药物制剂总结-(DEMO)

1、第 药物制剂总结 (DEMO) 药物制剂总结 (DEMO) 六无菌制剂 灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人 体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态。 灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。注射剂的几种给药途径：皮下注射，皮内注射，肌内注射，静脉注射，脊椎强注射注射剂的特点：（1）药效迅速、作用可靠；（2）适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服 吸收差、消化道刺激性强；（3）

2、适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐；（4）产生局部定位作用；（5）使用不方便、注射疼痛；（6）易交叉污染、安全性差；（7）制备过程复杂、质量要求高、成本高。 注射剂的质量要求：（1）无菌：不得含有活的微生物和芽孢。（2）无热原：静脉、脊椎腔注射。（3）澄明度： 不得有肉眼可见的浑浊或异物。（4）pH值：4-9。（5）渗透压：等渗或稍高渗，不可低渗。（6）安全性：无毒无刺激性。（7）稳定性；（8）降压物质；（9）含量、色泽、装量等。注射剂处方组成：（1）原料（2）溶剂（3）附加剂（1、增溶剂2、pH值调节剂3、抗氧剂4、渗透压调节剂5、抑菌剂6、止痛剂7、助悬剂） 常用渗透压调节剂：

3、葡萄糖、氯化钠 等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液，物理化学概念。 等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液,生物学概念。 由于等渗、等张概念不同，因此，等渗溶液不一定等张，等张溶液也不一定等渗。 渗透压调整方法和计算：冰点降低数据法，氯化钠等渗当量法（P87）如何有效的去除热源：过滤 小容量注射剂：是指将配制好的药液灌入小于50ml安瓿内的注射剂，称为安瓿注射剂，也称水针剂。常用的装小容量注射剂的是：曲颈易折安瓿安瓿的质量要求：（1）安瓿玻璃应透明；（2）应具有低的膨胀系数（耐热,防爆裂）；（3）熔点较低，易于熔封； （4）不得有气泡、麻点及砂粒；（5）有足够的物理强度；（6）稳定性好，不改变

4、溶液的pH，不被侵蚀； 小容量注射剂的配制方法： 浓配法： 优点：滤除溶解度小的杂质。 药物溶剂浓溶液过滤稀释至所需浓度过滤灌封稀配法： 药物溶剂所需浓度过滤灌封。适用于优质原料 活性炭的使用：配液总量的0.1%1%； 注射液的滤过：固液混合物强制通过多孔性介质，使固体沉积或截留在介质上，而使液体通过，从而达到固液分离的过程。 灌封：将过滤洁净的药液，定量地灌注进经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程称为灌封。对于易氧化的药品，还要充填惰性气体。 灌封的要求：剂量准确，药液不沾瓶，通惰性气体 输液：是指由静脉滴注输入体内的大剂量（1次给药100ml以上）的注射液，又称为最终灭菌大容

5、量注射剂。 输液的质量要求：（1）与注射剂基本一致（2）对无菌、无热原、澄明度三项要求更严，也是输液生产中的主要 质量问题（3）含量、色泽、pH符合要求，pH尽量与血浆相近；4-9（4）渗透压等渗或偏高渗，不能引起血象的任何变化（5）不得加抑菌剂（6）不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质（7）贮存过程质量稳定输液剂在各个环境下结晶程度是多少级？配液：10000级过滤灌封：100级 灌封由药液灌注、加膜、塞胶塞、轧铝盖四步组成 输液剂主要存在的问题及解决方法：1、澄明度：2、染菌：3、热原反应：注射用无菌粉末： 又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感

6、的抗生素及生物技术药物。滴眼剂： 滴眼剂指供滴眼用的澄明溶液或混悬液。多为澄明溶液，少数为混悬液（最大颗粒不大于50m，含15m以下颗粒不小于90%）或油溶液。 七液体制剂 液体制剂： 药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。 液体制剂的特点： 优点： （1）分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥药效；（2）给药途径多，可内服、外用；（3）易于分剂量，服用方便（老年和婴幼儿）；（4）有利于减少某些（固体）药物的刺激性；（5）有利于提高（固体）药物的生物利用度。缺点： （1）液体药物化学稳定性差（降解）（2）液体药物物理学稳定性差（分散粒子比表面积大，易聚集）（3）液体

7、药物生物学稳定性差（易霉变）（4）液体药物体积大，运输、携带、贮存不便按分散系统进行分类：实际是按分散粒子大小进行分类均相(单相)液体制剂：低分子溶液剂，高分子溶液剂非均相(多相)液体制剂：粗分散体系（乳剂，混悬剂），溶胶剂 表面活性剂：具很强表面活性能使液体表面张力显著降低的物质。（具备增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、 起泡等性质） 临界胶束浓度：表面活性分子缔合形成胶束的最低浓度。CMC的大小与物质的结构、组成有关。 亲水亲油平衡值：HLB系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水 亲油性强弱的数值。HLB040HLB值越高，亲水性越强；反之，亲油性越

8、强。 增加药物溶解度的方法：（一）成可溶性盐（二）使用复合溶剂-潜溶剂（三）加入助溶剂 四）使用增溶剂-表面活性剂（五）改变药物分子结构-引入亲水基团 （一）增溶剂： 增溶：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程 （二）助溶剂： 在溶液中加入另一种物质，使其与药物形成络合物或复盐等形式来增加药物溶解度。该物质称助溶剂。（三）潜溶剂： 能提高难溶性药物溶解度的混合溶剂 配置液体制剂的极性溶剂：水，甘油，二甲基亚砜 甘油：防止干燥，滋润皮肤，延长药物局部疗效等作用。30%以上有防腐的作用 二甲基亚砜：能促进药物在皮肤和黏膜上的渗透作用。但对皮肤有轻度刺激性，高浓度可

