细胞遗传学在髓系肿瘤诊疗中应用价值

1、关于细胞遗传学在髓系肿瘤诊疗中的应用价值第一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月 细胞遗传学是遗传学与细胞学相结合的一个遗传学分支学科。研究对象主要是真核生物，特别是包括人类在内的高等动植物。具体来说就是从细胞的角度，主要是从染色体的结构和行为来研究遗传现象、找出遗传机制和遗传规律。 以往研究表明，绝大多数恶性血液病都有非随机的染色体改变，染色体改变不但是恶性血液病诊断分型和预后评价的重要标志，而且为这些疾病发病机制的研究提供了非常有价值的线索。细胞遗传学第二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月急性髓系白血病（AML）骨髓增生异常综合症（MDS）骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常

2、/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有PDGFRA，PDGFRB和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多 性髓性肿瘤2008年WHO 髓系肿瘤的分类方案第三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月1、AML有重现遗传学异常；2、AML伴MDS相关改变；3、治疗相关性AML；4、不另分类：微分化AML；未成熟AML；成熟型AML；急 性粒-单核细胞白血病；急性单核细胞白血病；急性红白血病；急性巨核细胞白血病；急性嗜碱性粒细胞白血病；急性全髓增殖伴骨髓纤维化；5、髓系肉瘤；6、Down综合征相关性髓系增殖病；7、原始浆细胞样树突细胞肿瘤；AML第四张，PPT共六十六页，创作于2022年6月表1 基于细胞

3、遗传学和分子学异常的AML危险度分层第五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML有重现遗传学异常表2 AML七种常见的细胞遗传学异常第六张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML有重现遗传学异常1、t(8;21)(q22;q22);(AML1-ETO)/AML在成人AML中约占5-7%；多数还伴有性染色体丢失或del(9)等继发性染色体异常；有30%患者同时伴有KRAS或NRAS突变；约20-25%伴有KIT基因突变；AML1-ETO可抑制与造血细胞增殖、分化密切相关的基因的转录，并且在多种基因突变的影响下，最终使造血细胞分化障碍、增殖异常而诱发白血病； 患者对化疗敏感，CR率高

4、，10年OS率可达61%；合并c-KIT突变属于预后中危型。图1 t(8;21)AML遗传学改变第七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML有重现遗传学异常2、inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22);(CBF-MYH11)/AML在AML中约占5-8%；约40%的患者伴有附加染色体异常，如+22(10-15%)、+8(10-15%)、del7q(约5%)、+21(约5%)。约30%的患者伴有KIT基因突变；细胞遗传学异常以inv(16)居多，而t(16;16)较少；两者都形成CBF-MYH11融合基因；CBF-MYH11可通过NYHll尾部形成同二聚体或多聚

5、体，抑制野生型AMLl的转录活性，导致分化受阻；患者对化疗敏感，CR率高，10年OS率可达55%；伴+22的预后好，但老年患者或伴KIT基因突变者预后差。图2 inv(16)或t(16;16)AML遗传学改变第八张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML有重现遗传学异常3、t(15;17)(q22;q21);(PML-RAR)/AML在AML中约占5-13%；约40%的APL伴有附加染色体异常，最常见+8异常（10-15%）；另有34-45%的患者伴有FLT3 突变；PML-RAR可以阻滞粒细胞分化和成熟，同时异常早幼粒细胞凋亡不足，从而骨髓中堆积大量的异常早幼粒细胞；患者对化疗、ATR

6、A及砷剂敏感，CR率高，10年OS率可达81%；伴+22的预后好，但老年患者或伴KIT基因突变者预后差。图3 t(15;17)AML遗传学改变第九张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML有重现遗传学异常4、t(9;11)(p22;q23) (MLLT3-MLL)/AML在成人AML中约占2%，儿童AML中约占10%；可伴有附加染色体异常，最常见+8异常（20%），其他异常可有+6、+19、+20等，但不影响预后；为中等危险性AML，其预后比其它累及11q23染色体异常的患者稍好，10年OS率为39%。图4 t(9;11)AML遗传学改变第十张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AM

