医学遗传学：多基因遗传病

1、0多基因遗传病Complex Inheritance of Common Multifactorial DisordersReviewKarotype, karotype analysis and chromosome nomenclatureClassification of chromosome abnormalities Representatives of variable chromosome disordersDepartment of Medical Genetics重 点了解：多基因遗传病研究的趋势理解：1.多基因病复发风险的预测 2.几种常见的多基因遗传病掌握：1.数量性状的

2、多基因遗传 2.多基因病的遗传特点Department of Medical GeneticsOUTLINE34多基因病研究进展2 多基因病的特征发病风险的估计 数量性状的遗传1由单一基因座上的一对等位基因控制，性状变异在群体中的分布为不连续的，往往可以分为2-3个亚群，亚群之间差异显著，称为质量性状(qualitative trait)性状的变异是连续的，相对性状存在着一系列的过渡型，个体间仅存在有数量上的不同，而无质的差别，称为数量性状 (Quantitative trait)Department of Medical Genetics数 量 性 状Normal(Gaussian) dis

3、tribution多基因假说 数量性状的表达涉及两个或两个以上的基因 每个基因座上的等位基因，相互之间没有显性或隐性的关系，而是表现为共显性 每个基因对性状的贡献是微小的，称为微效基因（minor gene），不同基因座的基因通过累加效应（additive effect）对表型产生影响 环境因素和基因型相互作用，产生最终的表型，这种遗传方式称为多基因遗传(polygenic inheritance)数量性状的遗传特点 假设身高涉及3个基因（A、B、D），平均身高165cm，ABD使身高增加2.5cm，abd使身高减少2.5cm：AABBDDaabbddAaBbDd AaBbDd1.两个不同极端

4、类型的个体杂交后，子一代（F1）为中间类型；在遗传和环境因素共同作用下，F1的表型具有一定范围的变异2.两个中间类型的个体杂交，F1大部分为中间类型，但可能出现极端变异类型3.在随机交配的群体中，后代表型变异的范围广泛，但大部分为中间类型，极端变异类型所占比例很少，大部分的变异在群体中的分布符合正态分布质量性状&数量性状数量性状质量性状基因控制多基因单基因变异分布正态分布非正态分布表型分布连续分散受环境影响大小遗传规律非孟德尔遗传 (每对基因遵循孟德尔遗传）孟德尔遗传 性状特点易度量不易度量研究方法统计系谱、概率研究对象群体个体、家系Department of Medical Genetics

5、多基因作用的微效性变异的连续性分布的正态性对环境的敏感性SummaryDepartment of Medical GeneticsOUTLINE34多基因病研究进展2多基因病的特征发病风险的估计 数量性状的遗传1二、多基因遗传病如：原发性高血压、哮喘、 糖尿病、冠心病、精神分裂症、肿瘤等 由遗传背景和环境因素通过复杂的相互作用而形成的，其遗传背景涉及一个或多个基因座的基因，称为多基因遗传病（polygenic disorders）我国复杂疾病患病率20%（2.6亿）排名前3：恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病精神疾病迅速增加重庆市25岁以上居民高血压患病率超过24.5%15岁及以上居民糖尿病患病率

6、超过9.7%常见复杂疾病(Common Multifactorial Disorders)国家第四次卫生服务调查（1）易患性与阈值假说 当背景变异超过一定的水平时，这个性状就会出现，这种性状称为阈值性状（threshold trait）人数患者平均值阈值易患性与阈值假说 在一定环境条件下，患病所需的致病基因的最低数值称为阈值（threshold）在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体患病可能性的大小，称易患性(liability)易患性正常人易患性与阈值假说易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均，易患性很高或很低的都很少在

7、易患性中，由遗传因素所决定的患病风险称为易感性(susceptibility)易患性在人群中成正态分布群体易患性平均值与阈值的关系群体易患性平均值与阈值相距越远则易患性平均值越低,而阈值越高发病率越低（2）遗传率(h2)多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)遗传率一般用百分率（%）来表示遗传率是一个统计学概念，是针对群体，而不是用于个体；遗传率反映了遗传变异和环境变异所占的比例，遗传率的数值会受环境变化的影响；遗传率的估算仅适合于没有遗传异质性，而且没有主基因效应的疾病Department of Medical

8、Genetics（1）Falconer 公式： 患者易患性和患者亲属易患性呈线性相关，且患者亲属的患病率与遗传度有关。 它们的回归系数（b）即为回归的斜率 设：一般群体易患性平均值为G 患者易患性平均值为A 患者亲属易患性平均值为R 阈值为T遗传率的估算Department of Medical Genetics患者易患性患者亲属易患性GTRATb= (R-G)/ (A-G) =(T-G)-(T-R)/(A-G)bDepartment of Medical GeneticsT-G：阈值与一般群体易患性平均值之距离, 即XgT-R：患者亲属易患性平均值与阈值之距离, 即XrG-A ：一般群体易患

