生化遗传病分类和药物代谢

1、生化遗传病分类和药物代谢 Biochemical Genetics 生物化学是研究体内各个生理反应 的化学本质；遗传学是研究遗传与变异的学科；生化遗传是研究人体内的各种生物化学变异及其生理学结果的遗传机制。1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域。并提出了先天代谢缺陷（inborn errors metabolism）这一概念 第一节 生化遗传学的概述1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念,明确了

2、机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的,每个生化反应受控于一个特定的基因,一个基因突变只改变细胞的某一步生化反应的能力,从而确立了生化遗传学这一领域. 1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究,提出分子病(molecular disease)的概念.Basic Principles代谢过程的每一步都有蛋白质的参与。基因控制蛋白质的合成。基因突变导致蛋白质的异常。突变的结果使有些人变得对某些疾病易感。突变可以导致疾病的发生。 生化遗传病的类型 分子病：是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所

3、引起的疾病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。 第二节 遗传性酶病由于基因突变导致酶活性降低或增高所引起的疾病称为先天性代谢病或遗传性酶病。导致酶活性异常的可能机制1、编码特定酶多肽的基因突变造成酶的结构改变而使其功能缺失或增强.2、突变涉及调控酶形成速率的基因，引起正常酶数量的不足或增加。导致酶活性异常的可能机制3、突变涉及降解酶的基因，使酶以较大的速率降解，导致活性酶的不足(某些类型的葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏）。4、酶的最佳活性可能依赖于辅助因子，干扰辅助因子的吸收和生物合成的基因突变。导致酶活性异常的可能机制5、酶由两种或多种多肽组成，每个均由独立的基因编码，其中任何一个基因的突变均可引起酶的

4、失活，而且不同的突变位点将会有同样的结果.正常代谢的模式图及发病机制1、酶缺乏导致的中间产物堆积和排出，E2-3缺乏引起S2堆积而在血或尿中浓度增加。S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-52、酶缺乏致代谢底物堆积：大多数的酶反应是可逆的，一处的阻断（E2-3）常导致底物（S1）的堆积。S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-53、酶缺乏致代谢终产物缺乏，E23缺乏引起所有产物的缺乏S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-54、酶缺乏致反馈抑制减弱：某种酶的缺乏导致某些代谢产物的减少，致使该产物对整个反应的反馈调节功能失

5、调。S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-55、酶缺乏致旁路产物增多堆积：酶的缺乏导致主要代谢途径受阻，过量的前体物通过旁路代谢引起副产物堆积而引起疾病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S4S5E4-56、酶活性增高导致产物的增多。如痛风。先天性代谢病的主要类型 根据酶缺陷对机体代谢的影响不同，将先天性代谢缺陷分为： 糖代谢缺陷 半乳糖血症 氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症 脂类代谢缺陷 戈谢病 核酸代谢缺陷 自毁容貌综合征 内分泌代谢缺陷 溶酶体沉积病 药物代谢缺陷 维生素代谢缺陷氨基酸代谢病代谢途径： 尿黑酸尿症A. Alkaptonur

6、iaGenetics of Alkaptonuria 常染色体隐性遗传，缺少尿黑酸氧化酶尿黑酸在空气中易被氧化为一种黑色素样的产物而导致尿液逐渐变黑。该病的发病率约为1/250 000尿黑酸氧化酶基因位于3q21 q23。临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。B. Phenylketonuria(PKU) 苯丙酮尿症肝脏中苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase， PHA）缺乏。

7、苯丙氨酸及其旁路代谢产物在患者的血液和尿中积累所导致的疾病。常染色体隐性遗传，编码PHA的两个同源基因如果都发生突变的话，苯丙氨酸就不会被转化为酪氨酸从而累积在体内；人的PHA基因定位于全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变PKU - What Do Genes Do? （1） 导致高苯丙氨酸血症，过多的苯丙氨酸经旁路代谢，产物苯丙酮酸，苯乳酸，苯乙酸血中累积，尿中及汗液中排出的这些代谢物使患儿体表及尿液呈特殊的“鼠尿味”。 （2）苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成；血中大量苯丙氨酸酪氨酸酶活性黑色素的形成皮肤毛发和眼睛颜色变浅。

