性损伤，能维持NO正常释放，对维持肺血管的低 张力起到了重要作用，这也

9、是它适应低氧环境的重要机制之一。高原鼠兔在低氧环境下血氧饱和度为50%时的氧分压P50显著降低，氧解离 曲线左移，大鼠则无明显改变。高原鼠兔的P50降低意味着在低氧条件下与氧 的亲和力明显高于大鼠，即在肺部Hb能与更多的O结合成氧合血红蛋白(Hb-O2)。 但这并不减少对组织氧的释放，其原因不仅在于氧解离曲线左移，而且与曲线中 下段坡度明显陡峭有关。这一特征使得高原鼠兔在肺部氧分压较高时具有很强的 Hb氧亲和力，从而显著增加携氧量，使动脉血保持较高的PO2和动脉血血氧饱 和度(Oxygen saturation, SO2)；而在组织这个氧分压较低的部位，由于曲线中下 段陡峭，使得氧分压稍有降低

10、，Hb就会释放出大量的氧。有报道，高原鼠兔 与大鼠混合静脉血Hb-O无差异，而动脉血Hb-O2高原鼠兔明显高于大鼠，说明 高原鼠兔的动脉血在组织可释放大量的氧，以满足机体的需要。动-静脉氧差 (a-vDCO2)可作为评价向组织释氧能力的客观指标，在海拔2 300-5 000 m的高度， 高原鼠兔的Hb仅增加了 15.18 %，而大鼠增加了 57.11 %，高原鼠兔血氧的利用 率为66.13 %，大鼠仅为23.19 %，高原鼠兔的耗氧量(VO2)明显高于兔、豚鼠、 大鼠和人，也表明高原鼠兔具有较强的组织释氧及氧利用能力。2.3高原鼠兔和SD大鼠肺脏组织结构的差异肺是气体交换的器官，其结构特征与氧

11、交换的效率密切相关。研究发现，高 原牦牛肺/体重比比平原黄牛大，地下鼠的肺容积/体重比是大鼠的1.1倍。肺泡 是肺进行气体交换的功能单位。高原动物具有很高的肺气体扩散容量，而肺气体 扩散容量与肺泡表面积大小、气一血屏障厚度以及微血管容积等因素有关。研究 表明，高原鼠兔的肺/体重比是SD大鼠的1.2倍，高原鼠兔的单个肺泡面积小、 单位面积肺泡数多，这表明两者单位体重的肺泡表面积大。同时，微血管密度高 增加了肺部气一血交换的面积。高原鼠兔气一血屏障的算术平均厚度和调和平均 厚度都显著低于SD大鼠，而算术平均厚度反映屏障的氧耗，调和平均厚度反映 屏障的通透性。与SD大鼠相比，高原鼠兔通过既减小屏障氧

12、耗，又增加屏障通 透性来加快肺部气一血交换速率。综上所述，高原鼠兔具有较高的肺气体扩散容 量，增加肺气体扩散容量是高原动物适应低氧环境的重要策略之一。肺气体扩散容量的大小本质上取决于肺泡上皮总表面积及微血管容积。研究 表明，慢性低氧下大鼠毛细血管容积和长度显著增加，肺泡上皮细胞和毛细血管 内皮细胞亦显著增生，从而增大了肺气一血交换面积;此外，在慢性低氧条件下， 大鼠肺组织的一氧化氮合酶（NOS）含量升高，NO的合成增加，从而抑制了肺 血管收缩，使毛细血管保持舒张状态。长期适应低氧环境的高原鼠兔血液中NO 与内皮素-1（ET-1）的比显著高于低氧状态下的大鼠，利于血管的舒张，提高肺 气体扩散的效

13、率。因此，高原鼠兔不仅通过特殊的肺结构来适应低氧生境，还依 赖于肺毛细血管功能状态的改变。肺内微血管结构对肺血液循环及肺气体扩散具有重要意义。在慢性低氧条件 下，SD大鼠肺血管中膜基层显著增厚，中膜基层与血管外径的比值（MVM）高 出对照组5.9倍。基层增生，使肺血液循环阻力升高，从而导致肺动脉高压，减 小肺气体扩散的效率。高原动物驼马、藏羊、牦牛和高原鼠兔的MVM小于平原 或低海拔动物，微血管中膜肌层薄有利于缓解肺血管的低氧性收缩反应，从而保 证血液循环的畅通。高原鼠兔肺组织微血管除了丰富外，在三个级别的微血管中， MVM表现出显著低于SD大鼠。Tucker等模拟4000 m高原环境，对包括

