医学专题药品质量标准的制订

1、第十五章药品质量标准的制定2021/7/20 星期二1本章学习要点 一、熟悉药品质量标准的定义、分类 二、掌握药品质量标准制定的原则及内容 三、掌握药品质量标准分析方法验证内容 四、掌握中药制剂质量标准制定的前提及内容2021/7/20 星期二2第一节 概述 一、制定药品质量标准的目的和意义 1、药品： 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。2021/7/20 星期二3 2、药品质量标准 药品质量标准是国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。 3、目的：

2、保障人民用药的安全和健康。 4、意义2021/7/20 星期二4二、药品质量标准的分类及制订（一）法定的药品质量标准 1、中华人民共和国药典 ChP 由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。 2、中华人民共和国卫生部药品标准 由卫生部药典委员会编撰及颁布执行。 2021/7/20 星期二5（二）企业标准 又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。（三）临床研究用药品标准（新药） （四）暂行和试行药品标准（新药）2021/7/20 星期二6（研究阶段）临床研究用药品标准 1、2、3类4、5类（试生产）（正式生产）暂行药品标

3、准试行药品标准部颁标准两年两年2021/7/20 星期二7 三、制定原则 坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则 1、安全有效 毒副作用小，疗效肯定 2、先进性 赶超世界先进水平 同一药品不同标准，取高标准 2021/7/20 星期二8 3、针对性 注射用药 麻醉用药 4、规范性 按照国家药监局制订的基本原则，基本要求，一般格式进行。内服用药外用药2021/7/20 星期二9四、研究和制定药品质量标准的基础 1、文献资料的查阅及整理 2、对有关研究资料的了解五、药品质量标准制定工作的长期性 1、质量标准将伴随产品终身。 2、一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效

4、，而不是固定不变。 2021/7/20 星期二10第二节 药品质量标准的 主要内容及要点2021/7/20 星期二11乙 酰 唑 胺Yixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 名称分子量结构式分子式2021/7/20 星期二12 本品为N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2 应为98.0%102.0%。 【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。 2021/7/20 星期二13 熔点 本品的熔点（附录VI

5、 C）为256 261，熔融时同时分解。 【鉴别】（1） （2） （3）【检查】【含量测定】【类别】碳酰酐酶抑制剂【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】乙酰唑胺片2021/7/20 星期二14一、名称 我国药典委员会和新药审批办法对新药命名原则规定： 1、药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按WHO编订的国际非专有药名（INN）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。2021/7/20 星期二15 3、仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用： 音译 如：Morphine 吗啡 意译 音意合译 如：Chloroquine 氯喹 2、药品的名称应明确、简短、科学，不用代

6、号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。2021/7/20 星期二16 4、对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。 如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西 呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮 5、对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如： 罂粟中提取的罂粟碱。 2021/7/20 星期二17 6、复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。 如：氨酚待因片 7、制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：乙酰水杨酸阿司匹林 乙酰水杨酸片阿司匹林片2021/7/20 星期二18 8、避免采用有关解剖学、生理学、病理学、

7、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵 9、某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚；而通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺 10、对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。 2021/7/20 星期二19【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔点 本品的熔点（附录VI C）为256 261，熔融时同时分解。 二、性状2021/7/20 星期二20 （一）外观、嗅味 1、聚集状态 药物的聚集状态是多种多样的

8、，一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。 2、嗅味 嗅应是指药物本身固有的味道，如出现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。2021/7/20 星期二21 3、色泽 药物的化学结构与它的色泽具有非常密切的关系。显色的原因是分子结构中具有不饱和碳链和不饱和碳环的高共体系，颜色的深浅又与N，S，O等杂原子在这些共体系中的原子种类和数目有关。 4、晶型 不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异2021/7/20 星期二22 无味氯霉素有A、B、C及无定型四种晶型。 A-稳定型 难被酯酶水解，溶出速度慢，难吸收，生物活性低。 B-亚稳定型 易被酯酶水解，溶出速度快，易被体内吸收血药浓度为A型的7倍，

9、疗效高。 C-不稳定型 可转化为A型，溶出速度介于A、B型之间。例2021/7/20 星期二23（二）理化常数 药物的理化常数是检定药品质量的重要指标，它包括：溶解度、熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。 用黑体字列出小标题，构成法定标准，测定方法均收载于药典“附录”中。2021/7/20 星期二24 2、熔点 （ 1）定义：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。 1、溶解度 溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。2021/7/20 星期二25（2）法定测定方法：毛细管测