8、 结果： （3） 代谢旁路产物累积L-谷氨酸脱羧酶活性氨基丁酸的生成 苯丙氨酸及其旁路代谢产物5- 羟色胺脱羧酶活性5-羟色胺 影响大脑发育。临床表现34个月智力发育不全。脑电图异常，骨骼发育异常，门齿疏松。有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜色变浅，虹膜颜色减退。尿、汗有特殊腐臭诊断与治疗1、诊断:新鲜尿液中加入FeCl3可与尿中苯丙酮酸反应形成绿色环。还可以检查血液中苯丙氨酸的水平.血苯丙氨酸浓度大于百二十毫摩尔/升为高苯丙氨酸血症；大于或者等于1200毫摩尔/升为苯丙酮尿症。2、治疗：低苯丙氨酸饮食。早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害恶性苯丙酮尿症四氢生物蝶呤是苯丙氨酸羟化形成酪氨酸过程中

9、所需要的一个辅助因子，其缺乏也将使苯丙氨酸不能羟化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引起严重的苯丙酮尿症，称为恶性苯丙酮尿症。遗传方式：常染色体隐性遗传。患者体内缺乏二氢叶酸还原酶。四氢生物蝶呤缺乏还会使多巴、多巴胺、5-羟色胺和儿茶酚胺等的浓度降低，从而引起一系列的神经症状。临床症状约4-5月出现抬头困难、软弱无力, 躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉。小头畸形及智能发育障碍诊断与治疗1、诊断：高压液相色谱法（HPLC）测定尿蝶呤谱从中计算生物蝶呤占总蝶呤的百分值，还原酶缺乏时生物蝶呤百分含量较高。2、治疗用人工合成四氢生物蝶呤，用其单一治

10、疗或配合左旋多巴、5-羟色胺再加上脱羧抑制剂联合治疗。C. Albinism 白化病 1. 代谢途径：酪氨酸多巴多巴醌黑色素黑色素蛋白 2. 酶缺乏：酪氨酸酶 3. 结果：不能形成黑色素 4. 临床表现：全身皮肤、毛发、眼缺乏黑色素，故皮肤白皙，头发呈淡黄色或白色，视网膜无黑色素，虹膜和瞳孔呈淡红色，羞明。AR，发病率为1/10 0001/20 000。临床表现：1、皮肤白皙，头 发淡黄；2、虹膜、瞳孔淡 红色或淡兰色3、视网膜无色素，羞明，视物模糊Case Studies The Defect in Glucose MetabolismGalactosemia半乳糖血症半乳糖在体内的积累对人

11、体是有害的，能够引起象肝肿大，肾衰竭，白内障和脑损伤等严重的综合症，如果不治疗，75%的婴儿会死亡Metabolism of Galactose半乳糖激酶、半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶和尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶是半乳糖代谢中所涉及的三个主要的酶，任何一个有缺陷均会导致半乳糖血症。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏 半乳糖血症I型导致半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾等处积累，出现损伤而致病。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因定位于9p13，具有多态性。属常染色体隐性遗传.半乳糖-1-磷酸积累在肝脏引起肝功能损害甚至肝硬化,在脑中积聚可引起智力低下.1. 喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。2. 一周后

12、，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水3. 几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。半乳糖激酶遗传性缺乏 半乳糖血症II型导致半乳糖在体内积累，导致损伤而致病。半乳糖激酶基因定位于17p21-22，也属常染色体隐性遗传.半乳糖积聚可使血中葡萄糖释放减少，出现低血糖被转变成半乳糖醇，改变晶体状体渗透压，使水分渗入而出现白内障。B. Glycogen Storage Disease, GSD, 糖原累积症糖原代谢的异常引起的隐性遗传的疾病。糖原形成和释放过程中任何酶的异常都可导致该病发生。这些酶的异常导致糖原的积累，从而引起组织的损伤。 糖元贮积症，至少有13种类型 临床表现：进行性肝肾肿大