7、L有重现遗传学异常6、t(6;9)(p22;q34);(DEK-NUP214)/AML在AML中约占1-2%；部分患者伴有+8、del12p、+13、复杂染色体异常，69%的儿童、78%的成人患者伴有FLT3-ITD基因突变；此型的预后差，生存期短，儿童4年OS率接近0，成人10年OS率仅为27%。图6 t(6;9)AML遗传学改变第十一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML有重现遗传学异常7、t(1;22)(p13;q13);(RBM15-MKL1)/AML该型占AML的1%；患者多为婴儿及儿童，在儿童急性巨核细胞白血病多见；60%的患儿仅有t(1;22)的异常，稍大的儿童常有超二

8、倍体核型2, +19,+der(1)t(1;22),+6,+21；此型的预后中等，儿童3年EFS率接近50%。图7 t(1;22)AML遗传学改变第十二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML伴MDS相关改变AML伴多系增生异常可为原发性，也可既发于MDS或MDS/MPD；约占成人AML的1/4-1/3，多为老年发病；染色体异常类似于MDS，-7/7q、-5/5q-、+8、+9、+11、11q-、12p-、-18、+19、20q-和+21常见，较少见的有t(2;11)、t(1;7)和3q21与3q26的易位；inv(3)(q21q26)、t(3;3)(q21;q26)和ins(3;3)

9、的患者常伴血小板增多。inv(3)(q21q26)也见于其它类型的AML和MPD，伴血小板增多，骨髓中巨核细胞增多；t(3;21)(q21;q26)常与治疗相关，或见于CML急变期，而t(3;5)(q25;q34)表现为多系增生异常，但无血小板增多。患者的CR率低，预后差。第十三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML伴MDS相关改变1、-5/5q- AML约占AML的6%，多为老年发病；-5很少单独出现，常合并其他染色体异常，如-7、+8、+21；5q-可单独出现，也可以合并其他染色体异常，当合并有复杂核型时提示预后差；5q-导致多种肿瘤抑制基因表达的缺失，如CTNNA1、EGR1、

10、RPS14、miR-145和miR-146a，这些基因的缺失参与了AML的发病；-5/5q-也见于治疗相关的AML。图8 -5/5q- AML遗传学改变第十四张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML伴MDS相关改变2、-7/7q- AML含有-7异常的AML约占AML的10%，其中只有-7异常的占5%，合并其他核型异常的占5%；7q-也经常出现在AML中，常在q22-q34间断裂，最常见为7q31.1；一些染色体异位性AML中-7/7q-是常见的第二位染色体异常；例如-7在50%的inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21q26) AML中可见；-7/7q-或-5/5q-也常见

11、于有烷化剂接触或照射史的AML患者中。 图9 -7/7q- AML遗传学改变第十五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月治疗相关性AML烷化剂治疗相关的AML中位潜伏期为5-6年，常先发生MDS，近2/3的患者为RCMD；也有患者直接表现为AML，伴多系增生异常；常有克隆性细胞染色体异常，类似于AML多系增生异常和原发性MDS-RCMD或MDSRAEB，主要是5号/及7号染色体长臂的部分或全部缺失，或不平衡易位；5号染色体长臂缺失常包含5q23-q32；也可见非随机的1、4、12、14和18号染色体异常；复杂核型最为多见；患者一般对化疗不敏感，生存期短。第十六张，PPT共六十六页，创作于2

12、022年6月治疗相关性AMLTopo II抑制剂治疗相关AML发病潜伏期短，常无MDS期；AML中遗传学异常主要为11q23或MLL基因的平衡易位，主要是t(9;11)、t(11;19)和t(6;11)，也可见t(8;21)、t(3;21)、inv(16)、t(8;16)和t(6;9)等，t(15;17)(q22;q21)也有报道；患者的疗效和预后与遗传学异常的类型有关。第十七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML不另分类型1、AML微分化型即FAB分型中的M0，占AML的5%，绝大多数为成人患者；染色体异常不具特异性，最常见的为复杂核型、+13、+8，+4和-7；患者预后较差，CR

13、率较低，生存期短，早期复发率高。2、AML不成熟型即FAB分型中的M1，占AML的近10%，大多为成人患者，中位发病年龄46岁；无特征性的重现性染色体异常；绝大多数患者IgH和TCR基因为胚系结构；高白细胞数者病情进展较快。第十八张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML不另分类型3、AML成熟型即FAB分型中的M2，占AML的3045%，见于各年龄阶段，40%的患者大于60岁，小于25岁者占20%；伴嗜碱粒细胞增多的病例可有12p11-13缺失或易位,也可有t(6;9)(p23;q34)/DEK-CAN融合基因；极少数患者有t(8;16)(p11;p13)；患者经强化治疗有效，t(6;

