肠道胆固醇吸收心血管病风险

1、关于肠道胆固醇吸收的心血管病风险第一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月2提纲1 胆固醇代谢（肝脏和肠道）2 胆固醇吸收与心血管病风险3怎样区分患者的胆固醇代谢类型第二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月胆固醇代谢（肝脏和肠道）第三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月4肝脏与肠道是胆固醇平衡最主要的两个器官胆固醇体内平衡是由一系列因素决定的: 胆固醇合成 食物摄入 胆固醇吸收 胆固醇排泄Dietschy JM et al. J Lipid Res. 1993;34:1637.第四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月肝脏在胆固醇体内平衡中的作用第五张，PPT共六十五页，创

2、作于2022年6月6Peripheral TissuesAtheromaLiverIntestine胆固醇在肝脏内合成SynthesisAcetyl CoAShepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3:E2.; Buhaescu I, Izzedine H. Clin Biochem. 2007;40(9-10):575. Cholesterol PoolBlood第六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月7AtheromaLiverIntestine肝脏向循环系统中分泌 Apo B100 Lipoproteins (VLDL)VLDLCholesterol

3、PoolVLDL = very low-density lipoprotein.Goldstein JL, Brown MS. Science. 2001;292:1310.Peripheral TissuesHepatic Apo B100Blood第七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月8LiverIntestineApo B100 Lipoproteins 向循环系统中运输甘油三酯，胆固醇，胆固醇TGLipoproteinLipaseLDLlDLTGVLDLAtheromaPeripheral TissuesGoldstein JL, Brown MS. Science. 2001

4、;292:1310.; Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3:E2.Cholesterol PoolHepatic Apo B100Blood第八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月9LiverIntestinePeripheral Tissues肝脏可以通过LDL 受体清除Apo B100 LipoproteinsLDLlDLHepatic Apo B100VLDLLDLRAtheromaKesanami et al. J Clin Invest. 1983;71:950.; Goldstein JL, Brown MS. J Biol Chem.

5、 1974;249(16):5153.; Brown MS, Goldstein JL. Proc Natl Acad Sci. 1974;71:788.; Goldstein JL, Brown MS. Science. 2001;292:1310.; Rudling et al. Proc Natl Acad Sci. 1990;87:3469.Cholesterol PoolBlood第九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月10AtheromaLiverIntestineLDL-C 占循环中胆固醇的2/3,LDL-C可以穿透动脉内皮Peripheral TissuesHepatic

6、 Apo B100VLDLNCEP ATP III. Circulation. 2002;106:3143.; Brown et al. J Lipid Res. 2004;45:1155.; Rudling et al. Proc Natl Acad Sci. 1990;87:3469.; Simionescu et al. Ann NY Acad Sci. 1990;598:1.; Yu, Cooper. Front Biosci. 2001;6:d332.Cholesterol PoollDLLDLBlood第十张，PPT共六十五页，创作于2022年6月11AtheromaLiverIn

7、testinePeripheral Tissues肝脏可以清除乳糜微滴残留物CMRAbsorptionRemnantreceptorsIntestinal Apo B48Rohlman et al. J Clin Invest. 1998;101:689.; Yu, Cooper. Front Biosci. 2001;6:332.; Shepherd. Eur Heart J. 2001;3:E2.Cholesterol PoolLipoproteinLipaseTGTGCMBlood第十一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月12AtheromaLiverIntestinePeriph

8、eral Tissues胆固醇通过高密度脂蛋白胆固醇和 CETP从动脉壁和周边组织清除LDL-C和乳糜微粒LDLRSR-BIFree CholesterolRemnantreceptorsBarter et al. Biochim Biophys Acta. 1982;713:136.; Lewis, Rader. Circ Res. 2005;96:1221.; NCEP ATP III. Circulation. 2002;106:3143.; Rader. J Clin Invest. 2006;116(12):3090.; Singh et al. J Amer Med Assoc.

9、2007;298(7):786. Cholesterol PoolLCATNascent HDLCETPTGCECMRLDL/VLDLHDLCETPTGCEBlood第十二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月肠道在胆固醇体内平衡中的作用第十三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月14AtheromaLiverIntestineCholesterol PoolPeripheral Tissues肝脏向肠道分泌游离胆固醇和胆汁酸FreeCholBile AcidsCholesterolPool (Micelles)75% BiliarycholHui, Howles. Sem Cell

10、Develop Biol. 2005;16:183.; Shepherd. Eur Heart J. 2001;3(suppl E):E2.; Turley, Dietschy. Prev Cardiol. 2003;6(1):29. Blood第十四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月15AtheromaLiverPeripheral Tissues胆汁中的胆固醇（75%）与膳食中的胆固醇（25%）在肠道混合形成聚集体CholesterolPool (Micelles)Cholesterol PoolFreeCholBile Acids75% Biliarychol25%Dietary