13、.乳酸性酸中毒.严重低血糖、惊厥.常染色体隐性遗传为主，9-11型 X连锁隐性遗传.C. Mucopolysaccharidosis, MPS 粘多糖积累症粘多糖是由蛋白质和氨基多糖构成的糖蛋白。粘多糖积累症是由于糖苷酶(glycosidase)或硫酸酯酶(sulfatase)遗传性缺乏，造成酸性粘多糖部分分解产物如硫酸皮肤素 (dermatan sulfate)和硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)等在各种组织中累积而致病。粘多糖累积症 7种类型（1）粘多糖累积症1-H型临床表现：a、面容粗犷、皮肤粗糙b、眼距增宽、鼻梁平塌c、肢短掌宽、关节僵硬d、角膜浑浊、智力障碍生化背景： -

14、L-艾杜糖苷酸酶缺乏遗传方式：常隐 粘多糖累积症II型临床表现：a、表型与I型相似；b、无角膜浑浊；c、智力障碍较轻；d、多毛、进行性耳聋。生化背景： 硫酸艾杜糖醛酸酯酶缺乏遗传方式：X隐，Case Studies The Defect in Purine Metabolism自残综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 患者因遗传性缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)而致病. HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，则

15、鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。生化背景：PRPPLNS为X连锁隐性遗传。HGPRT基因定位于Xq26-q27。此酶主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。临床表现：1、高尿酸血和高 尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝，大 脑瘫痪4、舞蹈样动作， 自残行为脂代谢遗传病-戈谢病1. 概述又称葡萄糖脑苷脂病是一种家族性糖脂代谢病属常染色体隐性遗传由Gaucher于1982年最先报道在犹太人中发病率最高由于-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，引起类脂质代谢紊乱，导致葡萄糖脑苷脂不能分解成半乳糖脑苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，而在

16、脾、肝、骨髓及中枢神经等处大量沉积。2.发病机制慢性型（I型） 急性型（II型） 3.临床分型及临床特征 亚急性型（III型） 1多见于幼儿，慢性病例可见于青年或中年，有家族史。 2进行性脾脏肿大，继发脾功能亢进，表现为贫血、出血、血小板减少，可伴有肝脏肿大。 3幼儿病人可有神经系统症状及发育迟缓。 4皮肤有黄棕色色素沉着，眼结膜楔形黄斑。4.实验室检查（1）血象 可以正常多数因骨髓病变及脾亢有血细胞减少涂片中偶见戈谢细胞可有网织红细胞增多可有两种不同性质的变化： - 戈谢细胞浸润 （找到该细胞为诊断主要依据） - 脾功能亢进表现（2）骨髓象 实为含葡萄糖脑苷脂的吞噬细胞胞体大，卵圆形或不规则

17、形胞核13个（或更多），偏心位核染色质粗糙胞质量多，充满交织成网状或洋葱皮样的条纹结构戈谢细胞戈谢细胞诊断及治疗 诊断 - 肝脾肿大 - 戈谢细胞 - -葡萄糖脑苷脂酶活性 治 疗很多戈谢病患者可用酶补充疗法进行治疗。这是一种昂贵的治疗方法。通常通过静脉补充酶，每两周一次。酶补充疗法对没有神经系统并发症的患者最有效。贫血时可以输血。手术切除脾脏可以治疗贫血和白细胞或血小板减少，也可减轻脾肿大带来的不适。第三节 药 物 代 谢药物的代谢过程：药物 膜蛋白转运吸收 与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应生物转化（降解、解毒-）排泄大部分结构基因一、琥珀酰胆碱敏感性 琥珀酰胆碱（

18、succinylcholine）是一种肌肉松驰药。 1、作用：辅助麻醉药 神经冲动神经末稍肌纤维骨骼肌松驰手术 2、代谢途径： 琥珀酰胆碱 伪胆碱酯酶作用下生成 琥珀酰胆碱再形成琥珀酸胆碱3、作用后果： 一般人在使用琥珀酰胆碱时，骨骼肌松驰，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2 min3 min，然后即恢复正常。 但有少数患者用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不及时行人工呼吸，可导致死亡。如果立即输血就可恢复，为什么？这种个体称为琥珀酰胆碱“敏感性”（succinylcholine sensitivity）。4、机理： 基因突变血中伪胆碱酯酶活性琥珀酰胆碱降解速度作用时间引起持续的呼吸肌麻痹。 5、遗传

19、学： 琥珀酰胆碱敏感性为AR，基因全长80kb，定位于。已检出若干种变异型 二 、葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶 ( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，G6PD ) 缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。 红细胞 GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADP NADPH NADP NADPHH2O H2O2（氧化型）GSSG GSH（还原型）GR维持红细胞稳定基因突变过多 H2O2 氧化 Hb 表面的 -SH 基Hb 的四条链接触不稳定