10、定法，分三法：第一法：测定易粉碎的固体药品 第二法：测定不易粉碎的固体药品 第三法：测定凡士林或其他类似物质 2021/7/20 星期二26初熔全熔2021/7/20 星期二27 （3）影响熔点测定的主要因素a. 传温液 mp.在80以下的，用水 mp.在80以上的，用硅油或液体 石蜡2021/7/20 星期二28 b. 毛细管 中性硬质玻璃管，长： 9cm 内径：0.91.1mm 壁厚：0.100.15mm c. 升温速度 11.5 /min 熔融同时分解 2.5 3 /min d. 温度计 0.5刻度，且经校正2021/7/20 星期二29 3、凝点 液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的

11、最高温度 4、相对密度 20 液体药物密度/水密度 比重瓶法： 供试品用量少，较常用 韦氏比重秤法： 仅用于易挥发液体 2021/7/20 星期二302021/7/20 星期二312021/7/20 星期二32 5、馏程（液体） 在标准压力下，由第5滴 剩34ml 温度范围 纯度高的药品馏程短 纯度低的药品馏程长2021/7/20 星期二332021/7/20 星期二346、比旋度 具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的，一般分为左旋体、右旋体和消旋体，在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟

12、疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。2021/7/20 星期二357、折光率 对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。ir2021/7/20 星期二368、黏度：液体对流动的阻抗能力 牛顿液体 流动时所需的切应力不随流速的改变而改变（纯溶液或低分子物质溶液） 非牛顿液体 流动时所需的切应力随流速的改变而改变（高聚物溶液、混悬液、乳剂和表面活性剂的溶液）2021/7/20 星期二379、吸收系数 吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度 摩尔吸收系数 溶液浓度 液层厚度 百分吸收系数 溶液浓度 液层厚度2021/7/20 星期二38 三、鉴别 （一）一般鉴别试验 一些具有特定结构的

13、官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中。2021/7/20 星期二39 此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。 如：丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。2021/7/20 星期二40（二）专属鉴别试验 某种具体药物具有的专属性反应 如： 维生素B1，中国药典（2000年版）将其专属性反应 硫色素反应作为鉴别试验。2021/7/20 星期二41（三）药典常用的鉴别方法 1、化学法 包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及

14、特异焰色法。 优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广 缺点：专属性差2021/7/20 星期二42例 生成气体法： 尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热，可分解产生二乙胺，用红色石蕊试纸试之，可由红色变为蓝色。 呈色反应： 三氯化铁呈色反应 异羟肟酸铁反应2021/7/20 星期二432、理化常数测定法3、仪器分析法 UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC 放射性药物 谱仪法 NMR、MS、AA、X-衍射法、热分析 法、氨基酸分析法2021/7/20 星期二44（1）UV法 利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种。（2）IR法（只能用于原料药的鉴别） ChP采用标准图谱对照法 USP采用

15、对照品法 JP两种方法都用 BP主要用标准图谱对照法2021/7/20 星期二45（3）TLC法一般采用对照品（或标准品）比较法4、生物检定法(四) 鉴别方法选择的基本原则 P379 注意：制剂的鉴别应先提取2021/7/20 星期二46(五) 鉴别方法评价的效能指标 准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性2021/7/20 星期二47四、检查 有效性 以临床疗效评价 均一性 溶出度、装量差异、 含量均匀度、生物利度等 纯度要求 杂质检查 安全性 异常毒性、降压物质、 热源、细菌内毒素、 无菌等2021/7/20 星期二48 确定杂质检查及其限度的原则： 1、要检查危害健康

16、的杂质 如：重金属、砷盐 2、针对性 3、要检查影响药物质量的杂质 如：甲苯咪唑（A，B，C晶型） 4、从安全有效的角度来确定杂质限度。2021/7/20 星期二49 检查方法评价的效能指标 定量 限度 准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性2021/7/20 星期二50五、含量测定（一）常用的测定方法及其特点 1、重量分析法 原料 2、容量分析法 原料 3、光谱法 制剂 UV法 荧光法 AAS法 4、色谱法 原料、制剂 HPLC GC TLC 5、其他方法2021/7/20 星期二51（二）选择方法的基本原则 1、化学原料药首选容量分析法 2、制剂首选色谱法 3、酶类药物

17、首选酶法 4、上述方法均不合适时，可选计算分光光度法 5、一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。2021/7/20 星期二52 （三）含量限度的制定 1、根据不同的剂型 如：双氯芬酸钠（双氯灭痛） 原料药 99.0% 片 剂 90.0 110.0% 注射液 93.0 107.0% 对乙酰氨基酚注射液 95.0105.5% 丹皮酚磺酸钠注射液 90.0110.0%2021/7/20 星期二532、根据生产的实际水平如：积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0% 盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示

