药理学 35章 抗菌药物-1

1、第35章 喹诺酮类 、磺胺类 与其他合成抗菌药物一、概述 喹诺酮类 ：为人工合成抗菌药。人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。第一节 喹诺酮类一、喹诺酮类药物第一代 萘啶酸（1962，已弃用）第二代 吡哌酸（1974）第三代 均含“F”，抗菌活性增强，抗菌谱广，生物利用度高。诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星抗菌机制(1) 靶酶为DNA回旋酶和拓扑异构酶,干扰DNA复制 (2)改变细胞壁成分 自溶酶 A亚

2、单位DNA链断裂与重接; B亚单位能量转换，ATP水解喹诺酮类作用靶点为DNA回旋酶 1 解链 DNA的复制需要解链，解链沿着相同轴的反向旋转，但是由于速度快，造成下游打结，此时在DAN回旋酶的作用下，在将要打结或已打结处切口，下段DNA穿过切口并做一定程度旋转，把结打开， 然后复位连接，复制继续正超螺旋转变为负超螺旋结构：DNA回旋酶在其A亚基作用下，使DNA正超螺旋中双链断裂，形成缺口，再在亚基B及ATP参与下断裂，再连接成负超螺旋结构，这种螺旋比正超螺旋结构有更好的 模板作用，更利于DNA复制。喹诺酮类选择性抑制DNA回旋酶A亚单位的切割和封口活性，同时也阻断拓扑异构酶IV的解旋活性，阻

3、碍细菌DNA合成，导致细菌死亡而呈杀菌作用 3.耐药性：同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势 耐药机理：(1)回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力(2)细胞膜通透性降低（通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓度降低 (3)主动排出机制(四)临床应用适用于敏感菌感染1.泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等显效2.肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3.呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4.结核、伤寒 氧氟、环丙、左氧、司帕（可作抗结核二线药）5.绿脓 氧氟、左氧氟、环丙6.其他 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙

4、、培氟） (五)不良反应1.胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）。2.中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。3.过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。4.其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母避免用。 二、各种常用药物诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类，F为35%45%，血浓度较低，主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般。环丙沙星（Ciproflo

5、xacin）是第三代体外抗菌活性最强的药物，F为6080%，仅比诺氟沙星高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效。应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药。氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）。抗菌作用：对一般菌比诺氟沙星强。应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等，可作为治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药。左氧氟沙星（Levofloxacin）1.为氧氟沙星的

6、左旋异构体。2.抗菌谱同氧氟沙星，作用强，抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）的2倍。3.不良反应较少。洛美沙星（Lomefloxacin）特点：1.生物利用度高（90100%）2.抗菌活性同氧氟沙星3.t1/2长，存在PAE，1次/d4.光敏反应发生率较高氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）特点：1.抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支原体、衣原体作用强2.体内抗菌活性强，强于氧氟沙星、环丙沙星3.生物利用度高（近100%）4.t1/2长，1次/d应用：与氧氟沙星相似，对厌氧菌，支原体、衣原体感染有效，但对结核杆菌无效。司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）特点：1.抗菌活性及抗菌谱

7、(1)对G+菌作用强（葡萄球、链球强于环丙沙星），高浓度抑制MRSA (2)对支原体、衣原体强；分支杆菌有效2.t1/2长（17.6 h），1次/d3.应用(1)敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌(2)支原体、衣原体感染(3)第二线抗TB药4.不良反应 光敏性皮炎，在该类药物中发生率高第四代喹诺酮类莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）特点：1.对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙沙星2.对金葡、肺炎球菌亦优于环丙沙星、司氟沙星第二节、磺胺类药物（Sulfonamides） 该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，

8、但对某些感染仍列为首选（如流脑，鼠疫）1.抗菌谱较广2.某些感染有显效：流脑（SD）、伤寒3.使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1.不良反应较多：肾损害，过敏，CNS不良反应2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性优点：(一)磺胺药的分类 1.用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/224 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d2.用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺 磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag） 抗菌谱较广，对多种G+和G-菌均有抑制作用。最敏感的有A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌属；对砂眼衣

9、原体、疟原虫及放线菌等也有抑制作用。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。(三)抗菌作用原理 抑制二氢蝶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成. 磺胺的化学结构与细菌合成二氢蝶酸的前体物对氨苯甲酸（PABA）相似，二者竞争二氢蝶酸合成酶，使细菌合成二氢叶酸受阻，抑制DNA、蛋白质的合成，为抑菌药。 +蝶啶二氢蝶酸二氢蝶酸合成酶磺胺类(四)临床应用1.流脑 首选SD，次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2.呼吸道感染 选用中、短效，如SD， SMZ+TMP3.尿路感染 SIZ，SMZ+TMP溃疡性结肠炎SASP4.肠道感染 肠炎、菌痢SMZ+TMP伤寒SMZ+TMP5.外用 (1)创面感染（化脓、铜绿）、烧伤

10、等选用SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）。 耐药性:通过基因突变或质粒介导产生耐药性。1 合成过量的PABA；2 产生低亲和性的二氢蝶酸合酶；3 降低膜的通透性；4 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。各磺胺药间有交叉耐药性各种磺胺药的特点(自学)1.全身感染用药磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。磺胺甲噁唑（SMZ） 又名新诺明，半衰期与甲氧苄啶(TMP)相近，约101

11、2h，两药合用血浓度的时程一致，且发挥协同作用。脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。2.肠道感染用药柳氮磺吡啶（ SASP）口服吸收少，本身无抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃疡性结肠炎，长期服用易发生恶心，呕吐皮疹及药热等反应。3.外用磺胺药磺胺米隆（SML，甲磺灭脓）抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。不良反应及禁忌证1.泌尿系统损害2.过敏反应药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，可致死亡；3.血液系统反应长期用药可致骨髓抑制、白细胞减少症、血小板减少症，再障；4.神经系统反应头晕、乏力、失眠等；5.消化道症状，肝损害。新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用第三节、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP,1968)特点:1.抗菌谱：与磺胺相似，较广 2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效，因其半衰期与SD和SMZ相近，故常与SD和SMZ合用，或组成复方制剂3.应用：本品不单用，常与磺胺合用，治疗呼吸道、流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病4.不良反应：(1)大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症 可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血(2)动物实验可致畸、孕妇