20、而散开Hb 内部的 -SH 也被氧化导致 Hb 变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上此外，H2O2 还可以氧化红细胞表面的 SH 基，所以这种红细胞容易在血管中破坏。最近得研究表明，NADPH 的减少，本身也降低了红细胞对 H2O2 的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，引起血管内、或者血管外溶血。G6PD变异型分类：类：酶活性严重缺乏（活性10%）， 伴有非代偿性慢性溶血 特点：无诱因，反复出现慢性溶血类：酶活性中度或显著缺乏 （活性60%）， 表现代偿性溶血性贫血 特点：在诱因作用下，才诱发急性 溶血.类：酶活性轻度降低或升高 （活性60150%，或15

21、0%） 表型基本正常G6PD 缺乏症患者禁用的药物 抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹。 磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP- SMZ 等。 砜类药：氨苯砜、普洛明。 止痛药：阿司匹林、非拉西丁。 杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑 ( nitridazole ) 抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸 其 他：蚕豆、丙磺舒、大量的 Vk 等我国的高发区在广东、广西、云南、贵州、四川等地，约520%。三、酒精中毒人类对酒精的耐受性有种族和个体的差异。 黄种人敏感者： 80 % 白种人敏感者： 5 %敏感者饮酒后的反应： 摄入 0.3 0.5 ml / kg 体重乙醇时，即可以表现为面红耳赤、皮

22、温升高、脉率加快等。 C2H5OH + NAD CH3CHO + NADH + H+CH3CHO + NAD + H2O CH3COOH + NADH + H+ ADH： 乙醇脱氢酶 ALDH： 乙醛脱氢酶乙醛 可以刺激肾上腺、去甲肾上腺素的分泌，从而引起面红耳赤、心律加快、皮温升高等症状 。 ADH ALDH第四节 分子病由于基因突变导致结构蛋白的改变而引起的疾病。包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜转运载体蛋白病等。Case Studies Receptor Protein Disease（受体蛋白病）Familial Hypercholesterolemia, FH家族性高胆固醇血

23、症家族性高胆固醇血症由于细胞膜上低密度脂蛋白（low density lipoprotein receptor, LDLR）缺陷而引起的疾病，表现为人体血浆中胆固醇和甘油三酯的异常堆积，而引起动脉粥样硬化、冠心病和心肌梗死。 ACAT:脂酰辅酶A胆固醇脂酰转移酶.HMG-CoA:-羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶.家族性高胆固醇血症患者因为LDL受体缺陷，LDL不能进入细胞，使细胞内的胆固醇的反馈抑制受阻，对HMG CoA还原酶抑制解除，致使细胞内胆固醇合成增高，血液及细胞内胆固醇堆积而致病。常染色体显性遗传，患者多为杂合子，发病率1/500；LDL受体基因定位。临床症状出现角膜弓（老人环）、大约

24、50%的患者出现黄瘤（伸肌腱的胆固醇沉积）；过早出现冠心病、心绞痛和心肌梗死； Case Studies血浆蛋白病Hemophilia（血友病）: A bleeding disorder caused by a deficiency in one of the blood clotting factors1、血友病甲：即因子（又称抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症；AHG基因位于Xq28近侧，长186kb,有26个外显子，编码AHG 2,332个氨基酸。临床特征：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。遗传方式：X

25、R2、血友病B (hemophilia B)发病机理：缺乏凝血因子IX（即血浆凝血活酶成分 (plasma thromboplastin component,PTC) PTC基因于Xq27，长33.5kb,有8个外显子，编码PTC 461个氨基酸。临床特征：同血友病A遗传方式：XR治疗一、局部止血治疗：包括局部压迫、放置冰袋、局部用血浆、止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等二、替代疗法。（一）输血浆：为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子。（二）冷沉淀物：所含因子较新鲜血浆高510倍。须冷冻干燥存于20C下，室温下放1小时活性即丧失50，故应于1小时之内输完。（三）中纯