9、引起皮肤灼烧感、瘙痒及发红，孕妇禁用。 矫味剂：是一种能改变味觉的物质，能够掩盖和矫正药物制剂的不良气味。 常用的防腐剂：对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、其他：液体制剂的配制方法： 1.溶解法 附加剂、药物称量溶解滤过质量检查包装2.稀释法： 指先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失3.化学反应法 将两种或两种以上的药物配伍在一起，经过化学反应生成所需药物的溶液。适用于原料药缺乏或不符合医疗要求的情况。 混悬剂：难溶性固体药物以较胶粒大的微粒（500nm以上）分散在介质中形成的非均相液体制剂。属于热力学 不稳定的粗

10、分散体。 混悬剂的质量要求： 1）混悬微粒细微均匀，沉降缓慢，剂量准确。2）微粒沉降后不结块，稍加振摇能又均匀分散。3）粘稠度适宜，便于倾倒，且不沾瓶壁。 4）外用易于涂展，不宜流散，干后形成保护膜。 5）色、香、味适宜，储存时不霉变，不分解、药效稳定。乳剂：乳剂系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体 系。 乳剂的基本组成：乳剂由水相（W）油相（O）和乳化剂组成 分为水包油（O/W）或油包水（W/O）型。 乳剂的类型(根据大小分类)：普通型，亚纳米乳，纳米乳乳剂制备的现象： 分层： 放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象，也叫乳析。分层的主要原因：密

11、度差（由重力产生） 分层特点：（1）轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态（界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程（2）容易引起絮凝和破坏 絮凝： 乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂（乳滴间的相互作用力）特点： （1）轻微振摇能恢复乳剂原来状态； （2）液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。（3）加速分层速度，暗示着稳定性降低。转相： 乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相 乳剂的制备方法： （1）干胶法（油中乳化剂法）（2）湿胶法（水中乳化剂法） （3）新生皂法 （4）直接乳化法（适用于：含表面活性剂的乳剂的制备） 糖浆剂

12、： 含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 特点：掩盖药物的不良味道，易于服用，尤其小孩使用。低浓度糖浆剂易长霉，需加防腐剂；高浓度的糖浆剂不易长霉。 制法：溶解法（冷溶法，热熔法）、混合法糖浆剂分类：单糖浆，芳香糖浆剂，含药糖浆剂 八其他常用制剂 软膏剂：药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。 软膏剂的生产方法：研合法，熔合法，乳化法（能对其进行一定的阐述和比较） 、研和法 基质为半固体状态。 常温（适用于不耐热药物）下将药物与基质等量递加研合均匀。主要用于半固体油脂性基质的软膏制备 、融和法（普遍使用） 主要用于由熔点较高的组分组成、常温下不能均匀混合的软膏基质。适用于熔点不

13、同的油脂性基质、水溶性基质大量制备。、乳化法（乳剂型基质）可溶于水中的药物加入水相中；可溶于油中的药物加入油相中； 两者都不溶的，研细后加入成型基质中。 栓剂：药物与适宜的基质制成的有一定形状供人体腔道给药的固体制剂。（在体温下能迅速软化，熔融或溶解于 分泌液中） 栓剂的基质分类：油脂性基质，水溶性基质栓剂的制备方法： 1、热熔法2、冷压法3、搓捏法栓剂的融变时限：测定栓剂在体温(371)下软化、熔化或溶解的时间。 软胶囊剂的定义：将一定量的药液直接包封，或将药物溶解或分散在适宜的赋形剂中制备成溶液、混悬液、乳 状液或半固体状物密封于球形或椭圆形的软质囊材中制成，也称胶丸。 软胶囊剂的特点（了

14、解便可）： （1）外表整洁、美观，与片剂相比，有崩解速度快、生物利用度高、易于吞服、便于储存和携带等；（2）可以掩盖药物的不适味道；（3）可制成速效、缓释、肠溶、胃溶等软胶囊剂；（4）含油量高、不易制成片剂或丸剂的药物可制成软胶囊剂，或主药的剂量小、难溶于水、在消化道内不容易吸收的药物，可将其溶于适宜的油中再制成软胶囊剂； 软胶囊剂的组成：明胶、增塑剂、防腐剂、遮光剂、色素等成分组成。 软胶囊剂的硬度组成及其比例：明胶：增塑剂：水=1:0.40.6:1较佳软胶囊剂的制备方法： 滴制法，压制法 滴制法明胶液与油状药液分别由计量装置压出，将药液包裹到明液膜中以形成球形软胶囊，这两种液体应分别通过喷

15、嘴套管的内外侧在严格同心条件下先后有序地喷出，而不至产生偏心、破损、拖尾等不合格品。压制法（模压法）制成中间有压缝的有缝胶丸。是由主机两侧的胶皮轮和明胶盒共同制备的胶皮相对进入滚模夹缝处，通过供料泵经导管药液注入楔形喷体内，借助供料泵的压力将药液及胶皮压入两滚模的凹槽中，由于滚模的连续转动，使两条胶皮呈两个半定义型将药液包封于胶膜内，剩余的胶皮被切断分离成网状俗称胶网。两种制备方法的特点：滴制法：无缝软胶囊、压制法：有缝软胶囊 气雾剂：是含药溶液、乳状液或混悬液与适宜抛射剂共同封装于具有特殊阀门系统的耐压容器中制成的制剂。气雾剂的特点： 优点1.具速效和定位作用；2.可保持清洁无菌状态，增加稳

16、定性；3.使用方便，避免胃肠破坏和肝首过效应；4.定量准确（定量阀门）不足1.需特殊装置及设备，成本高；2.受伤皮肤多次使用可引起不适和刺激；3.有一定危险性和毒性。气雾剂的组成：（1）抛射剂（喷射药物的动力，有时兼溶剂）（2）药物与附加剂（3）耐压容器和阀门系统抛射剂的定义：抛射剂是喷射的动力，也可作为药物的溶剂或稀释剂。 抛射剂的质量要求：在常温下的蒸气压应大于大气压；应无毒、无致敏反应和刺激性；惰性，不与药物等发生 反应；不易燃烧、不易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。 常用的抛射剂有哪些：氟氯烷烃类，氢氟烷烃类，碳氢化合物，压缩气体（最常用） 气雾剂的制备工艺：容器和阀门的处理与装配，