14、9)的患者总的预后较差。伴t(8;21)的患者应归类为t(8;21)(q22;q22)/AML。第十九张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML不另分类型4、急性粒-单核细胞白血病(AMML)即FAB分型中的M4，占AML的15-25%，以年龄较大的患者多见，中位发病年龄为50岁；绝大多数患者无特异的细胞遗传学异常，有inv(16)或11q23/MLL基因重排的应另列诊断；患者需接受强化治疗，预后不一。第二十张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML不另分类型5、急性单核细胞白血病即FAB分型中的M5a和M5b，M5a占AML的5-8%，主要见于年青患者；M5b则占3-6%，主要见

15、于成人；11q23缺失或易位主要见于M5a，偶可见于M5b，需另列诊断；t(8;16)(p11;p13)可见于M5b；患者常需强化治疗。第二十一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML不另分类型6、急性红白血病根据有无原始粒细胞显著增多而分为M6a(红白血病，即FAB分型中的M6)和M6b(纯红白血病)两类；M6a主要见于成人，占AML的5-6%；M6b极罕见，可见于任何年龄阶段；本组疾病无特异的遗传学异常。常见伴多个染色体结构异常的复杂核型，尤以5和7号染色体异常最多见；M6a临床恶性程度较高，原始粒细胞比例可逐渐增多，中位生存期仅为25个月；M6b原发耐药，中位生存期仅为3个月。第

16、二十二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML不另分类型7、急性原始巨核细胞白血病为FAB分型的M7，超过50%的原始细胞属于巨核细胞。本病占AML的35%，见于成人和儿童患者；成人患者无特异的核型异常，有时可见inv(3)(q21;q26)，但也见于其它类型AML；儿童、特别是婴儿患者可有t(1;22)(p13;q13)；继发于间质胚细胞瘤的年青男性患者可见包括12p等臂染色体在内的数种染色体异常；患者的预后常常很差，特别是有t(1;22)的婴儿患者。第二十三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML不另分类型8、急性嗜碱粒细胞白血病为AML的一种罕见类型(1%) ；可有皮肤浸

17、润、器官肿大及高组胺血症的表现；患者白血病细胞向嗜碱性粒细胞分化，部分患者为CML的急性变；患者无特异的核型异常，少数患者为原发性Ph染色体阳性的AML；患者预后一般较差。第二十四张，PPT共六十六页，创作于2022年6月AML不另分类型9、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化是一类罕见的AML类型，主要见于成人；既可为原发性，也可继发于烷化剂或放疗后；常有严重的全血细胞减少，脾不大或稍肿大，临床进展快，化疗反应差，生存期短；无特异的细胞遗传学异常，但核型常有异常，可见复杂核型，也常有5、7号染色体异常。第二十五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月与Down综合征相关的髓系白血病在患有21-三体综

18、合征(Down syndrome)的婴儿中，约10%的患者可出现短暂的异常髓细胞生成，出现类似AML的形态学改变，但无异常的克隆性细胞遗传学改变，部分原因为获得性GATA1基因突变；需进行细胞遗传学检查以排除AML;如出现染色体异常，提示向白血病转化；70-80%该类患者无需治疗在数周或数月内异常髓细胞生成症状消失；在20-30%该类患者中即使没有t(1;22)也可转变为AMKL。第二十六张，PPT共六十六页，创作于2022年6月急性髓系白血病（AML）骨髓增生异常综合症（MDS）骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有PDGFRA，PDGFRB和FGFR1异

19、常的嗜酸性细胞增多性髓性肿瘤2008年WHO 髓系肿瘤的分类方案第二十七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月骨髓增生异常综合症（MDS）40%60%的MDS患者具有非随机的染色体异常，其中以-5/5q-、-7/7q-、+8、20q-和-Y最为多见。MDS患者常见的染色体异常中，部分异常具有特异性诊断价值，包括-7/7q-、-5/5q-、i（17q）/t（17p）、-13/13q-、11q-、12p-/t（12p、9q- 、idic（X）（q13）、t（11;16）（q23;p13.3）、t（3;21）（q26.2;q22.1）、t（1;3）（p36.3;q21.2）、t（2;11）（p2