9、性平均值与患者易患性平均值之距离, 即 ag患者亲属发病率T一般群体发病率XgagXrGARDepartment of Medical Genetics患者易患性患者亲属易患性GTRATb= (R-G)/ (A-G) =(T-G)-(T-R)/(A-G)bT-G=Xg T-R=Xr A-G=ag b=Xg-Xr/ agDepartment of Medical Genetics遗传率的计算可从一般群体和患者亲属易患性分布的对比中求得Falconer公式： Falconer提出：患者易患性和患者亲属易患性呈线性相关，其回归系数与亲缘系数之比可计算遗传率b：患者亲属对患者的回归系数r：亲缘系数De

10、partment of Medical Genetics亲缘系数指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率亲缘系数(r) = (1/2)亲级数群体发病率为0.001一级亲属总数发病人数先证者父母200 7先证者同胞27910先证者子女190 5总计66922100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况 Department of Medical Genetics一般群体和房间隔缺损患者的X值和a值全部患者发病率X值a值一般群体0.0013.0903.367患者亲属669220.0331.8382.231b=0.3718Department of Medical Genetics一级亲

11、属亲缘系数 r = 0.5h2 = (Xg- Xr) / agr =（3.090-1.838)/(3.367)(0.5) = 0.74单卵双生 (Monozygotic twin, MZ)双卵双生 (Dizygotic twin, DZ)根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大发病一致率(Concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概率（2）Holgiger公式例如：对精神分裂症的调查表明，在25对一卵双生中，共同发病的20对；在20对二卵双生中，共同发病的有2对。因此，一卵双生的发病一致率为：CMZ=20/25=0.8，二卵双生的发病一致率为

12、： CDZ=2/20=0.1。代入公式：Department of Medical Genetics 单卵双生子 异卵双生子唇裂腭裂 40% 4% 幽门狭窄 22% 2%精神分裂症 46% 14%胰岛素依赖性糖尿病 30% 6%一 致 性性 状对某种多基因病，单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子Department of Medical Genetics哮喘病遗传率为80精神分裂症遗传率为80高血压遗传率为62冠心病遗传率为65糖尿病遗传率（幼年型）为75唇裂腭裂遗传率为76 多基因病在不同人群中的发病率不同疾病名称发病率中国人美国人脊柱裂0.0030.0025无脑儿0.0050.002唇

13、裂腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髋关节脱位0.0150.007Department of Medical Genetics包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1000发病有家族聚集倾向发病率有种族(或民族)差异患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同随着亲属级别降低，发病风险迅速下降近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著多基因病的遗传特点Department of Medical Genetics易患性、易感性阈值效应遗传率SummaryDepartment of Medical GeneticsOUTLINE4多基因病研究进展2 多基因病

14、的特征3发病风险的估计 数量性状的遗传1三.多基因病再发风险的估计遗传率较高（70-80%）而群体发病率为0.1% -1%的病种中，患者一级亲属的发病率约为群体发病率的平方根(Edwards公式)。即：f：一级亲属发病率 P：群体发病率a.遗传率与发病率的大小例如：唇裂腭裂的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率为f =0.0017 4%发病风险与遗传率和群体发病率的关系查表计算如：无脑畸形和脊柱裂的患病率为0.38%，遗传度为60%，则一级亲属患病率为？4%在一个家庭中有两个以上患者时，患者一级亲属的发病率相应增高。例如生出一个患儿与生出两个患儿，再发风险后者高。b . 家

15、族中患者数量的多少双亲患病数012群体发病遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数率()()01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高。c.病情的严重程度患儿严重程度 同胞复发风险单侧唇裂，无腭裂 2.46%单侧唇裂 + 腭裂 4.2%双侧唇裂 + 腭裂 5.6%例：先天畸形当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别

16、差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别，该性别患者子女发病风险高；与此相反，群体发病率高的性别，该性别患者子女发病风险低，这称为Carter效应。d.性别差异Carter 效应阈值先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄男性发病率 5倍女性发病率 0.005 0.001 儿子发病率为:20%女性患者 女儿发病率为:7% 儿子发病率为:5.5%男性患者 女儿发病率为:1.4%随着亲属级别的降低患者亲属的发病率迅速降低，尤其是在发病率低的疾病中，这一点特别明显e.亲属级别患者亲属随着亲缘系数降低而发病率迅速降低遗传率、群体发病率患者数量病情严重程度性别差异亲属级别SummaryDepartme

17、nt of Medical GeneticsOUTLINE3多基因病研究进展42 多基因病的特征发病风险的估计 数量性状的遗传1四.复杂疾病易感基因挖掘连锁分析关联分析候选基因全基因组研究策略取决于变异遗传效应强度和变异的频率Manolio TA, et al. Nature 2009; 461: 747-753 基于候选基因的遗传关联研究基于全基因组范围的遗传关联研究基于家系的连锁定位研究外显子组/全基因组直接测序关联分析关联分析（association study）：检验遗传标记在病例组的频率是否显著异于对照组。如果得到阳性关联的结果，排除各种混杂因素（如人群分层）之后，可以推断该遗传标记