17、药物的配制与分装，填充抛射剂，质量检查，包装，成品填充炮射击的方法：压灌法，冷灌法 膜剂的定义：药物溶解或均匀分散于适宜的成膜材料中，经加工制成的薄膜制剂，属于高分子材料与药物制成 的制剂 膜剂的特点: 优点：（1）工艺简单，生产中没有粉末飞扬；（2）成膜材料较其他剂型用量小；（3）含量准确；（4）稳定性好；（5）吸收快；（6）体积小、质量轻，应用、携带及运输方便。 缺点：载药量小，只适合于小剂量的药物，而且其重量差异不易控制，收率不高。膜剂有哪些组成部分：主药70(g/g)成膜材料(PVA等)30增塑剂(甘油等)20着色剂(色素，Ti02等)2填充剂(CaC03等)20表面活性剂(吐温-80

18、等)12矫味剂(甜叶菊糖苷)适量脱膜剂(液状石蜡等)适量 成膜材料的分类：人工合成、天然成膜材料的要求： 无毒性、无刺激性、无过敏性，不妨碍组织的愈合，也不干扰机体的正常生理机能，长期使用无致畸、致癌、致突变等有害作用；性质稳定，无不良臭味，不降低药物的活性；成膜与脱膜性能优良，制成的膜应具有一定的强度和柔软性；根据膜剂的使用目的，要求在用药部位迅速溶解或在用药部位被缓慢地降解、吸收、代谢和排泄；来源丰富、价格低廉。 常用成膜材料：1聚乙烯醇(PVA)2乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)膜剂制备方法：匀浆制膜法（常用）、热塑制膜法、复合制膜法 1、匀浆制膜法（流涎法，常用） 该法是将成膜材料溶解于

19、水，制成一定粘度的浆液，加入主要并充分搅拌溶解，涂膜并烘干后根据主药的含量计算单剂量膜的面积，剪切成单剂量的小格。2、匀浆制膜法（流涎法，常用） 系将药物细粉和成膜材料如EVA颗粒相混合，用橡皮滚筒混炼，热压成膜，随即冷却，脱膜即得。3、复合制膜法 以不溶性的成膜材料EVA为外膜，制成具有凹穴的上、下外膜带，另以水溶性的成膜材料如PVA用均浆流延成膜法制成含药的内膜带，剪切后置于下外膜带的凹穴中热封即得。此法一般适用于缓释膜剂的制备。 滴丸剂的特点（了解）： 设备简单、操作方便 工艺条件易于控制，质量稳定 基质容纳液态药物量大，可使液态药物固化吸收迅速、生物利用度高， 发展了耳、眼科用药新剂型

20、，起到延效作用滴丸制备方法： 滴制法：将主药溶解、混悬或乳化在适宜的已熔融的基质中，保持恒定温度（80100），经过一定大小管径的滴头等速滴入冷凝液中，凝固形成的丸粒徐徐沉于器底，或浮于冷凝液表面，取出，拭去冷凝液，干燥即成滴丸。 影响滴丸成型的因素： 药物在基质中的分散状态、丸重、成丸、圆整度 十一章GMP GMP的概念：是药品生产和质量管理的基本准则，是制药企业必须实施的药品生产和质量管理的基本制度，是保证药品质量符合安全、均一、有效的法规，是世界各国对药品生产全过程监督管理所采用的法定技术规范。GMP的适用范围：人和畜用医药品、制药装备和医疗器械、加工食品和化妆品 GMP就是对生产上述产

21、品的人员，所使用的原辅料、方法、装备、工厂以及控制所制定的一整套法定规则。GMP的三大目标：（1）要把影响药品质量的人为差错，减少到最低程度；（2）要防止一切对药品的污染和交叉污染，防止产品质量下降的情况发生； （3）要建立健全企业的质量管理体系，确保药品GMP的有效实施，以生产出高质量的药品。GMP的主要内容：基本控制要求影响质量的因素 训练有素的经过验证的规范（GMP）可靠的合适的合格的完善的生产人员、管理人员生产方法检验、监控厂房、设施、设备原料、包装材料售后服务 扩展阅读： 氨基康定立项调研报告 氨基康定立项调研报告 目录 一、Aminocandin-新的棘白菌素类抗真菌药物.1 1.

22、氨基康定基本信息.12.发展历程.13.体外活性研究.24.动物试验研究.35.临床I、II期研究.56.临床III期研究.57.结论.5二、治疗侵袭性真菌感染的药物及比较.6 1.以真菌胞膜为靶点的药物.81.2三唑类广谱抗真菌药.92.以真菌胞壁为靶点的药物.103.卡泊芬净.114.米卡芬净.135.阿尼芬净.136.总结.14四、关于侵袭性真菌感染.15五、市场分析.17 1.国际抗真菌药物市场状况.182.中国抗真菌药物总体市场状况.183.抗真菌药物具体品种市场分析.204.进入医保目录的中国抗真菌药物.25六、总结评价.一、Aminocandin-新的棘白菌素类抗真菌药物1.氨基

23、康定基本信息通用名：暂无 英文通用名：Aminocandin 别名：3HMR-3270，HMR-3270，N某L-201CAS登录号：-48-2分子式：C56H79N9O14分子量：1102.31结构式： 2.发展历程 Aminocandin（HMR-3270）是一种由曲霉菌发酵后半合成的发酵产品，其化学结构与棘白菌素类（图1）其他化合物有一些相似之处，是治疗系统性、侵袭性感染的广谱抗真菌化合物。 2022年Aminocandin作为新的抗菌药物由法国Aventis（赛诺菲-安万特）公司来进行研究开发。2022年，美国Indevus公司从法国Aventis（赛诺菲-安万特） 公司获得amino