11、 cholIntestineHui, Howles. Sem Cell Develop Biol. 2005;16:183.; Turley, Dietschy. Prev Cardiol. 2003;6(1):29.Blood第十五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月16AtheromaLiverPeripheral TissuesNPC1L1 决定肠道吸收的胆固醇CholesterolPool (Micelles)NPC1L1Altmann et al. Science. 2004;303:1201.; Davis et al. J Biol Chem. 2004;279:33586

12、. Cholesterol PoolFreeCholBile Acids75% Biliarychol25%Dietary cholIntestineBlood第十六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月17AtheromaLiverIntestineNPC1L1Cholesterol PoolFreeCholBile Acids75% Biliarychol25%Dietary cholAltmann et al. Science. 2004;303:1201.; Davis et al. J Biol Chem. 2004;279:33586. NPC1L1 决定肠道吸收的胆固醇Per

13、ipheral TissuesBlood第十七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月18Intestinal LumenEnterocyte (Jejunum)Lymph吸收的胆固醇和甘油三酯被包装成乳糜微粒进入淋巴液NPC1L1CholesterolCholesterol EsterACAT2 Fatty AcidMonoglyceride+DGATTriglycerideChylomicronApo B48ACAT = acyl co-A:cholesterol acyltransferase; DGAT = diacylglycerol acyltransferase; MPT =

14、microsomal triglyceride transfer proteinMTPABCG5/8Cohen DE, Armstrong EJ. In: Principles of Pharmacology Second Edition, Golan et al, eds. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2007.; Wang. Ann Rev Physiol. 2007;69:221.; Berge et al. Science. 2000;290:1771.; Lee et al. Nat Genet. 2001;27:7

15、9.; Yu et al. J Clin Invest. 2002; 110:671.Free CholesterolTriglycerideLipase第十八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月19AtheromaLiverIntestine吸收的胆固醇和固醇类物质可以通过ABCG5/8 反向转运回肠道CholesterolPool (Micelles)NPC1L1ABCG5/8Berge et al. Science. 2000;290:1771.; Lee et al. Nat Genet. 2001;27:79.; Yu et al. J Clin Invest. 2002;11

16、0:671.Intestinal Apo B48Cholesterol PoolCMPeripheral TissuesBlood第十九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月20AtheromaLiver大部分肠道吸收的胆固醇通过Apo B48 Lipoproteins 转运到肝脏CholesterolPool (Micelles)NPC1L1Intestinal Apo B48Cholesterol PoolFreeChol75% Biliarychol25%Dietary cholIntestineLipoproteinLipaseTGTGBile AcidsRohlman et al

17、. J Clin Invest. 1998;101:689.; Yu, Cooper. Front Biosci. 2001;6:332.; Shepherd. Eur Heart J. 2001;3:E2.CMRCMPeripheral TissuesBlood第二十张，PPT共六十五页，创作于2022年6月21AtheromaLiver一些胆固醇可以直接透过动脉壁CholesterolPool (Micelles)NPC1L1Cholesterol PoolFreeChol75% Biliarychol25%Dietary cholIntestineIntestinal Apo B48Bi

18、le AcidsMamo JC, Wheeler JR. Coron Artery Dis.1994;5(8):695.; Pal et al. Clin Chem Lab Med. 2003;41(6):792.; NCEP ATP. Circulation. 2002;106:3143.CMRCMPeripheral TissuesBlood第二十一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月22AtheromaLiverIntestineCholesterol Pool当乳糜微滴胆固醇转运到肝脏可以通过LDL-C或胆汁外排分布到肝外组织Bile AcidsCholesterolPool (

19、Micelles)25%Dietary cholNPC1L1Hepatic Apo B100Intestinal Apo B48FreeCholGoldstein, Brown. Science. 2001;292:1310.; Quintao et al. J Lipid Res. 1971;12:233.75% BiliarycholCMRCMVLDLlDLLDLPeripheral TissuesBlood第二十二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月23AtheromaLiverIntestineCholesterolPool (Micelles)25%Dietary chol95

20、% 的胆汁在回肠重吸收回肝脏ASBTCholesterol PoolFreeCholASBT = apical sodium bile acid transporter.Alrefai, Gill. Pharm Res. 2007;24(10):1803.; Huff et al. Arterio Thromb Vasc Biol. 2002;22:1884.Bile Acids75% BiliarycholPeripheral TissuesBlood第二十三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月24AtheromaLiverIntestine肠道内剩余胆固醇将排出Cholesterol

