药物效应动力学

1、药 理 学 pharmacology 1第三章 药物效应动力学1 药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用（drug action）： 指药物对机体的初始作用。如adr与-R（+）相互反应。药理效应（pharmacological effect）：指药物作用的结果。如adr引起血管收缩，血压升高。二、药理效应的基本类型1.兴奋2.抑制2三、药物作用的特性特异性（specificity）多数药物是通过化学反应产生药理效应的，该化学反应的专一性使药物的作用具有特异性，其物质基础是药物的化构。选择性（selectivity）药物并非对所有组织发生等同作用，多数药物只对某些组织产生明显作用，而对其

2、它组织作用小或无作用，原因 药物与组织亲和力不同 组织生化差异 细胞结构差异。特异性与选择性不一定平行，如阿托品特异性阻断M-R，但选择性不高，对心血管、平滑肌、眼及腺体等都有影响。二重性： 治病 不良反应(致病)3四、治疗效果治疗效果（therapeutic effect治疗作用）即符合用药目的，达到防治效果的作用。分为： 对因治疗（etiological treatment） 对症治疗（symptomatic treatment）原则：急则治其标，缓则治其本，标本兼治。用药的目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病（治本）如:抗生素用药的目的在于改善症状（治标）如:镇痛、退热、抗休克4五、不

3、良反应（adverse reaction）凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。难以恢复的严重不良反应称为药源性疾病。如链霉素耳聋。1.副反应（side reaction）指药物在治疗量时出现与治疗目的无关的作用，较轻。原因药物选择性低，是药物本身所固有的，可预料，有时可与治疗作用互变。2.后遗效应（residual effect）指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如长期服用巴比妥类后次晨出现的乏力、困倦等宿醉现象。53.毒性反应（toxic reaction）指在剂量过大或用药时间过久,药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应,一般比较严重。可分为:急性毒性：多损害循

4、环、呼吸及神经系统功能；慢性毒性：多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能三致反应致畸（teratogenesis）致癌（carcinogenesis）致突变（mutagenesis）64.停药反应(withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应。如久服可乐定降压，突然停药次日血压将明显回升。5.变态反应（allergic reaction）即过敏反应， 药物作为抗原或半抗原进入机体后所引起的病理性免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，临床症状及严重程度差异很大，与剂量无关，从轻微的皮疹、发热甚至休克等。停药后可消失，再用时可再发生，常见于过敏体质的病人。76.特异质反应

5、（idiosyncrasy）少数特异体质病人对某些药物特别敏感，反应性质与药物固有的药理作用基本一致，严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效，属于先天性遗传异常所致， 如红细胞内缺乏G-6-PD所致的溶血等。7.继发反应(secondary reaction ,治疗矛盾)继发于治疗作用出现的不良后果，如二重感染。82 药物剂量与效应关系一、概念量-效关系：药物剂量与效应在一定范围内成比例，以效应为纵坐标，剂量或浓度为横坐标作图，得量-效曲线。量反应：药理效应是连续增减的量变，如血压的升降等。质反应：药理效应只能用全或无、阴性或阳性表示，如生存与死亡等。是测定药物在某一剂量下某种效应发生

6、频数的指标，必须用多个动物或实验标本进行实验。9 二、量反应的量效曲线500100E10.11030pD2C10最小有效量：指刚能引起效应的剂量或浓度， 亦称阈剂量或阈浓度。效能（efficacy）随着剂量的增加效应逐渐增加,达到一定程度后，剂量增加而效应不再继续增强，即达最大效应。半最大效应浓度（EC50）指能引起50%最大效应的浓度。效价强度（potency）指能引起等效反应 （一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。 注意：效能与效价强度含意完全不同，二者并不平行。11各种利尿药的效价强度及最大效应比较2001501005000.10.3131030100300100

7、0每日尿排钠量（mmol）环戊噻嗪 呋噻咪 氢氯噻嗪氯噻嗪剂量（mg）12三、质反应的量效曲线05010057102013频数分布曲线累加量效曲线反应数（）204060801005070100200剂量（对数尺度）ED50累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布)图- 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线14半数有效量（median effective doseED50）能引起 50% 的实验动物或实验标本出现反应的浓度或剂量。半数致死量（median lethal dose LD50）即引起半数动物死亡的剂量，数值越小，说明毒性越大。