24、candin的全球开发权利。 2022年7月Indevus制药公司（IDEV）宣布，aminocandin正在发展为全身性真菌感染治疗的药物，其耐受性良好，在进行的两次期临床试验中，健康志愿者通过单剂量治疗后表现出持久的抗真菌活性。由于药物静脉注射配方问题，临床研究中观察到局部静脉刺激病例。Indevus暂时终止了临床研究，开发新的静脉注射配方来解决这个问题。 2022年，Indevus制药公司和法国Nove某el公司宣布，他们签署了一项最终协议，Indevus公司将aminocandin全球开发权利转到Nove某el公司。根据该协议的条款，Nove某el将支付150万美元首期付款，200万美

25、元用于进一步的启动二期临床试验。此外，Indevus公司可能获得高达41.0亿美元的里程碑付费，以及基于对未来销售版税。法国Nove某el公司也将负责未来aminocandin静脉注射和口服制剂开发和商业化活动的全部费用。 2022年，Nove某el公司对其结构进行了修饰改造，至2022年，相关研究正在进行，未有最新的相关数据公布。 早已有3种棘白菌素类药上市，它们是Merck（默克）公司的卡泊芬净、日本藤泽公司的米卡芬净和（辉瑞）公司的阿尼芬净。Aminocandin是治疗全身性侵袭性感染的广谱抗真菌药，其在体外和体内都具有良好的抑制念珠菌和曲霉真菌的活性。与其他棘白菌素类药物相比，其具有一

26、个良好的系统安全性和一定的差异化特性。Indevus公司希望aminocandin是这类药物中第一个口服药（口服制剂的相关研究没有相关的数据公布）。3.体外活性研究 Aminocandin表现出强有力的抗曲霉菌属真菌（包括伊曲康唑耐药性菌株）和念珠菌属（包括唑类和两性霉素B耐药性菌株）活性。研究证明aminocandin对曲霉菌属真菌包括四个不同的种类（曲霉，黄曲霉，答土曲霉和黑曲霉）的80种菌株都具有体外活性。其最小有效浓度（MEC）是显著，与两性霉素B和伊曲康唑相比明显减小。对于所有菌株，平均MIC/MEC的范围（mg/L）如下：aminocandin0.23和0.06-2；两性霉素B0.

27、4和0.06-4和伊曲康唑0.3和0.06-8。Aminocandin对黄曲霉（平均MICS0.6mg/L）和黑曲霉（0.3mg/L）的敏感性不如其他曲霉菌。 在一项涉及110个菌株（包括9个不同种类）的念珠菌属的研究中，aminocandin的体外抑菌活性与两性霉素B相似，但这两种药物的活性优于氟康唑。对于所有的菌株，平均MIC值和范围（mg/L）分别为：aminocandin0.02和0.002-1；两性霉素B0.03和0.008-0.5；氟康唑8.6和0.125到0.128。Aminocandin最敏感的菌株是光滑念珠菌（0.008mg/L），白色念珠菌（0.012mg/L），C.克柔（

28、0.02mg/L），而对近平滑念珠菌（0.4mg/L）和高里假丝酵母念珠菌（0.25mg/L）的敏感性弱。 Aminocandin对近平滑念珠菌耐药菌株的抑菌活性是卡泊芬净和米卡芬净作用（MICS64mg/L）的两倍（优点)，这些作用效果尚待临床研究进一步确定。Isham和Ghannoum研究证明，aminocandin对酵母菌的MIC范围分别为（0.03-4mg/L），但对丝状真菌的抑菌作用具有特异性。Aminocandin在体外对烟曲霉有很好的抑菌活性（MIC90为0.5mg/L）但Scedosporium菌、镰刀菌和毛霉菌活性不明显（MIC90分别为8，256和16mg/L）。两性霉素B

29、和伏立康唑对镰刀菌株和Scedosporium菌株的活动（MIC904mg/L）与Aminocandin，卡泊芬净与米卡芬净显示对这些菌属的抑菌活动明显，但两性霉素B对毛霉菌的活性最强（MIC900.5mg/L）。Aminocandin是在体外对酵母菌的抑菌活性比伏立康唑弱，与两性霉素B和卡泊芬净相似。Aminocandin对所有酵母菌的MIC90比米卡芬净低3倍，这项结果证明，棘白菌素类药物之间在对非白念珠菌菌株的抑菌活性上可能存在差异。4.动物试验研究 aminocandin在体内对伊曲康唑敏感菌和耐药性曲霉菌的抑菌活性通过曲霉菌散播性感染的中性粒细胞减少症小鼠模型进行研究证明。小鼠静脉注

30、射aminocandin（0.25mg/kg），两性霉素B（5mg/kg），口服伊曲康唑（25mg/kg），9天。Aminocandin在剂量1mg/kg时，十分有效地降低小鼠的死亡率和器官的感染率，但在剂量高于5mg/kg时才能观察到明显的杀菌活性。在另一组曲霉菌侵袭性感染小鼠实验中，aminocandin与相同剂量的米卡芬净和卡泊芬净对减轻组织的负担和提高存活率的作用相似。在aminocandin分剂量研究中表明，在较低的给药频率给予较高的剂量，就可以达到最高的药物浓度，降低给药频率是合适的给药方式。 Andes等对aminocandin治疗白色念珠菌感染的中性粒细胞减少小鼠的体内药效学研

31、究中发现，aminocandin的MIC为0.5mg/L。该研究评估了剂量和给药时间，来确定的最佳的药效学参数。在给药2h后，血清中药物达到最高水平，并记录其线性药代动力学特征。当血清中的药物水平大于MIC的4倍时，观察到浓度依赖性的杀菌效果。后期抗真菌作用同样有剂量依赖性，可持续8-80小时。治疗结果与峰值/MIC的比率（R298）强烈相关与AUC/MIC的比值（R279）中度相关。缩短给药间隔会降低药物的疗效。每6天一次给药与每36小时给药一次的方案相比，总得给药剂量减少4倍但可以产生同样好的杀菌效果。在剂量研究中，消除半衰期没有显著的改变，范围从22.1-23.2h，与卡泊芬净的药效学性