21、Pool (Micelles)25%Dietary cholFecalsterolsCholesterol PoolFreeCholPlosch et al. J Biol Chem. 2002;277:33870.Bile Acids75% BiliarycholPeripheral TissuesBlood第二十四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月25AtheromaLiverIntestine由于胆汁胆固醇被重吸收一部分胆固醇返回到肝脏和循环CholesterolPool (Micelles)25%Dietary cholNPC1L1FreeCholFecalsterolsCho

22、lesterol PoolBile AcidsAlrefai, Gill. Pharm Res. 2007;24(10):1803.; Huff et al. Arterio Thromb Vasc Biol. 2002;22:1884.75% BiliarycholVLDLlDLLDLCMRCMBloodPeripheral Tissues第二十五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月26AtheromaLiverIntestine一部分胆固醇可以在肝脏和肠道之间反复循环CholesterolPool (Micelles)NPC1L1FreeCholCholesterol PoolBil

23、e AcidsAlrefai, Gill. Pharm Res. 2007;24(10):1803.; Huff et al. Arterio Thromb Vasc Biol. 2002;22:1884.75% BiliarycholASBTCMRCMBloodPeripheral Tissues第二十六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月27AtheromaLiverIntestineLDL 和 其他循环中的脂蛋白和肝脏与肠道胆固醇池密切相关CholesterolPool (Micelles)25%Dietary cholNPC1L1Bile AcidsFreeCholFecalst

24、erolsCholAcetyl CoARemnantreceptorsHepatic Apo B100Intestinal Apo B48Goldstein JL, Brown MS. Science. 2001;292:1310.; Shepherd. Eur Heart J. 2001;3(suppl E):E2.; Turley, Dietschy. Prev Cardiol. 2003;6(1):29.LDLR75% BiliarycholCholesterol PoolCMRCMVLDLlDLLDLBloodPeripheral Tissues第二十七张，PPT共六十五页，创作于20

25、22年6月28Summary 肝脏和肠道在胆固醇动态平衡中扮演重要的角色肝脏是通过合成胆固醇，吸收循环中的胆固醇，以及胆汁排泄到肠，调节肝脏胆固醇池大小。肠道吸收来自饮食和胆汁的胆固醇，并通过肠道排泄清除胆固醇。胆固醇可以在肝脏，肠道和循环系统中反复循环第二十八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月胆固醇吸收与心血管病风险第二十九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月30血液中胆固醇水平和心血管事件正相关the Framingham study. Am J Med 1984;76:412.第三十张，PPT共六十五页，创作于2022年6月31降低血液中胆固醇水平的药物抑制合成的药物 他汀

26、类 贝特类抑制吸收的药物 树脂类 植物固醇 依折麦布第三十一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月32抑制胆固醇合成与心血管病风险Lancet Neurol 2009; 8: 45363第三十二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月33抑制胆固醇合成与心血管病风险Finnish 4S Investigators. BMJ 1998;316:112730第三十三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月34抑制胆固醇吸收与心血管病风险POSCH-study(POSCH). N Engl J Med 1990;323:94655.第三十四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月35抑制胆

27、固醇吸收与心血管病风险0 1 2 3 4 5 0 5 10 15 20 风险比 0.83（0.74 0.94） Log rank 2P=0.0022 安慰剂依折麦布/辛伐他汀 随访年 出现事件的比例（%） 17%Baigent et al. Lancet 2011 June 9; online第三十五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月高胆固醇血症机制小肠胆固醇过度吸收（饮食和胆酸）肝代偿性胆固醇合成LDLR表达胆固醇的清除血胆固醇水平第三十六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月37胆固醇平衡与心血管风险Framingham 后代研究：危险因素与CVD的相关性Odds Ratios

28、 Univariant AnalysisMatthen, N et al Poster-AHA Scientific Sessions, 2005传统危险因素合成标志物吸收标志物合成/吸收比值Framingham Offspring Study: Association Between Risk Factors and CVD Status第三十七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月38胆固醇平衡与心血管风险Silbernagel G. etc. J. Lipid Res. 2009. 50: 334341502553793592Friesinger Score(4 categories

29、）)N高胆甾烷醇（吸收）/胆固醇比值对应高FSLURIC study：胆固醇平衡与冠心病严重性第三十八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月39新的认识胆固醇代谢在冠心病中的作用已经超越了我们以往的认识。有关胆固醇吸收和合成的标志物可能成为反映冠心病进展新的血浆标志物。第三十九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月怎样区分患者的胆固醇代谢类型第四十张，PPT共六十五页，创作于2022年6月41正常人群中胆固醇吸收率1st2nd3rd4th5th6th7th8th9th10th由于个体差异，胆固醇吸收效率在人群高度变异，这种高吸收或低吸收现象具有遗传性。Bosner MS et al.

