药理学课件：10第二十三章 抗高血压药

1、第二十三章 抗高血压药 Antihypertensive Drugs宋 艳分子与细胞药理学系心血管药理学第二十章 抗心律失常药第二十一章 抗慢性心功能不全药第二十二章 抗心绞痛药和抗动脉粥样硬化药第二十三章 抗高血压药2抗高血压药Outline高血压的概念抗高血压药的分类及常用抗高血压药交感神经阻滞药血管扩张药作用于肾素-血管紧张素系统的药物利尿降压药抗高血压药应用原则抗高血压药研究的常用方法小结思考题3循环系统Circulatory System4血压blood pressure(BP)定义：血管内的血液施于单位面积血管壁的侧压力单位：mmHg、kPa，1 mmHg = 0.133 kPa分

2、类：动脉血压、静脉血压、毛细血管血压形成：心输出量cardiac output (CO)外周血管阻力peripheral vascular resistance (PVR)调节：神经调节体液调节5高血压Hypertension , High Blood Pressure(HBP)定义： 140mmHg/90mmHg分类：原发性高血压90%、继发性高血压10%缓进型高血压、急进型高血压高血压危象危害：中老年常见的心血管疾病，发病率约20%心、脑、肾损害6ClassificationSystolic pressureDiastolic pressuremmHgkPammHgkPaNormal901

3、191215.960798.010.5Prehypertension12013916.018.5808910.711.9Stage 114015918.721.2909912.013.2Stage 216021.310013.3Isolated systolichypertension14018.79012.0Source: American Heart Association (2003) 高血压分类78抗高血压药作用机制 降低外周血管阻力舒张血管平滑肌干扰交感神经收缩血管减少心输出量抑制心肌收缩力降低左心充盈压减少血容量9抗高血压药的研究进展20世纪40年代高血压药物治疗的开始镇静和亚硝酸

4、类降压作用短、不稳定20世纪50年代神经节阻断药印度箩芙木提取生物碱利血平我国箩芙木总碱制成的降压灵利尿降压药10抗高血压药的研究进展20世纪60年代抗高血压药物发展历史的重要阶段中枢性降压药受体阻断药1受体阻断药20世纪80年代更为重要的进展阶段钙通道阻滞剂ACEI、ARB11抗高血压药分类交感神经阻滞药中枢性交感神经抑制药神经节阻断药抗去甲肾上腺素能神经末梢药肾上腺素受体阻断药血管扩张药直接扩血管药钙通道阻滞药钾通道开放药影响血管紧张素II形成和作用药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素II受体阻断药利尿降压药12交感神经阻滞药Sympatholytic Drugs13交感神经阻滞药中枢性交感

5、神经抑制药可乐定、-甲基多巴、莫索尼定14可乐定clonidine【降压机制】中枢：选择性激动延脑中枢2受体及咪唑啉受体，降低外周交感神经活性，血压下降2 受体激动剂15可乐定clonidine【降压机制】中枢：选择性激动延脑中枢2受体及咪唑啉受体 ，降低外周交感神经活性，血压下降外周：激动外周交感神经突触前膜的2受体，负反馈抑制NA释放 ，血压下降 2 受体激动剂162-R1-R17【作用特点】易透过血脑屏障口服、静注降压作用中等偏强伴心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少18【临床应用】治疗中度高血压，通常在其它降压药无效时使用静脉滴注治疗高血压危象治疗偏头痛及开角型青光眼吗啡类镇痛药成瘾

6、者的戒断症状19【不良反应】 中枢抑制反应 水钠潴留需与利尿药合用停药综合征胃肠道抑制适用于兼有溃疡病的高血压患者20交感神经阻滞药中枢性交感神经抑制药可乐定、-甲基多巴、莫索尼定神经节阻断药美加明、咪噻吩21神经节阻断药与ACh竞争神经节突触后膜的N1受体而阻断植物神经节22传出神经中枢运动神经交感神经副交感神经植物神经心肌平滑肌腺体效应器神经节骨骼肌传出神经分类模式图AChNA23神经节阻断药与ACh竞争神经节突触后膜的N1受体而阻断植物神经节降压作用强大、迅速、持久不良反应广泛而严重，较少使用只用于其它药无效的高血压危象、高血压脑病、急进型高血压的迅速降压24交感神经阻滞药中枢性交感神经