32、质一致，这似乎表现出药物的浓度依赖性（而不是随时间变化的）。更多的关于aminocandin药代动力学和药效学的研究需要进行，以便为临床的最佳用药方案提供依据。 Warn等研究，在由氟康唑白色念珠菌耐药引起的侵袭念珠菌感染而导致中性粒细胞减少症小鼠模型中，比较aminocandin、两性霉素B与氟康唑的活性大小。对这种菌株的MIC值分别为：两性霉素B0.004mg/L；氟康唑128mg/L；aminocandin0.06mg/L。在实验动物存活率方面，当Aminocandin2.5mg/kg/d和Aminocandin0.25mg/kg/d时，两性霉素B对实验动物存活率的影响优于Aminoca

33、ndin、氟康唑和对照组（P0.05）。Aminocandin1mg/kg/d时作用明显优于氟康唑和对照组（P0.026）。唯一的完全清除器官负担的是两性霉素B，40的小鼠器官负担可清除。 Lowther等研究，比较aminocandin对氟康唑易感菌株和白色念珠菌耐药菌株的动物体内疗效。aminocandin在0.7mg/kg时可防止100的小鼠被氟康唑易感的白念珠菌感染，并且是作用氟康唑2mg/kg更有效（P量每周给药一次对组织的真菌负担并没有明显降低。所有的aminocandin治疗组与卡泊芬净治疗组、两性霉素B（0.5mg/kg/div）治疗组对减轻组织的真菌负担作用之间没有明显差异。

34、5.临床I、II期研究 在12个健康的男性志愿者进行的单盲，随机研究中，静脉注射aminocandin75-300mg，药代动力学参数为：Cma某4.916.1ug/ml，AUC239849hr/ml，消除半衰率为t1/2：4858hr。研究结果表明，其杀菌效果依赖于给药剂量的大小。Aminocandin300mg对念珠菌的相对抗真菌活性可达168hr，且耐受性良好，不良反应少。在多剂量期临床试验中，该药具有良好的药动学特征。由于药物静脉注射配方问题，在300-450mg后，随着剂量增加观察到局部静脉刺激病例。Indevus开发新的静脉注射配方来解决这个问题。 在40个健康志愿者进行期临床试验

35、中，通过单剂量静脉注射7某，出现了预期的临床反应，表现出持久的抗真菌活性，在血清样本中检测到明显的杀菌活性，活性高达1wk。药物具有良好的耐受性，且没有产生输液相关的组胺反应。该试验的目的通过大约40健康志愿者，来测试增加aminocandin静脉注射的剂量后，其安全性和耐受性。次要目标是通过血浆和尿液对aminocandin在人体内的药代动力学进行评估并测定其血清杀菌活性。 通过这次试验，所得到的用药剂量水平大约高于临床预期剂量的7倍，并且具有良好的耐受性。即使在最高浓度和其他棘白菌素类药物影响的情况下，也没有产生输液相关的组胺反应。此外，单一剂量静脉注射，在病人的血清样本中观察到具有明显的

36、抗菌活性可长达一个星期。此结果表明，aminocandin可能适合每周给药一次的方案，而不是像其他棘白菌素类药物一般每天给药一次。因此aminocandin有一个良好的系统安全性及一定的差异化特性，半衰期较长，可减少给药频率至低于每日一次。inocandin与其他棘白菌素类药物一样，抗菌谱窄，只有静脉注射的可能。其与血浆蛋白结合率在小鼠和人类中均大于99%，与卡泊芬净（97）和阿尼芬 净（85）略有不同，与米卡芬净（99.9）相似。与其他棘白菌素类化合物一样，aminocandin是一种脂肽类化合物，不经过肝脏代谢，不像唑类化合物能抑制或诱导的细胞色素P450酶。与其他棘白菌素类化合物不同，a

37、minocandin的半衰期长，可以延长每次给药的时间间隔。 二、新开发的治疗侵袭性真菌感染的药物及比较 英国学者Pasqualotto和Denning介绍了4种尚处于临床前期或临床试验中的抗真菌药物的研究进展，包括3种新的三唑类药物isavuconazole、ravuconazole(雷夫康唑)、albaconazole和1种棘白菌素类药物aminocandin。 aminocandin与其他在研的新的抗真菌药物相比，优势：低毒，与唑类药物相比药物交互作用少；强有力的抗曲霉菌属真菌活性；长效；抗近平滑念珠 菌作用比卡泊芬净、米卡芬净作用更强。不足：只能静脉注射；与新的唑类药物相比，抗菌谱窄；

38、抗近平滑念珠菌和假丝酵母菌的作用比唑类药物弱。 Isavuconazole和ravuconazole有很多相似之处，包括广谱抗菌活性、半衰期长、药物分布范围广、体内药物活性数据支持其对侵袭性曲霉病和念珠菌病的疗效等。目前这两种药物处于期临床试验中。Albaconazole对于念珠菌属、隐球菌属和曲霉属有较强活性，治疗女性阴道念珠菌病疗效较好且患者可耐受。尽管上述新药较同类其他药物的半衰期更长，但尚未发现其他突出优点。它们并非抗真菌药物的新类型或具有不同作用机制。新的唑类药物同样存在该类药物的共同缺点，如细胞色素氧化酶介导的药物间相互作用、唑类药物间交叉耐药、及药物体内分布问题等，而棘白菌素类药

39、物也存在抗菌活性谱有限和只有静脉注射剂型等问题。 四种在研抗真菌药物的信息及化学结构见下面两个图表。 现有的几类治疗侵袭性真菌感染的药物及比较 目前常用的抗侵袭性真菌感染的药物主要有多烯类(两性霉素B、两性霉素B脂质体)、三唑类(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、和棘白菌素类(卡伯芬净、米卡芬净)等。 1.以真菌胞膜为靶点的药物1.1多烯类 1.1.1两性霉素B（AmphotericinB,AmB) 优点：为抗生素类抗真菌药物,抗菌谱广,与真菌细胞膜上的甾醇结合,损伤膜的通透性,导致真菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏,破坏正常代谢而起到抑菌作用,临床用于各种真菌感染引起的内脏及全身感染。 缺点