26、度因子制剂已被广泛用于临（四）凝血酶原复合物浓缩剂。三、去氨基D精氨酸血管加压素。四、肾上腺皮质激素：改善毛细血管通透性，对控制血 尿、 加速急性关节积血的吸收及对有因子抗体的患者有一定疗效，可与输血浆及浓缩剂合用。五、抗纤溶药物：常用6氨基已酸，有血尿及脑出血者禁用。六、避免创伤或较重的体力活动。尽量避免注射和手术七、禁服影响血小板功能的药物：如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等。活血化瘀的中草药亦应避免。八、花生衣：有抗纤溶作用。可减轻出血，缩短凝血时间，但不能提高凝血因子水平。花生衣4g日。Case Studies Carrier Protein Disease（载体蛋白病）一、肝豆状核

27、变性（hepatolenticulardegeneration)是一种铜代谢障碍导致的疾病。本病由wilson于1912年首次描述，故又称wilson病。本病特点是铜过量沉积于组织中，尤其是在肝、肾、角膜等处。发病原因是细胞膜与铜的转运有关的ATP7B的缺陷导致铜不能从细胞内及时清除。本病的遗传方式为：常染色体隐性遗传ATP7B的基因定位于临床症状：沉积于肝引起肝硬化、沉积于肾使近曲小管受损而出现氨基酸尿、蛋白尿；沉积于脑组织引起神经系统毒性反应(震颤和肌张力障碍） ；沉积于角膜形成具有诊断意义的角膜外缘绿色环。治疗（一）低铜饮食 每日食物中含铜量不应1mg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等

28、含铜量高的食物。（二）铜络合剂 ：青霉胺（DPenicillamine）是目前最常用的药物，能与铜离子络合，促进尿铜排出（三）肝移植肝移植是治疗肝豆状核变性急性肝功能衰竭和所有药物治疗无效的终末期肝病患者最有效的手段。肝移植可纠正肝豆状核变性所致肝铜代谢缺陷，并逐步逆转肝外铜代谢异常。Case Studies - Hemoglobinopathies血红蛋白病Case Studies - Hemoglobinopathies 由于珠蛋白肽链的生成异常所引起的疾病即为血红蛋白病(Hemoglobinopathies, Hemoglobin Disorders )。What is Hemoglob

29、in? 血红蛋白是由位于红细胞内的一种由珠蛋白（globin）和色素辅基血红素（heme）所组成的一种复合蛋白，在体内担负着携带氧重任。人类血红蛋白的分子结构血红蛋白（Hemoglobin）血红素（hoem、heme）珠蛋白（globin）类链 （, , ）类链（, , , ）组成人类6种血红蛋白人类珠蛋白基因珠蛋白基因簇位于， 总长30kb，包括两个重复的基因，一个胚胎期的基因(2)，3个假基因和一个功能不明的基因。人类珠蛋白基因 珠蛋白基因簇位于， 总长60kb，包括两个胎儿期的基因，一个胚胎期的基因，两个成人的和基因和两个假基因（ 1和2）。11P15.5 Hb IVS1 IVS2 5

30、330 31 104 105 1465 G A 3胚胎期成人期胎儿期珠蛋白基因结构 各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内含子（I）。 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间，含140bp。 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约850bp。人体发育过程中珠蛋白肽链合成的演变 在胚胎发育早期，基因和首先活化，接着开始合成链，到了胎儿期，基因和关闭，开放。到出生前，和被活化，出生以后，链的合成迅速增加，链却减少，在成人阶段，完全开放的基因主要是和。Human Hemo

31、globins Embryonic hemoglobinsFetal hemoglobinAdult hemoglobinsgower 1 - 2 2 gower 2 - 2 2 Portland - 2 2hemoglobin F- 2 2hemoglobin A- 2 2 (98%)hemoglobin A2- 2 2 2%)血红蛋白病异常血红蛋白病：指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常而有临床表现者。全世界总共发现657种异常血红蛋白。 珠蛋白生成障碍性贫血：指由于珠蛋白基因缺失或突变造成或链合成失去平衡而导致的溶血性贫血。异常血红蛋白病的分子基础单个碱基置换 错义突变：如镰形细胞