14、绵羊、 黄羊、猪和犬等家畜在内的7种动物的呼吸生理、血液生理及高原低氧有关的心 血管和呼吸系统形态学指标进行了研究，结果表明：动物对慢性低氧的敏感性主 要取决于肺微动脉中膜平滑肌的含量。平滑肌含量多说明该动物对低氧敏感，否 则相反。研究表明，高原鼠兔的肺微动脉中膜肌层薄厚度与肺动脉压有很好的相 关性；高原鼠兔肺微动脉周围未见肥大细胞，而同海拔大鼠的肥大细胞增生，说 明肺微动脉中膜肌层厚度与肥大细胞的增生亦具正相关；同时，高原鼠兔肺微动 脉中膜肌层厚度与肺NO水平呈负相关。Frid等还发现肺动脉平滑肌细胞有四种 亚型，其中两种为肌样细胞，另两种为非肌样细胞，这两种非肌样细胞在低氧时 增殖迅速，且

15、分泌一些促进有丝分裂的因子，而两种肌样细胞在低氧时DNA合 成却减少。因此，高原鼠兔等高原动物肺微动脉中膜肌层薄，还可能是因为其平 滑肌细胞类型具有特异性，即非肌样细胞含量少或缺失。研究表明，单纯低氧引 发大鼠血管平滑肌增生，而高CO2则具有抑制平滑肌增生的作用。以上分析提 示，高原鼠兔作为高原土著动物，对低氧不敏感，肺微血管中膜肌层薄，血液循 环阻力小，进一步提高了肺气体扩散效率。2.4高原鼠兔对高原低氧环境的分子适应血管内皮生长因子(Vascular endothelial grow th facto r, VEGF),又 称 血管通透因子(Vascular permeabilityfac

16、tor, VPF)或血管调理素 (Vasculot ropin),广泛存在于动物组织中具有高度特异的血管内皮细胞有丝 分裂素，是细胞因子的一种8,9,1。1989年，Ferrara等在牛垂体滤泡星状细胞 体外培养液中首先纯化出来的糖类蛋白质，随后在鼠垂体前叶肿瘤细胞系 AtT2。、人单核细胞、豚鼠瘤、鼠神经胶质瘤细胞系等细胞培养液中也纯化出了 VEGF蛋白.它调控血管生成的作用强，特异性高，是通过作用于内皮细胞上的 特异性受体而发挥其生物学作用的.高原鼠兔血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)在心、肺、肝、肾、脾、脑和肌肉组织中都

17、有表达，肺内表达最高，其次是肝。其VEGF165和VEGF19 mRNA在心、肺、肝、脾、 肾、脑和肌肉组织内有不同的表达模式。在心和肺组 1织内，VEGF mRNA水平明 显高于VEG%分别为1.8和6.2倍)。在肝、脾和肾组织内，VeGR% mRNA水平 明显高于VeGf9(分别为3.5、1.8和1.2倍)。在脑和肌肉中VEGF： mRNA水平 也明显高于VEGF (分别为1.7倍和8.0倍)。通过与小鼠体内这两个VEGF亚型 的表达比较发现：165在小鼠肝、脑和肌肉组织内这两个VEGF亚型具有相反的表达 模式。这提示VEGF和VEGF可能存在不同的功能。总之，高原鼠兔通过增加肺的体积，增

18、加肺泡数目，减小单个肺泡体积，显 著增加了肺内气体交换的面积。通过显著增加肺泡隔内微血管的密度，减小微血 管中中膜肌层的厚度和减小气血屏障厚度从而缩短了氧气向血液弥散的距离，减 小血液流动的阻力，从而提高肺内气体与血液之间的交换效率，增强了对低氧环 境的适应能力。参考文献冯祚建，郑昌琳.中国鼠兔属(Ochotona)的研究分类与分布.兽类学报1985; 5(4): 269-289.马兰，格日力.高原鼠兔低氧适应分子机制的研究进展.生理科学进展2007; 38(2): 143-146.阮宗海，陈华伟.不同海拔高原鼠兔，大白鼠血红蛋白电泳及血液学对比观察.高原 医学杂志 1997; 7(4): 18-22.王晓勤，酒井秋男.高原鼠兔肺动脉压与NO的变化.高原医学杂志2001; 11(001): 2-5.顾浩平，杨之，滕国奇，刘金荣，龙雯，阮宗海.高原鼠兔血红蛋白氧亲和力P50的 测定J.中国应用生理学杂志1991; 7(4): 365-367.何加强，许存和.高原鼠兔与平原大鼠血液携氧能力的比较研究.解放军预防医学杂 志 1994; 12(6): 431-43