7、抑制药可乐定、-甲基多巴、莫索尼定神经节阻断药美加明、咪噻吩抗去甲肾上腺素能神经末梢药利舍平、胍乙啶25影响肾上腺素能神经递质药【作用机制】耗竭中枢及外周交感神经末梢的神经递质儿茶酚胺化学突触超微结构模式图26利舍平（reserpine）【药理作用】降压作用起效缓慢、温和而持久降压时伴心率减慢，心输出量减少，肾素分泌减少，水钠潴留。可进入脑，有中枢抑制作用27【临床应用】治疗轻度高血压。一般不单用，不做首选药。与利尿药等制成复方，用于轻、中度高血压。【不良反应】 中枢抑制反应 水钠潴留 胃酸分泌增多合并消化道溃疡的高血压患者不宜用28胍乙啶（guanethidine） 人工合成的胍类降压药难通

8、过血脑屏障，无中枢抑制作用降压作用强而持久，治疗重度高血压主要不良反应为体位性低血压29交感神经阻滞药中枢性交感神经抑制药可乐定、-甲基多巴、莫索尼定神经节阻断药美加明、咪噻吩抗去甲肾上腺素能神经末梢药利舍平、胍乙啶肾上腺素受体阻断药1受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪 受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、受体阻断药：拉贝洛尔30哌唑嗪prazosin【作用机制】 选择性阻断外周神经突触后膜1受体，竞争性抑制交感神经递质对血管平滑肌的作用，舒张血管，降低外周阻力及回心血量，血压下降。 1 受体阻断剂31【药理作用】舒张小动脉和静脉降压作用中等偏强，以舒张压降低较明显对心、肾功能无明显影响长期应

9、用改善脂质代谢；不影响糖代谢32【临床应用】适用于中度高血压，尤其伴肾功能不良者合用利尿药、受体阻断药，治疗重度高血压也用于治疗心力衰竭【不良反应】首剂效应 体位性低血压、眩晕、心悸、出汗、意识消失等33受体阻断药【作用机制】阻断心脏1受体，降低心肌收缩力和心输出量阻断肾脏1受体，减少肾素分泌，抑制RAS，降低血管紧张素水平阻断交感神经末梢突触前膜2受体，抑制正反馈作用，减少NA的分泌抑制中枢受体，使兴奋性神经元活动减少，外周交感张力降低，血管阻力降低34普萘洛尔propranolol【药理作用】口服给药起效缓慢，收缩压、舒张压平稳降低静脉注射给药可使心率减慢，心输出量减少，血压略降或不变给药

10、剂量个体差异大长期应用不易产生耐受性，但要注意避免停药综合症 35【临床应用】用于轻、中度高血压与利尿药或血管扩张药合用增效，可用于治疗重度高血压尤其适用于伴有心输出量、肾素活性偏高的患者；或伴心绞痛、心律失常的高血压患者36拉贝洛尔labetalol四个立体异构体的混合物竞争性拮抗1、1、2受体，大于降压作用温和，适用于治疗各型高血压口服、静注不良反应较轻37血管扩张药38血管扩张药直接扩血管药钙通道阻滞药钾通道开放药39直接扩血管药直接舒张血管，使外周阻力降低，血压下降代表药物：肼屈嗪：小动脉硝普钠：小动脉、小静脉40肼屈嗪hydralazine【作用机制】 干预血管平滑肌细胞的外钙内流或

11、内钙释放，直接松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力，血压下降 【药理作用】降压作用中等，起效快，效果明显，持续时间短同时反射性兴奋交感神经，有诱发心绞痛、心衰的危险41【临床应用】适用于中度高血压可与利尿药、受体阻断药合用【不良反应】常见头痛、眩晕、恶心、呕吐、心悸、低血压等长期大量应用能引起全身性红斑狼疮样综合征等42硝普钠sodium nitroprusside分子式：Na2Fe(CN)5NO2H2O无选择性，松弛小动脉、小静脉降压作用强大、迅速、短暂临床静脉滴注，用于高血压危象等急性高血压，也用于急、慢性心功能不全不良反应多，长期大量可致血中硫氰化物蓄积中毒43钙通道阻滞药【降压特点】阻滞L型

12、钙通道，抑制细胞外钙内流，降低Ca2+i，松弛小动脉，降低外周阻力，血压下降降压作用与剂量相关不减少心输出量不引起体位性低血压和水钠潴留 【代表药物】硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米44硝苯地平nifedipine【降压特点】对轻、中度高血压作用明显，对正常血压则无明显影响降压同时伴有交感神经反射性兴奋，加快心率，增加心输出量，增高肾素活性45【临床应用】用于中度高血压起效快，舌下含服治疗高血压危象可与利尿药、受体阻断药合用增效【不良反应】头痛、眩晕、心悸、足部水肿、低血压等 46氨氯地平amlodipine长效，t1/2为35-50h。具有血管选择性，对心率、心肌收缩力、房室传导无明显影响。适用