40、：但由于两性霉素B副作用大,有发热、寒战、头痛,对肾脏有损害,特别是中毒性肾损伤等。白细胞下降,血压下降或升高,心率加快、低钾等,所以限制临床应用。 1.1.2两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合物和两性霉素B胶体分散剂优点：这3种剂型的药品在提高抗真菌疗效的同时显著地减轻了毒副反应,增加对真菌细胞麦角固醇的亲和力,降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力,提高抗真菌的活性,使患者耐受性提高。主要用于不能耐受普通两性霉素B的侵袭性真 菌感染患者。 1.2三唑类广谱抗真菌药1.2.1氟康唑 优点：为氟代三唑抗真菌药,它可选择性抑制真菌的细胞色素P450,使真菌细胞损失正常的甾醇,而14-甲基甾醇则在菌细

41、胞中蓄积,起抑菌作用。临床应用最广,分为口服、静脉滴注两种,本品分布容积较广,存在人体所有体液、组织中,如尿液、皮肤、肝脏、前列腺均可获得较高的药物水平。 缺点：抗菌谱窄,是治疗白色念珠菌的首选药物,但对光滑念珠菌效果较差,对曲霉菌无效，易产生耐药性。能够作用于人体的多个细胞色素P450蛋白，特别是人类细胞色素P450酶中3A4酶，而细胞色素P450中的3A4及2C82C10酶是成人肝脏中主要的酶，因此具有较严重的不良反应，其不良反应发生率高达10%16%。1.2.3伊曲康唑 优点：具有三唑类的合成唑类抗真菌药,抗菌谱广,饭后服用吸收好,在肺、肾及上皮组织中浓度较高,对白色念珠菌、其他念珠菌、

42、新生隐球菌、曲霉菌有效,对耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌也可使用本药,临床主要应用侵袭性真菌感染所引起的系统感染。 缺点：药物相互作用多,口服生物利用度不稳定,使用时需要检测血药浓度。伊曲康唑静脉给药与AmB脱氧胆酸盐对于中性粒细胞减少症患者的疗效相当。在一项评价同种异基因干细胞移植受者的预防性抗真菌治疗中,与氟康唑相比,伊曲康唑对于IFIs的保护作用相对较强,对于念珠菌病的保护效力相当。但伊曲康唑使患者产生了肝中毒,胃肠道的耐受性也较差。在抗真菌疗法中,静注伊曲康唑的地位有待进一步明确。1.2.3伏立康唑 优点：伏立康唑(Voriconazole)是第一个第二代三唑类药物。作为氟康唑的衍生

43、物,伏立康唑抗真菌活性提高,增强了抗真菌14-脱甲基酶的活性。伏立康唑对于体外酵母菌、真菌、普通皮肤癣菌和二型真菌具有很好的活性。一项随机、非盲试验表明,伏立康唑对于侵袭性曲霉病(IA)的治疗效果优于AmB脱氧胆酸盐。试验结果表明,伏立康唑组有效率52.8%,而AmB组为31.6%。伏立康唑组 的生存率也高于AmB组,患者对伏立康唑的耐受性也更好。在另一项随机试验中,伏立康唑治疗发热性嗜中性粒细胞减少症的效果与AmB相当。上述两个研究项目确立了伏立康唑在抗真菌药物中的重要地位。 Ostrosky-Zeichner等的研究中,52例侵袭性念珠菌病患者在其它抗真菌药物耐受或复发后,用伏立康唑作为抢

44、救措施给予治疗后,总体有效率为56%,对于白色假丝酵母菌有效率为44%,对于光滑假丝酵母菌有效率为38%,对于克柔假丝酵母菌有效率为70%,对于热带假丝酵母菌有效率为67%。因此,伏立康唑可能成为治疗侵袭性念珠菌病的急救药品。 缺点：伏立康唑常见的不良反应包括视觉障碍、皮疹、肝酶增高以及药物相互作用多。2022年,伏立康唑在美国获准作为一线疗法用于治疗侵袭性曲霉病,以及由尖端足分支霉菌和镰刀菌引起的真菌感染的救援治疗。2022年,本品增加了新适应证-食管念珠菌病。在欧洲和其他国家,伏立康唑也被批准治疗对氟康唑耐受的念珠菌感染,包括克柔假丝酵母菌感染。然而随着伏立康唑的广泛应用,伏立康唑预防和治

45、疗发热性嗜中性粒细胞减少症或干细胞移植受者期间，发生接合菌病的现象。接合菌病的诊断困难,致死率高，临床医生应该认识到发生这种机会感染的可能。1.2.4泊沙康唑 优点：泊沙康唑(Posaconazole)属于广谱三唑类抗真菌药物,目前仅有口服制剂。一项非盲、多中心的III期临床研究表明,对于其他抗真菌药物耐受或复发的侵袭性真菌感染患者,泊沙康唑仍然有效13。2022年,FDA批准泊沙康唑口服悬液用于高危病人的严重侵袭性真菌感染。与伏立康唑不同,泊沙康唑对于接合菌病也显示出治疗作用。泊沙康唑为伴移植物抗宿主病(GVHD)的异基因造血干细胞移植患者及伴急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征的中性粒细胞减

46、少患者的抗真菌预防用药。 缺点：但对于重症患者使用这种口服药物,医生可能还会犹豫。泊沙康唑要作为一线用药仍需要更多的评估。AmB依然是目前上市的唯一能治疗接合菌病的药物。 2.以真菌胞壁为靶点的药物 自21世纪初,在临床上开始应用的一类新型抗真菌药物棘白菌素 (Echinocandins)具体体现这一抗真菌药物的研发思想。目前，已上市的这类药物包括卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、阿尼芬净(anidulafungin)。卡泊芬净是第1个上市(2022年)的棘白菌素类药物，由Merck研发，商品名Cancidas；米卡芬净由日本藤泽公司研发,商品名Mycami