8、治疗指数（therapeutic index TI）即 LD50 / ED50的比值。值越大越安全，但要注意ED和LD两条曲线的首尾重叠问题。化疗指数:即化疗药物的LD50 / ED50的比值。15剂量(mg)ED50ED99反应率（%）LD1效应死亡50100200400800050100LD50ED95LD516可靠安全系数：即LD1/ED99 ，LD1/ED991，说明药物安全。安全范围：5%致死量与95%有效量之间的距离。极量（最大治疗量）：能引起最大效应而又不发生中毒的剂量，除特殊需要，一般不用。治疗量：最小有效量与极量之间，可产生治疗效果而又不容易引起中毒的剂量。最小中毒量：大于极

9、量，刚刚引起中毒的剂量。致死量:中毒加剧，能引起死亡的剂量。173 药物与受体一、基本概念受体（receptor）是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质（可存在于细胞膜、浆和核），能识别并结合周围环境中特异性化学物质，通过中介的信息放大系统引起生物效应。配体（ligand）能与受体特异性结合的物质，也称第一信使，包括：递质、激素、自体活性物质及药物。18二、受体的特性：灵敏性(specificity)：只需与微量配体结合就能产生明显效应。特异性(specificty)：能准确识别及结合与其相适应的配体，产生特定的效应。饱和性(saturability)：受体的数目是有限的，作用于同一受体的配体之间

10、存在竞争现象。可逆性(reversibility)：配体与受体可以解离， 解离后得到原来的配体而非代谢物。多样性：同一受体可分布到不同细胞而产生不同效应，是受体亚型分类的基础。19三、受体与药物的相互作用Clark于1926年，Gaddum于1937年分别提出占领学说，认为： K1D + RDR- EK2K1 KD = = K2 DRDR = = EEmaxDR RTD KD+D当D KD 时 DRRT =100%当 DRRT= 50% 时即50%受体与药物结合时，则 KD = D 引起最大效应一半时所需的药物剂量。20亲和力（affinity）即药物与受体的结合力，用KD表示，单位为摩尔,

11、KD越大，药物与受体的亲和力越小，成反比。亲和力指数（pD2）即-lg KD = lg1/KD 与亲和力成正比。内在活性(intrnsic activity)：药物与受体结合时能激动受体的能力。通常01当两药亲和力相等时，其效应强度取决于强弱，当相等时，则取决于亲和力大小。 = EEmaxDRRT21 50100cabpD2-lgCE(%)A图 亲和力：a=b=c ；内在活性：abc三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较2250100E(100%)pD2XpD2ypD2zXYZ-Lg CB图 亲和力：xyz ；内在活性：x=y=z23四、作用于受体的药物分类激动药（agonist）与受体既有亲

12、和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体产生效应，依其大小又可分为：完全激动药（full agonist）=1 如吗啡部分激动药（partial agonist）01 单独使用时对受体有较弱的激动作用，与激动药合用时，则拮抗激动药的部分效应。如喷他佐辛 、沙拉新 24拮抗药（antagonist）与受体有亲和力而无内在活性（= 0）的药物, 它们本身不产生作用，但可拮抗激动药或内源性配体的效应。又分为：非竞争性拮抗：与激动药不是作用在同一受体或与受体形成共价键，使内在活性和亲和力都降低，不仅使激动药的量效曲线右移，且降低其最大效能。竞争性拮抗药：与激动药可逆性地竞争同一受体， 降低亲

13、和力但不降低内在活性, 故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。可用拮抗参数 pA2表示。25050100E（%）LgD竞争性拮抗药非竞争性拮抗药050100E（%）LgDB10B26pA2：当激动药与拮抗药合用时，使激动药浓度增加1倍而效应与浓度未增加时一样，此时所用的拮抗药的摩尔浓度的负对数值。pA2 值越大，表示药物的特异性拮抗越强，可区分特异和非特异性拮抗药，一般特异性拮抗药的pA2在6以上；比较不同组织受点的性质，如将去甲肾上腺素和酚妥拉明用在不同组织上，若得出的pA2值相近，表示这些组织的受点性质相同；判断一组激动药是否作用在同一受点。27五、受体学说占领学说: 1926年