18、存在于疾病易感基因基因座或者与易感基因座连锁不平衡。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）指的是由单个核苷酸A,T,C或G的改变而引起的DNA序列的改变，并且在人群中的频率大于1%造成包括人类在内的物种之间染色体基因组的多样性。遗传标记关联分析的基本原理：假设一个疾病基因位点有两个等位基因D，d，引起疾病的等位基因为D，因此疾病群体中的D频率要高于对照群体，但是我们不知道该疾病位点的位置。如果在疾病位点附近存在遗传标记位点为A，a，如果D与A连锁，那么疾病群体中A的频率要高于对照群体，即疾病与A关联。遗传标记与疾病相关遗传标记与疾病不相关Case

19、 control study in populationFunctional significanceValidation in independent population候选基因关联分析策略1.确定待研究的候选基因2.筛选将候选基因座位的DNA遗传标记3.基因分型4.基因多态性与疾病的关联研究5.功能验证全基因组关联分析策略 全基因组关联分析（Genome-wide association study）是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异(SNP)，从中筛选出与疾病相关的阳性SNPs。Published GWAS trait ( through June, 2012)最新进展（二代测

20、序） 二代测序一次对几十万到几百万的DNA分子进行序列测定，因此也叫高通量测序，二代测序技术的核心思想是边合成/连接边测序（Sequencing by Synthesis)，即通过捕捉新合成的末端的标记来确定DNA的序列。Next-generation sequencing (NGS) 精神分裂症(Schizophrenia)Department of Medical Genetics患病率 0.9-17.4，平均:5.8 (WHO报告)我国 流行病学调查发现 患病率 6.55 发病年龄多在青壮年 女性多于男性(1.6:1)流行病学调查Department of Medical Genetic

21、s思维障碍感知觉障碍情感障碍紧张症行为障碍临床症状Department of Medical Genetics主要病因 遗传+环境Department of Medical Genetics精神分裂症的遗传学研究遗传因素 同卵双生子的发病一致率为48%，异卵双生子的发病一致率为17% 一般人群患病率（1%），精神分裂症的家属的患病率高，其子女为13%，孙子女为6%（Sarason，1999） 遗传率75-80%Department of Medical Genetics精神分裂症遗传学研究遗传方式Garrone, G. Etude statistique et genetique de la

22、schizophrenie a Geneve de 1901 a 1950. J. Genet. Hum. 11: 91-219, 1962隐性遗传显性遗传Slater, E. The monogenic theory of schizophrenia. Acta Genet. Statist. Med. 8: 50-56, 1958Risch, N., Baron, M. Segregation analysis of schizophrenia and related disorders. Am. J. Hum. Genet. 36: 1039-1059, 1984.多基因遗传Depart

23、ment of Medical Genetics候选基因连锁分析全基因组连锁分析Elston, R. C., Kringlen, E., Namboodiri, K. K. Possible linkage relationships between certain blood groups and schizophrenia or other psychoses. Behav. Genet. 3: 101-106, 1973Feder, J., Gurling, H. M. D., Darby, J., Cavalli-Sforza, L. L. DNA restriction fragme

24、nt analysis of the proopiomelanocortin gene in schizophrenia and bipolar disorders. Am. J. Hum. Genet. 37: 286-294, 1985. Ekelund, J. Genome-wide scan for schizophrenia in the Finnish population: evidence for a locus on chromosome 7q22. Hum. Molec. Genet. 9: 1049-1057, 2000.Williams. A systematic ge

25、nomewide linkage study in 353 sib pairs with schizophrenia. Am. J. Hum. Genet. 73: 1355-1367, 2003.阴性结果谷氨酸受体3亚型基因（GRM3）变异患精神分裂症的风险是常人的2到3倍精神分裂症遗传学研究Department of Medical GeneticsGeorgieva, L. Convergent evidence that oligodendrocyte lineage transcription factor 2 (OLIG2) and interacting genes influe

26、nce susceptibility to schizophrenia. Proc. Nat. Acad. Sci. 103: 12469-12474, 2006.Huang, K. Positive association between OLIG2 and schizophrenia in the Chinese Han population. Hum. Genet. 122: 659-660, 2008.精神分裂症遗传学研究候选基因关联分析少突胶质细胞转录因子2与欧洲人、中国汉族人显著相关Department of Medical Genetics 2008年，贺林院士领导的研究组与加迪

27、夫大学、牛津大学、剑桥大学、上海交通大学、斯坦福大学等学术机构进行了国际合作研究，运用全基因组关联分析技术，通过对479名精神分裂症患者和2,937名正常对照的全基因组关联分析，以及基于16,726样品的重复验证，首次发现ZNF804A基因与精神分裂症强烈的相关性（P=1.61x10-7）。ZNF804A基因作为精神分裂症易感基因被发现，开创了精神疾病遗传学研究的全基因组关联分析时代。Nature Genetics. 2008 Sep;40(9):1053-5. Identification of loci associated with schizophrenia by genome-wid

28、e association and follow-up. International Schizophrenia Consortium. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature 460: 748-752, 2009.精神分裂症遗传学研究全基因组关联分析Xu, B., Karayiorgou, M. De novo gene mutations highlight patterns of genetic and neural complexity in schizophrenia. Nature Genet. 44: 1365-136