47、ne，2022年首次在日本上市,2022年经美国FDA批准上市的第2个棘白菌素类抗真菌药；阿尼芬净由Vicuron制药公司研发，后被辉瑞公司收购，商品名Era某is，2022年在美国上市阿尼芬净(anidurafungin，LY-，Era某is)由pneumocandinB修饰制得，2022年在美国上市。2.1作用机制 此类药物的作用机制均相同，作用的靶点均为-(13)-葡聚糖合成酶,，该酶为真菌所特有，不存在于人类及其他哺乳动物体内。该酶合成真菌细胞壁的重要多糖组分-(13)-葡聚糖，研究表明-葡聚糖可占细胞壁干重的60%左右，其与几丁质构成细胞壁的骨架结构,这两种多糖在保持细胞完整和结构稳

48、定等方面起重要作用。棘白菌素类药物抑制真菌-(13)-葡聚糖合成酶后,造成细胞壁中-葡聚糖含量减少，引起细胞壁结构破坏，最终致使菌体破裂、死亡。2.2结构 该类药物的结构均相似，为天然或半合成的脂肽，均有两性分子的六肽环，连接脂类侧链。卡泊芬净是在Glarealozoyensis发酵产物基础上合成的脂肽；米卡芬净是Coleoptiomaempedri产物经酶解产生六肽后再连接上脂N-乙酰基侧链而形成的脂肽；阿尼芬净是在构巢曲霉发酵产物基础上的半合成脂肽，其侧链为烷氧三苯基。 3.卡泊芬净 它是一种水溶性的脂肽，分子式为C15H88N10O152C2H4O2，分子量为1213. 42。主要用于治

49、疗念珠菌食道炎或口咽炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者，对卡氏肺孢菌也有作用。 优点：卡比芬净为静脉注射剂型，主要用于侵袭性念珠菌、曲霉菌感染以及中性粒细胞减少发热症患者的经验治疗。对于治疗曲霉菌病,卡波芬净的活性高于三唑类抗真菌药。对于治疗持续发热及中性粒细胞较少患者，卡波芬净作为经验性治疗其安全性、生存率及有效率均较高,与两性霉素B脂质体同样有效,并比其耐受性更好。同时，卡波芬净对治疗真菌感染和念珠菌菌血症也有效，能杀灭正在生长的烟曲霉细胞，对烟曲霉的最小有效浓度(MEC)为0.64ug/ml，对黄曲霉MEC为0.3ug/ml,对构巢曲霉MEC为0.42ug/ml,对黑曲

50、霉MEC为0.16ug/ml,对土曲霉MEC为0.12ug/ml,对腐皮镰孢霉MEC为17.3ug/ml,对尖镰孢霉MEC为19ug/ml。它与三唑类抗真菌药氟康唑、伊曲康唑、活力康唑、普沙康唑、拉夫康唑及米卡芬净、安多芬净(阿尼芬净）等对念珠菌属的体外活性比较见下表。另外,其对治疗心内膜炎也有效。 其与血浆白蛋白高度结合(97%)。能广泛分布于体内组织。其血浆清除较慢，与代谢和排出无关，主要因为药物在组织中分布，尤其是肝细胞。在肝脏中代谢缓慢,主要通过水解和(或)N2乙酰化,对中度肝功能不全的患者要降低剂量。其不与细胞色素P450酶系统和P-糖蛋白作用。 缺点：卡泊芬净仅为静脉剂型,口服生物

51、利用度很低，其不良反应主要包括 静脉炎/血栓性静脉炎、发热、寒战、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹或面潮红等;各研究报道的不良反应发生率不等，发生率为028%。979例接受卡泊芬净50mg/d治疗的受试者中出现两例严重不良反应为肺部浸润和过敏反应。常见实验室检查异常包括:低血钾,低白蛋白血症,高钙血症，ALT、AST、碱性磷酸酶升高，血红蛋白降低，白细胞减少，肌酐升高；但发生率各家报道不一，为1%20%。4.米卡芬净 优点：米卡芬净为静脉注射剂型，主要用于念珠菌感染、曲霉菌感染以及预防性给药的治疗。其临床试验表明,米卡芬净对于治疗念珠菌属及曲霉菌属很有效,并将作为治疗由念珠菌感染引起的一线药

52、物。给予米卡芬净150mg/d联合氟康唑与单用氟康唑200mg/d的镜检治愈率、临床和治疗学治愈率及清除率等治疗评价均相近,对造血干细胞移植术患者的念珠菌感染也有相似作用10。在肝移植患者中,最佳预防剂量为4050mg/d,同时血液渗透对米卡芬净的药动学无影响。当静注给鼠1mg/kg的米卡芬净后,能快速有效地分布于肝、肾、肺中,并且在这些组织中的药物浓度比血浆中高,t1/2分别是5.14、4.87和5.3h。另一项研究发现,当灌注0.1%的米卡芬净溶液后,兔眼球角膜并未受到影响,这项发现非常重要,为以后研究米卡芬净治疗角膜真菌感染提供了强有力的帮助。米卡芬净口服吸收不良。半衰期为1415h。总

53、血浆蛋白结合至少99%。平均血浆峰浓度为(2.460.27)g/mL(7d)。在肝脏中代谢,以无活性成分经胆汁和尿液排泄。其不经细胞色素P450酶系统代谢。严重肾损不影响其药代动力学,故不需调整剂量。与成年人比较,老年人药代动力学参数无变化,儿童(217岁)的变化也很小。尚不清楚其是否能通过血脑屏障。 缺点：米卡芬净耐受性好，迄今在临床研究受试者中未出现与剂量、疗程相关的不良反应，因不良反应而导致停药者也少见。不良反应主要包括高胆红素血症(发生率为3.3%)、恶心(2.4%)、腹泻(2.1%)、白细胞减少和嗜酸粒细胞增多。注射部位的局部静脉炎和血栓性静脉炎也有报道。可能由组胺介导的症状如皮疹、