13、于治疗高血压、心绞痛，能减轻或逆转左心室壁肥厚。合用利尿药、受体阻断药，可提高疗效。47钾通道开放药 促进血管平滑肌细胞膜钾通道开放，增加K+外流，引起细胞膜超极化，松弛血管平滑肌，使血压下降代表药物：米诺地尔二氮嗪降压特点：降压作用较强反射性兴奋交感神经，使心率加快，心输出量增加，肾素分泌增加可引起水钠潴留48影响肾素-血管紧张素系统的药物49肾素-血管紧张素系统Renin-Angiotensin System (RAS)抗增生血管增生缓激肽释放血管舒张血管收缩肾血流降低水钠潴留 心收缩增强 ACE: Angiotensin Converting Enzyme50ACE的功能收缩血管，升高血

14、压催化血管紧张素I（Ang I）转化为Ang II催化缓激肽水解51ACEI 作用机制抑制ACE减少Ang的生成，舒张血管，降低血压减慢缓激肽水解，刺激前列腺素的合成 舒张脑血管，降低肾血管及冠脉的阻力，增加肾及冠脉的血流量52卡托普利captopril【药理作用】 降压作用较强，且与血浆肾素水平关系密切降压时不伴有反射性心率加快减轻心脏前、后负荷，改善心功能 降低肾血管阻力，增加肾血流量53【临床应用】 治疗各型高血压，尤其高肾素型高血压合用利尿药，治疗中重度高血压 治疗充血性心力衰竭，逆转左心室肥厚54【不良反应】 顽固性干咳皮疹、味觉异常 高血钾55其它ACEI依那普利Enalapril

15、前药作用强，半衰期长（24h），不良反应少赖诺普利Lisinopril、苯那普利Benazepril 作用强雷米普利Ramipril起效快，作用时间长56ACEI的特点 适用于各型高血压，降压时不伴反射性心率加快长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍能防止和逆转高血压患者血管壁增厚和心肌细胞增生肥大，保护心脏改善高血压患者生活质量，降低死亡率 57氯沙坦losartan【作用机制】选择性阻断Ang与AT1受体结合，是强效AT1受体可逆性竞争性阻断药阻止Ang的缩血管效应，降低外周阻力阻断Ang的分泌醛固酮效应，减少血容量拮抗Ang的促进细胞生长的作用，抗心肌重构促尿酸排泄，降低尿酸水平原型

16、药及代谢产物EXP-3174均有活性，停药不反跳 58【临床应用】 治疗高血压 治疗心力衰竭，逆转左心室肥厚【不良反应】 轻而短暂，可引起低血压、高血钾59利尿降压药 Diuretics60氢氯噻嗪hydrochlorothiazide【降压机制】初期，排钠利尿，血容量 ，降压61氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）【降压机制】初期，排钠利尿，血容量 ，降压久用，排钠，Na+i，舒张血管，外周阻力 钠钙交换降低，Ca2+i，血管舒张血管平滑肌对肾上腺素等缩血管物质反应性降低诱导血管壁产生扩血管物质（BK、PG）62【临床应用】作用温和、持久，无明显耐受性低剂量单用于轻度、早期高血

17、压合用其他降压药治疗各型高血压减轻其他降压药引起的水钠潴留尤适于伴心衰患者63【不良反应】低血钾补钾代谢影响糖尿病、高脂血症、痛风患者慎用肾素活性升高合用受体阻断药64抗高血压药应用原则根据病情轻重选用药物初始使用最低剂量尽量使用长效制剂按药物作用特点联合用药不宜将同类药物联合应用根据合并症选用药物合并CHF (不宜用阻断剂)合并支气管哮喘、 慢阻肺 (不宜用阻断剂)合并糖尿病、痛风 (不宜用利尿药)注意剂量个体化最好疗效，最小不良反应65降压治疗的目标将血压降至理想的水平 135/85mmHg 逆转靶器官的损害减少心血管事件降低病死率提高生活质量66小 结血压的形成COPVR抗高血压药作用机制降低外周血管阻力舒张血管平滑肌干扰交感神经收缩血管减少心输出量抑