14、Clark提出受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体被全部占领时出现最大效应，但一些高活性的药物只需占领部分受体就能产生最大效应，常有95%99%受体未被占领，剩余的未结合受体称为储备受体，拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥拮抗效应。该学说不完善之处在于不能解释药物占领受体但不产生效应的问题。1954 年 Ariens 修正了占领学说，提出药物必须有内在活性才能激动受体产生效应。28二态模型学说：受体蛋白有两种互变的构型：活动态（Ra）和静息态（Ri）。平衡趋向的改变，主要取决于药物对Ra和Ri亲和力大小。激动药与Ra的亲和力大于Ri，激动受体

15、产生效应；完全激动药对Ra有充分的选择性，在有足够药量时，可以使受体构型完全转为Ra。部分激动药对Ra的亲和力仅比Ri大50%左右，即便有足够量，也只能产生较小效应。拮抗药对Ra和Ri亲和力相等，并不改变两种受体状态平衡。另有些药物（苯二氮卓类）对Ri的亲和力大于Ra，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应，称为反向激动药。 29六、受体类型根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，大致分为5类：G蛋白耦联受体：由GTP结合调节蛋白组成的受体超家族，将配体带来的信号传至效应器。最多，包括生物胺、激素及神经递质等, G蛋白调节的效应器包括酶类如AC、PLC等及某些离子通道。G蛋白

16、有许多类型，常见的有: 兴奋型（Gs)、抑制型（Gi）、磷脂酶C型（GP）、转导素（Gt）及G0(在脑内最多，参与Ca2+及K+离子通道的调节）。一个受体可激活多个G蛋白，一个G蛋白可转导多个信号给效应器，调节许多细胞的功能。30 配体门控离子通道受体: ( ligand-gated channel receptors) 由配体结合部位和离子通道两部分组成，当L与其结合后, R 变构使通道开放或关闭，包括N受体、- GABA受体等。 电压门控离子通道：细胞内受体：如甾体激素等受体是可溶性DNA结合蛋白，其作用是调节某些特殊基因转录。甾体激素受体在胞浆内，甲状腺激素受体在胞核内。 配体门控离子通

17、道受体：按生理功能分为：31酪氨酸激酶受体由3部分组成，细胞外侧与L 结合， 接受外部的信息；与之相连的是一段跨膜结构；细胞内侧为酪氨酸激酶的活性区, 能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增加此酶的活性, 又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA 和RNA合成，加速蛋白合成，产生细胞分化等效应。如胰岛素和一些细胞生长因子等。其他酶类受体：如GC也是一类具有酶活性的受体，一类为膜结合酶，另一类存在于胞浆中。如心钠肽可兴奋GC，使GTP 转变为cGMP而产生效应。32七、细胞内信号转导第一信使：指激素、递质、细胞因子等细胞外 信使物质、药物。第二信使：为第一信使作用于靶细胞后在胞

18、浆 内产生的信息分子。包括:cAMP：、D1、H2受体等激动药通过Gs作用使AC活化;、D2、M2受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC，cAMP被磷酸二酯酶水解而灭活。 cGMP：作用与cAMP相反。也受PDE灭活。33肌醇磷脂：、H1、5-HT2、M1、M3 等受体激动药与其受体结合后，通过G蛋白介导激活PLC，使PIP2水解为DAG 和IP3。DAG 在细胞膜上激活PKC，使许多靶蛋白磷酸化而产生效应; IP3能促进细胞内钙池释放Ca2+ 。 Ca2+：对细胞功能有重要调节作用。第三信使:指负责细胞核内外信息传递的物质,如转化因子等，参与基因调空、细胞增殖和分化及肿瘤的形成等过程。34八、受体的调节受体脱敏（recepot desensitization）:长期使用激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如只对一种类型激动药的反应性下降，称为特异性脱敏，可能与受体磷酸化或受体内移有关；如对其他类型激动药也不敏感，则称为非特异性脱敏，可能是由于所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，也可能受到调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。如受