54、荨麻疹、面部肿胀、血管扩张以及个别的过敏反应、溶血也有报道。成人与儿童的不良反应的种类和发生率均相似。5.阿尼芬净 它是一种新型广谱抗真菌药,经化学修饰改良的天然分子,可用于口服和注射,适用于治疗食管性念珠菌病和所有曲霉菌病。 优点：为静脉注射剂型，FDA批准的阿尼芬净的适应症有：念珠菌血症和其他类型的念珠菌感染，食道念珠菌病。体外实验证明，阿尼芬净具有如两性霉素B等多烯类化合物的杀菌效果，而不具有吡咯类化合物如氟康唑等引起的抗药性问题。作为一种广谱抗真菌药，它具有很高的体外抗真菌活性，与临床实验显示体外暴露于阿尼芬净5min即可以杀灭包括氟康唑抗药株在内的99%的假丝酵母菌，实验室很难产生阿

55、尼芬净抗药性，且不会与吡咯类或两性霉素类B之间产生交叉耐药性，其临床研究表明，当与目前的慢性免疫抑制剂环孢素联用时，机体对阿尼芬净有良好的免疫耐受性。其对于治疗侵入性曲霉菌也有效果，临床结果非常可观。 在棘白菌素类药物中，阿尼芬净很独特，其通过一系列生物转化，在血浆中缓慢降解，而非代谢。超过90%的阿尼芬净在血液中缓慢化学降解，被非特异性肽酶作用形成开环产物。阿尼芬净半衰期约为24h，而其降解产物半衰期约为4d。阿尼芬净降解不经细胞色素P450酶系统代谢，在尿中极少出现药物或降解产物。降解产物则经胆汁由粪便排泄。对于任何程度肝损伤的患者，使用阿尼芬净都不需要调整剂量。肾功能不全的患者也不需要剂

56、量调整。 缺点：不良事件不常见。常见输液相关的不良事件包括血压过低以及恶心、呼吸困难、面潮红、头晕；未见过敏反应的报道;有转氨酶升高的报道。6.总结 2022版美国感染病学会(IDSA)念珠菌病治疗临床实用指南推荐，棘白菌素可作为成人中性粒细胞减少(A-I)或非中性粒细胞减少(A-II)时念珠菌血症的一线用药。大量临床研究表明，棘白菌素类药物治疗念珠菌血症疗效与两性霉素B脂质体(L-AmB)相当。 2022版IDSA曲霉病治疗临床实用指南推荐米卡芬净可作为侵袭性肺曲霉病一线用药的替代选择。而且最新研究表明，米卡芬净对慢性肺曲霉病的疗效与伏立康唑相当，但有更好的安全性。 2022版IDSA念珠菌

57、病治疗临床实用指南中指出卡泊芬净是惟一一个需要在重度肝功能不全患者中调整剂量的棘白菌素类药物，而米卡芬净对于各种 程度肝功能不全患者无需调整剂量，可以安全、足量使用。 对肾功能不全患者，应避免选择有肾毒性的抗真菌药物，尽量选择经肾脏排泄量少,在各种程度肾功能不全时无药物体内蓄积，无需调整剂量的抗真菌药物。棘白菌素类药物经肾脏排泄量少，对肾功能影响极小，可安全用于肾功能不全患者,无需调整剂量。 治疗血液系统恶性疾病时，免疫抑制剂为常用药物，而免疫抑制剂多经CYP450酶系代谢，选择抗真菌药物时应避免选择经此途径代谢的药物，三唑类药物对此酶的影响较大，应尽量避免选用，以减少因药物间相互作用导致的药

58、物毒性反应。另外，许多抗真菌药物与免疫抑制剂合用时须调整剂量，监测血药浓度，使用较为棘手。而药代动力学研究显示，米卡芬净与常用的免疫抑制剂(如他克莫司、环孢素A)无明显药物间相互作用，可与足量的免疫抑制剂合用，无需调整剂量，米卡芬净这一优势无疑为临床医生用药增加了一份安全保障。 米卡芬净的药物曲线显示，用药第1天血药浓度即可达有效抗菌浓度，无需首剂负荷量。另外，米卡芬净方便用于各种侵袭性真菌感染的患者，如肾功能不全、血液透析、肝功能不全、老年、不同性别、不同种族的患者等，各种患者使用均无需调整剂量。米卡芬净预防用量是50100mg/d,经验性治疗可用到150mg/d，确诊念珠菌血症者使用剂量为

59、100150mg/d，如果其他药物治疗无效换用米卡芬净治疗，推荐剂量为150mg/d；确诊曲霉感染者则需要150200mg/d，如果病情危重或伏立康唑不能耐受者推荐剂量为200mg/d。 综上，临床使用时应根据患者病情和可能的感染类型合理选择抗真菌药物。米卡芬净药物疗效确切、安全性高、使用方便，可足量用于各种IFI（侵袭性真菌感染）的患者。 四、关于侵袭性真菌感染 侵袭性真菌感染(invasivefungalinfection,IFI)又叫作“深部真菌感染”，是指侵袭深部组织和内脏以及全身的真菌感染,包括深部组织感染和真菌血症。 侵袭性真菌感染涉及到全身各个系统，真菌可以侵犯全身的小血管和组织

60、，引起局部和全身的组织病变。有关真菌感染的概念有较大的变化，血液科、呼吸科多称为侵袭性真菌病，感染科常称为深部真菌感染或系统性真菌感染。目前趋向于将侵袭性真菌感染称之为侵袭性真菌病，如肺部真菌感染则称为侵袭性肺真菌病。 根据患者机体免疫功能不同，将侵袭性真菌病分为原发性和继发性两种类型。原发性是指免疫功能正常者发生的肺真菌病，如较常见的肺隐球菌病，少见的组织胞浆菌病和马尼菲青霉病等。继发性肺真菌病是指免疫功能受损者发生的肺真菌病，常见的有曲霉病、念珠菌病和肺孢子菌病等. 侵袭性真菌感染主要与念珠菌和曲霉菌相关，占真菌感染的90%左右。在引起感染的方式上，念珠菌和曲霉菌具有显著差异。侵袭性念珠菌