30、J Lipid Res 1999;40:302-308.55%第四十一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月42评价胆固醇代谢的指标LIVERAcetyl-CoACholesterol GUT吸收合成Lathosterol 植物固醇高吸收个体高合成个体植物固醇HIGHLOWHIGHLOW胆固醇前体胆固醇第四十二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月43常见胆固醇代谢血清标志物胆固醇合成角鲨烯 （Squalene） 2,4去氢胆固醇 （Desmosterol ）7脱氢胆固醇 7-dehydrocholesterol7-烯胆脘醇 Lathosterol 胆固醇吸收-谷固醇 （-Sitost

31、erol ）菜油固醇 （Campesterol ）豆固醇 （Stigmasterol ）胆甾烷醇 （ Cholestanol ）第四十三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月44胆固醇代谢标志物的检测方法临床常用TC、LDL-C等指标只能说明患者血中胆固醇水平的高低，不能反映胆固醇代谢的状态。以往标志物检测同位素示踪法 静脉注射或口服同位素标记物3H-胆固醇，先入肝，后到肠，在粪便中，如按一定的间隔取血和粪便，费时费力，不利于推广。传统方法第四十四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月45胆固醇代谢标志物的检测方法气相色谱-氢火焰离子化检测器可测定人血清中角鲨烯及2,4-脱氢胆甾烷醇、

32、7-烯胆甾烷醇、菜油固醇、豆固醇和-谷固醇等5种非胆固醇类固醇。重现性好、精密性高，可为个体化治疗中临床诊断提供依据。第四十五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月46各种检测方法都存在临床简便性的问题是否能丛病人特点判定高吸收的风险？第四十六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月47高胆固醇吸收病人的特点代谢综合征2型糖尿病正在使用抑制吸收药物治疗第四十七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月代谢综合征第四十八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月49依折麦布对代谢综合征患者内脏脂肪影响的研究依折麦布10mg计算机断层扫描内脏脂肪变化安慰剂6个月门诊代谢综合征患者63.7 1

33、0.4 岁78例Eur J Clin Invest. 2012 Dec;42(12):1287-94.第四十九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月50依折麦布对代谢综合征患者内脏脂肪影响的研究Eur J Clin Invest. 2012 Dec;42(12):1287-94.第五十张，PPT共六十五页，创作于2022年6月51依折麦布对代谢综合征患者内脏脂肪影响的研究Eur J Clin Invest. 2012 Dec;42(12):1287-94.第五十一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月52依折麦布对代谢综合征患者内皮影响（PANACEA study）100例肥胖并伴有代

34、谢综合征患者80mg80mg10mg/10mg10mg/10mgAtherosclerosis. 2012 Dec 6第五十二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月53依折麦布对代谢综合征患者内皮影响（PANACEA study）Atherosclerosis. 2012 Dec 6依折麦布10mg+辛伐他汀10mg组与辛伐他汀80mg组降脂疗效相同的情况下能更多改善FMD值，改善血管内皮病变程度第五十三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月54依折麦布可以改善代谢综合征患者病变情况在人类数据中，依折麦布改善 : 接受减重饮食的胰岛素抵抗的肥胖患者的肝脏脂肪变性、炎症和LDL-apoB

35、-100代谢Chan et al. Diabetes Care 2010; 33: 1134-9 NAFLD患者的代谢、生化和组织学异常Park et al. J Gastroenterol 2010; 45: 159-70第五十四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月2型糖尿病第五十五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月IN-CROSS研究: 有和没有T2DM患者的主要终点-27.7%-17.0%亚组交互治疗 p-值 = 0.015LDL-C较基线的平均变化%-30.3%-11.5%-26.5%-18.0%较基线平均变化% （SE）Vaverkova et al. Cardiova

36、sc Ther 2010, Jul 7n 305 296 94 80 211 216p 135 mg/dL的T2D患者随机接受依折麦布10 mg或者安慰剂 2个月依折麦布组 - 30.9%安慰剂组 NSp 0.0001LDL-CRuggeneuti et al. Diabetes Care, online, June 21, 2010第五十七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月27项试验荟萃分析在糖尿病和非糖尿病比较疗效LDL-C非HDL-CApoB/ApoA1有糖尿病无糖尿病有糖尿病无糖尿病有糖尿病无糖尿病较基线变化% Leiter et al. Diab Obes Metab 2011; online Feb 18 -17.4% -14.9% -15.0% -13.6% -13.0% -11.9%p 0.0001p = 0.0015p = 0.0297 = 与单独使用他汀类的差异n 3043 3394 7012 7831 3044 3397 7013 7832 2342 2467 4461 5238第五十八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月为什么糖尿病患者对依折麦布/他汀治疗反应更好？ 在T2DM动物模型和T2DM患者中，都有NPC1L1 蛋白的mRNA 表达增加，ABCG5和G8的mRNA 表达降低。Lally et