20、1;q23）、inv（3）（q21;q26.2）和t（6;9）（p23;q34）;第二十八张，PPT共六十六页，创作于2022年6月图10 MDS遗传学改变分布图J Mol Diagn.2014;16(2):145-58.第二十九张，PPT共六十六页，创作于2022年6月29MDS而+8、20q-和-Y亦可见于再生障碍性贫血及其他非克隆性血细胞减少疾病，部分伴有单纯+8、20q-或-Y的患者免疫抑制治疗有效，且长期随访未出现提示MDS的形态学依据。第三十张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MDS图11 MDS细胞遗传学分层对生存期的影响J Clin Oncol.2012;30(8):82

21、0-9.2012年，MDS预后国际工作组依据5个MDS数据库，共7012例MDS患者的结果，研究染色体核型对预后的影响，将染色体核型分为5 个级别。第三十一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MDS表3 MDS细胞遗传学危险度分层（IPSS-R）J Clin Oncol.2012;30(8):820-9.第三十二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MDS表4 MDS IPSS-R积分表第三十三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MDS常见的细胞遗传学异常1、-5/5q-是MDS最常见的染色体异常； 5q-普遍缺失区域包含40个表达于造血干祖细胞的基因；5q-综合征其临床特征包

22、括：大细胞性贫血、血小板正常或者升高、巨核细胞分叶不良；5q-综合征转化为急性髓系白血病的几率较低，小于10%；来那度胺治疗5q-综合征能取得细胞遗传学缓解，独存在的5q-综合征预后良好；第三十四张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MDS常见的细胞遗传学异常2、-7/7q-7号染色体单体在MDS患者中亦属常见，尤其是在继发性MDS的患者，检出率高达50；此类患者预后差，平均年龄较5q-患者年轻，有伴发重症感染的倾向，迅速转为白血病的风险较高；7号染色体单体亦可见于唐氏综合征、范科尼贫血及再生障碍性贫血向克隆性疾病转化的过程中；第三十五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MDS常见的

23、细胞遗传学异常2、-7/7q-7号染色体上与恶性转化相关的基因可能定位于7q35-36区域；儿童的-7患者可同时伴有NFl和WTl基因的异常表达，一般会迅速转化为急性白血病；成人的-7患者并无特别的临床特征；-7 MDS的分子学研究显示常存在RAS、AML1基因的突变及P15INK4B基因的超甲基化；-7/7q- MDS患者应用阿扎胞苷取得了一定的效果。第三十六张，PPT共六十六页，创作于2022年6月急性髓系白血病（AML）骨髓增生异常综合症（MDS）骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有PDGFRA，PDGFRB和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多性髓性肿瘤

24、2008年WHO 髓系肿瘤的分类方案第三十七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN1、慢性粒细胞白血病（CML）CML是首个被识别的发病与特定染色体或基因相关的肿瘤性疾病，其标志性特征为Ph染色体，即t(9；22)(q34；q11)，致病基础为位于9q34上的c-ABL易位至22q1l上BCR基因3端，形成BCR-ABL融合基因；图12 Ph染色体结构示意图第三十八张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN1、慢性粒细胞白血病（CML）CML诊疗和监测理念的变更化疗时代的追求缓解症状或血液学反应干扰素时代的追求细胞遗传学反应造血干细胞移植(HSCT)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

25、时代的追求分子学反应第三十九张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN1、慢性粒细胞白血病（CML）TKI治疗中3、6、12个月以及之后任意时间点的血液学、细胞遗传学和分子学反应已被列人国内外CML诊疗推荐或指南的TKI反应评估标准，不仅用于评估疗效，更重要的是为了早期识别耐药或疾病进展，从而指导干预治疗；第四十张，PPT共六十六页，创作于2022年6月月最佳警告失败3ELNPh+35%或BCR-ABL110%无CHR或Ph+95%NCCNPh+35%或BCR-ABL110%不适用Ph+35%或BCR-ABL110%6ELNPh+0%和/或BCR-ABL135%和/或BCR-ABL110

26、%NCCNPh+35%或BCR-ABL110%不适用Ph+35%或BCR-ABL110%12ELNBCR-ABL10.1%BCR-ABL1 0.1-1%Ph 0%BCR-ABL1 1-0.1%NCCNPh+ 0%不适用Ph 0%12个月后ELNBCR-ABL10.1%CCA/ph丧失CHR，CCyR，MMR，基因突变，CCA/Ph+NCCNPh+ 0%不适用丧失CHR，CCyR，MMR，基因突变，CCA/Ph+表5 CML国际指南中早期分子学反应定义第四十一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN2、真性红细胞增多症（PV）染色体异常发生率约15-25，常见的异常有del(20)、+8