18、量的95.0105.0%2021/7/20 星期二54 3、根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严些 主药含量少，难以分布均匀，要求宽些 4、根据所选方法 容量分析法 99.0101.0% UV法 97.0103.0% HPLC 96.0104.0% 氧瓶燃烧法 93.0107.0%2021/7/20 星期二55(四) 含量测定方法评价的效能指标 准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性2021/7/20 星期二561、回收试验准确度：测得的测量值与真实值接近的程度，就是表示测量的准确性；通常用回收试验来衡量分析方法准确性的优劣。2021/7/20 星期二57（1）

19、加样回收：在测定样品中，加入定量的被测成分的标准对照品，用实测值减去原样品中被测成分量，所得差值除以标准对照品量，乘以百分百即得。结果一般要求在95105%。加样回收率（）测得量样品中含量对照品量1002021/7/20 星期二58（2）按处方比例投药：以除去被测定成分的药群为空白，精密加入被测成分的标准对照品，按制剂工艺制成模拟制剂，按含量测定方法测定，其结果除以加入标准对照品的量，乘以百分之百。2021/7/20 星期二592、空白试验：空白试验是检验实验中试剂及其他成分干扰情况的指标。它指按实验方法操作，只是不加被测成分测定，并按含量测定方法计算，其结果作为空白。2021/7/20 星期

20、二603、精密试验：精密度(Precision)是指在相同条件下，对同一样品进行多次重复测定时，测定值的离散程度；测定值越集中，测定精密度越高。精密度通常用相对标准偏差（RSD）来量度。2021/7/20 星期二614、重复性试验：按拟定的含量测定方法对同一批样品进行多次测定，计算相对标准差。用以衡量同一人多次实验的称重现性，不同人或不同实验室测定的称再现性。2021/7/20 星期二625、检测灵敏度及检测下限：分析方法的灵敏度一般以工作曲线的斜率表示。其值越大，方法的灵敏度越高。最小检出量即为检测下限。2021/7/20 星期二636、稳定性试验：考察不同时间点是否对测定方法和测定结果有影

21、响，用同一被测样品的供试液在不同间隔时间用同一测定方法所得到的测定结果。最后求出相对标准偏差，根据试验结果，选定最佳测定时间范围，这就是测定方法的稳定性试验。2021/7/20 星期二647、线性与范围：分析方法的线性是其在给定范围内获取与样品中供试物浓度成正比的试验结果的能力。线性范围是指利用该法取得精密度、准确度均符合要求的试验结果，而且成线性的供试物浓度的变化范围，其最大量与最小量之间的间隔。2021/7/20 星期二65第三节 药品质量标准的 起草说明一、按质量标准项目逐条说明 （一）概况 临床用途 投产历史 工艺改革和重大科研成果、 国外情况（药典、产品质量）2021/7/20 星期

22、二66（二）生产工艺 若有其他不同工艺路线的应列出 并指明厂家（三）质量标准制定的意见或理由 按标准内容依次说明 检验结果与数据（四）与国外药典标准进行对比 对本标准的水平进行评价 2021/7/20 星期二67二、与原标准不同的，对修订部分的内 容加以说明 修订依据、修订前后测定结果比较 对未修订的内容说明不修订的理由三、属于新的检查方法，特别是含量测 定方法要有专题研究报告2021/7/20 星期二68四、原料药的起草说明需增加 1、本品的药理作用和临床用途 2、国内外质量控制的情况 3、与各种生产工艺路线的分析对比五、制剂的起草说明需增加 1、与各种处方的分析对比 2、制备工艺路线及分析

23、 3、稳定性考察的材料与结论 2021/7/20 星期二69六、阐明曾经作过的试验的数据与结论 不成熟的、尚待完善的 失败的 暂未收载或不能收载于正文的七、起草单位和复核单位意见八、参考文献2021/7/20 星期二70一、中药制剂质量标准的特点1、中药制剂是大复方，其内各种成分产生协同而发挥疗效，中药制剂质量标准的研究和制订，不能脱离大复方这个特点。第四节 中药制剂质量 标准研究2021/7/20 星期二712、在制订中药制剂质量标准时，要对作为原料药材的各单味药，进行正本清源，弄清制剂中各味药材的基源。3、采用显微鉴别法对中药制剂进行鉴别。2021/7/20 星期二724、中药制剂的剂型繁

