cgassting信号通路在哮喘发病中的作用及其机制

1、cGAS-STING信号通路在哮喘发病中的作用及其机制1过敏性哮喘（bronchial asthma，哮喘）是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。但症状可自行或经治疗缓解。近十余年来，美国、英国、澳大利亚、新西兰等国家哮喘患病率和死亡率有上升趋势，全世界约有一亿哮喘患者，已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。中国哮喘的患病率约为1%，儿童可达3%，据测算全国约有1千万以上哮喘患者。 过敏性哮喘2哮喘的发病原因及机制哮喘作为一种呼吸系

2、统常见的变态反应性疾病,其发病涉及多种炎症细胞、炎性介质,血清IgE增高、肺组织炎症细胞浸润、气道高反应性。气道炎症、气道高反应性、气道重塑是哮喘的三个显著临床特征。Thl/Th2免疫失衡是已被接受哮喘最重要的异常免疫学发病机制。3铜绿假单胞菌脂多糖（PA-LPS）上调气道上皮细胞黏蛋白MUC5AC表达的分子机制 研究发现PA-LPS通过TLR4-PKC-Duox1这一信号通路诱导气管上皮细胞ROS的合成，进而通过ROS及其下游的信号通路TACE-TGF-EGFR-MAPK-NF-KB调控黏蛋白MUC5AC的表达活性氧清除剂DMTU可有效抑制细菌脂多糖LPS诱发的气道粘液过度分泌免疫抑制环孢菌

3、素A能够显著抑制IL-13诱导的气道粘液高分泌研究进展4STING(stimulator of interferon genes),即干扰素刺激基因，是DNA感受通路中的一个关键蛋白，对于固有免疫和适应性免疫的启动具有重要作用。STING主要定位于内质网（ER）和线粒体上STING可以直接识别细胞质中的环化二核苷酸cdG、cdA、cGAMP 等，然后招募TBK1，继而激活细胞因子和干扰素的表达STING5cGAS (cGMP-AMP synthase），是最近在哺乳动物细胞中发现了一种新型DNA 感受器(DNA sensor)。cGAS能够与病原微生物的dsDNA和细胞胞浆中的dsDNA相结合

4、，激活自身的核酸转移酶活性，从而产生内源性的2-3cyclic AMP-GMP，(cGAMP)，进而激活干扰素刺激基因(stimulator of interferon genes， STING)cGAS已被证明是逆转录病毒如HIV的胞内先天免疫感受器。cGAS6cGAS-STING信号通路与天然免疫7cGAS-STING信号通路与细胞凋亡人体需要对免疫系统进行精确调节，以确保免疫系统只针对病原微生物，而不伤害到自身。微生物学家发现了人体免疫反应系统两个关键蛋白质之间的相互作用机制：cGAS DNA传感器（sensor）和Beclin-1自噬蛋白（autophagy protein）之间的相互

5、作用，可以对cGAMP分子的产生和病原菌DNA的降解进行调节，进而调节天然免疫反应。8cGAS-STING信号通路在哮喘的发病过程中是否存在异常。cGAS-STING信号是否能通过beclin-1介导的细胞凋亡途径，进而调节哮喘发病过程中的炎症反应，从而抑制哮喘的发生。cGAS-STING信号通路气道上皮细胞黏蛋白MUC5AC表达的调控。课题研究思路9小鼠过敏性哮喘模型的建立：通过卵蛋白(OVA)皮下注射致敏建立模型小鼠取模型鼠的气管上皮组织，用RT-PCR检测其中cGAS、TBK1、STING、IFN的mRNA表达水平用western检测cGAS、TBK1、STING、IFN的蛋白表达水平在气道粘液上皮癌细胞株NCI-H292中敲出cGAS,另一组敲除后回补cGAS高表达质粒用western检测cGAS-STING信号通路， MUC5AC相关信号通路