32、贫血、不稳定血红蛋白病 无义突变：突变为终止密码使肽链合成提前终止 例如，Hb Mckees-Rock 终止密码突变：指终止密码突变为可读密码而使 肽链合成延长到下一个终止密码。 例如 Hb Constant Spring密码子缺失或插入 缺失两个密码子如：Hb Lyon由于 链第17-18位决定Lys-Val两个密码子的缺失。插入三个密码子 Hb Grady在链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），肽链出现重复。移码突变：插入或缺失的碱基数不是3的倍 数Hb Tak在146-147氨基酸密码子(CAC-UAA)之间插入了AC，使终止密码变成了苏氨酸的密码，肽链延长到157个氨

33、基酸。融合基因：可能在减数分裂时同源染色体之 间错位配对引发不等交换引起两种非同源基 因的部分片段拼接。G A G A G A G A G A G A 如HbLepore：类链由组成，N端与相同， C端与相同。故称链 Hb Lepore异常血红蛋白病病例1、镰形红细胞贫血症(sickle cell anemia)2、Hb C 病3、Hb M遗传性高铁血红蛋白病4、Hb Bristol不稳定血红蛋白病镰形红细胞贫血症(sickle cell anemia)发病原理: 6谷缬 ss Hb S/S 正常：CCT-GAG-GAG Hb S : CCT-GTG-GAG遗传方式：AR纯合子患者(ss)血红

34、蛋白溶解度下降,使红细胞镰变。Normal red cells maintain their shape as they pass through the capillaries and release oxygen to the peripheral tissues (upper panel). Hemoglobin polymers form in the sickle rell cells with oxygen release, causing them to deform. The deformed cells block the flow of cells and interrup

35、t the delivery of oxygen to the tissues (lower panel).临床表现：患者除出生后34个月即有黄疸、贫血及肝脾肿大外，发育较差。由镰状细胞阻塞微循环而引起的脏器功能障碍可表现为腹痛、气急、肾区痛和血尿。患者常因再障危象、贫血加重，并发感染而死亡。 在非洲疟疾流行的地区，发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率，比正常人低得多。这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，终归于死亡。这一实例，也说明基因突变的有害性是相对的，在一定外界条件下，

36、有害的突变基因可以转化为有利。 HbC病发病原理: 6谷赖 cc HbC临床特征：轻度溶血性贫血非洲和中东地区常见。HbC 病血象 ：小红细胞症,多靶形红细胞 HbC晶体包涵物.遗传方式：AR HbM遗传性高铁血红蛋白病发病机理：取代的氨基酸占据了血红素Fe原子的配基位置，使Fe原子呈稳定高铁状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧。高铁血红蛋白：Hb Mboston(58组酪)、 Hb MIwate(87组酪)、 Hb MHydepark( 92组酪)和Hb MMilwaukee( 63缬谷)。临床特征：患者常出现紫绀症状并导致继发性红细胞增多。遗传方式：ADHb Bristol不稳定

37、血红蛋白病发病机理：Hb Bristol 67缬天 血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体临床症状：先天性溶血性贫血 黄疸、肝脾肿大遗传方式：AD治疗措施异常血红蛋白病的治疗目前无根治的疗法。部分病人不需治疗预后良好，可不影响生存。部分病人需给予支持性保守疗法，如预防和积极积极治疗感染、补充造血因子、避免生于低氧及缺氧环境、避免服用氧化剂类药物、必要时可输血。 1.输血：血红蛋白低于80g/L时应定期输血，保持血红蛋白在80g/L以上。采用高输血量治疗时血红蛋白应维持在100g/L以上。 2.脾切除：对伴有脾功能亢进、巨脾引起压迫症状及输血需求量增加者、应行脾切除。4岁后脾切除感染

38、并发症可明显减少。 3.螯合治疗：去铁敏，每日，皮下注射，或每日34g，静脉滴注，持续1820小时。维生素C每日150300mg，口服。 4.骨髓移植：有条件者应行骨髓移植。 珠蛋白生成障碍性贫血-地中海贫血（thalassemia）地中海贫血：由于珠蛋白链合成减少或不能生成的障碍性贫血。地中海贫血：由于珠蛋白链合成减少或不能生成的障碍性贫血。Hemoglobin protein has two alpha subunits and two beta subunits. Each alpha globin gene produces only about half the quantity of protein of a single beta globin gene. This keeps the production of protein subunits equal. Thalassemia occurs when a globin gene fails, and the production of globin protein subunits is thrown out of balance.The two Chr. #11 have one