24、多，工艺各异，所用辅料多种多样，中药制剂的提取分离和含量测定方法比纯化学药品制剂复杂得多。5、中药制剂的稳定性研究远比纯化学制剂复杂且难度大。2021/7/20 星期二73二、中药制剂制订标准的前提（一）处方组成固定（药味与药量）（二）原料稳定（三）工艺稳定（中试以上）2021/7/20 星期二74 （一）处方组成固定 1、处方药味固定，多来源的药物应表明使用那个品种或全部。 2、药量固定。2021/7/20 星期二75表1 银翘解毒制剂处方比较表处方药典(8595)北京/内蒙方云南方药典（77）广西/广东方上海方（片）湖北方（散）贵州方处方量比例处方量比例处方量比例处方量比例处方量金银花20

25、010同左、但牛蒡生用160101000010150101360牛蒡子120炒696生6150生10810炒连翘20010110101000010150101360桔梗12069665000515010810薄荷120696615010810淡竹叶804644400041503.3545荆芥稳8046444000415010545淡豆豉10058055000515010681苷草10058055000515010681芦根966板蓝根60006薄荷脑1000.12021/7/20 星期二76 （二）原料稳定 药材：产地、药用部位、采收与加工、饮片炮制、提取物、有效部位、有效成分、辅料、基质。

26、1、真伪鉴别：西红花（人工制成品）、熊胆（猪胆、羊胆）大黄（土大黄）。 2、地方习用药材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮）。2021/7/20 星期二77 3、多来源药材：金银花（忍冬、红腺忍冬、山银花、毛花柱忍冬），党参（党参、素花党参、川党参。 4、加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白术（炒）、当归（酒）、香附（醋）、地榆（炭）2021/7/20 星期二78（三）工艺稳定 （中试工艺以上）1、投料量大于处方量的10倍以上。2、设备与大生产基本相同，但生产能力小。3、工艺条件控制与大生产相同。（提取时间、温度、次数、加水量、加醇量、蒸发、浓缩、成型）4、至少中试生产三批样品才能制定质量标准20

27、21/7/20 星期二79表2 不同工艺穿心莲总内酯的含量提取工艺总内酯的含量（mg/g）乙醇提取31.3乙醇热提取，再水煎提23.1水煎后，乙醇热提24.6水煎8.62021/7/20 星期二80 表3 不同干燥方法对何首乌制剂 有效成分的影响干燥方法冷冻喷雾减压远红外常规方法大黄素（g）9.1699.08715.37923.88251.1163二苯乙烯苷 （g）87.8476.78535.45511.7216.17槲皮素（g）6.6476.36315.4195.59040.47122021/7/20 星期二81三、中药制剂质量标准的主要内容 1、名称 2、处方（处方量应制成1000制剂单位

28、） 3、制法（写出关键工艺条件、技术参数） 4、性状 5、鉴别 6、检查：污染型杂质检查；特殊杂质检查；制剂剂型要求的检查项目。2021/7/20 星期二827、浸出物8、含量测定：主要测量指标为君臣药、剧毒药、贵重药材的有效成分。 9、 功能与主治、用法与用量、注意、规格、 贮藏 、有效期2021/7/20 星期二83四、中药制剂的稳定性研究 1、中药制剂稳定性试验的基本要求 （1）试验项目 （2）试验时间 （3）试验样品与包装 2021/7/20 星期二842、提高中药制剂稳定性的方法（1）选择适当的剂型（微囊、滴丸、脂质体、膜剂或-环糊精包结物）（2）抑制氧化作用（3）控制pH值（4）增

29、加主成分的溶解度（5）加强防霉、防酵措施2021/7/20 星期二85五、中药标准物质的研究 1、标准物质的特性：高度均匀性，量值准确性和良好的稳定性。 2、对照品的重量要求 （1）化学对照品：含量低于90者不能作为定量用的对照品。 （2）药材对照品：2021/7/20 星期二86重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准和起草说明 一、概况 （一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构, 易氧化变质，配注射液时，常加入抗 氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na。2021/7/20 星期二87（二）研究结果表明：去甲肾上腺素在亚硫酸根的存在下，会形成无生理活性、无光学活性的去甲肾上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量随贮

30、藏期的延长而增高。2021/7/20 星期二88（三）注射液在贮藏过程中还易发生消 旋化反应而降低活性。 pH值，焦亚硫酸钠：消旋化 pH值，焦亚硫酸钠：磺酸化 通CO2和N2：氧化和消旋作用2021/7/20 星期二89二、生产工艺 儿茶酚在POCl3存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反应 生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再用酒石酸拆分得本品。 2021/7/20 星期二90 本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重酒石酸去甲肾上腺素（C8H11NO3C4H6O6H2O）应为标示量的90.0115.0%。 本品中可加适宜的稳定