27、、+9，另外还有dup(1q)、del(13q)、del(5q)等；+8在异常核型中的比率为20，常单独出现，有时伴有+9；+9在异常核型中的比率为16-20。有报道认为，+9预示着PV急变机率的增加，尤其当+9和dup(1q)同时存在时；随着并发症的出现及疾病的进展，异常核型的发生率增加，并且有新的异常核型出现，在髓样化生期可有70-90的异常核型出现，而在转化为急性白血病时异常核型的发生率可达到90-100。第四十二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN3、原发性血小板增多症（ET）ET 患者核型异常相对少见，仅约5%存在非特异性异常；接受化疗患者的染色体异常检出率明显高于未治疗

28、时，疾病转化时也会出现新的染色体异常；ET中最常见的染色体异常是+8、+9、13q-和20q-。第四十三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN4、原发性骨髓纤维化（PMF）染色体异常发生率约40，常见的有20q-、13q-、+8、+9、12p-以及1号或7号染色体的异常；2009年国际协作组（IWG-MRT）颁布了PMF的国际预后积分系统（IPSS），但仅适用于初诊未治疗的患者。2010年提出了国际动态预后评分系统（DIPSS），适用于处于疾病任何时点的患者。近期又提出国际动态预后评分系统加强版（DIPSS-plus），综合了核型、血小板计数和输血状态的预后信息（表6）。第四十四张，

29、PPT共六十六页，创作于2022年6月表6 PMF的危险度分层第四十五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月急性髓系白血病（AML）骨髓增生异常综合症（MDS）骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有PDGFRA，PDGFRB和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多性髓性肿瘤2008年WHO 髓系肿瘤的分类方案第四十六张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN1、慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者的中位OS期约20个月，且可能与骨髓原始细胞的比例有关；15-30的CMML患者可进展为AML；染色体异常发生率约20-30，常见的有+8、-Y、+21、复杂核型

30、以及7号染色体异常。第四十七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN1、慢性粒单核细胞白血病（CMML）表7 西班牙CMML细胞遗传学分层（2011年）Haematologica. 2011;96(3):375-83. 第四十八张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN1、慢性粒单核细胞白血病（CMML）表8 梅奥诊所和法国协作组CMML细胞遗传学分层（2014年）Am J Hematol. 2014;89(12):1111-5. 第四十九张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN2、不典型慢性粒细胞白血病（aCML）与骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤，无法分类（MDS/MPN

31、-U）aCML染色体异常发生率约56-82，MDS/MPN-U染色体异常发生率约36-43；常见的有+8、-Y、i17q、-7/7q-、复杂核型；细胞遗传学危险度分层可参考MDS IPSS分层。第五十张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN2、不典型慢性粒细胞白血病（aCML）与骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤，无法分类（MDS/MPN-U）表9 aCML与MDS/MPN-U细胞遗传学异常的比较Blood. 2014;123(17):2645-51. 第五十一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN3、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)是一种少见的儿童慢性粒细胞白血病，是起源于多能

32、造血干细胞异常的克隆性疾病，治疗反应及预后差；患儿的Ph染色体及BCR/ABL融合基因均为阴性；文献报道约25-30的患儿有单体7，其他核型异常仅约5-10。第五十二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN3、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)表10 JMML诊断标准（国际JMML协助组）第五十三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月急性髓系白血病（AML）骨髓增生异常综合症（MDS）骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有PDGFRA，PDGFRB和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多 性髓性肿瘤2008年WHO 髓系肿瘤的分类方案第五十四张，PPT共

33、六十六页，创作于2022年6月MPN1、伴有PDGFRA异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤男性患者多见，发病高峰年龄约40岁，儿童罕见；常表现为脾大（60%），贫血，血小板减少，嗜酸粒细胞增高（70%）；目前发现了约6个PDGFRA的伙伴基因，其中FIP1L1-PDGFRA融合基因是最常见的重排形式；伊马替尼对FIP1L1-PDGFRA阳性的患者有效，但对其他融合基因的疗效不确定。第五十五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN1、伴有PDGFRA异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤表11 PDGFRA融合蛋白及相应染色体异常第五十六张，PPT共六十六页，创作于2022年6月MPN1、伴有PDGFRA异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤图13 FIP1L1/PDGFRA融合基因结构图第五十