医学专题甲状腺相关性眼病的诊治

1、甲状腺相关性眼病的诊治( thyroid associated ophthal-mopathy，TAO)2013-0812021/7/19 星期一甲状腺相关性眼病TAOTAO是器官特异性自身免疫性疾病又名Graves 眼病( Graves ophthalmopathy，GO) 、内分泌突眼、浸润性突眼、甲状腺眼病、恶性突眼、甲状腺相关性免疫眼眶病等。1991年，Wall和Weetman提出GO应称为TAO ，因眼病可发生于不同甲功状态：甲亢，亦可见于慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能减退和甲状腺功能正常者，后者在眼病随诊过程中可出现甲功异常。眼科称甲亢伴眼病为GD眼病型，甲功正常仅有眼病者称为

2、眼型GD。 TAO这一命名强调了眼病与多种甲状腺疾病的关系，已逐渐被接受。22021/7/19 星期一 TAO的表现32021/7/19 星期一眼球运动障碍角膜外露软组织炎症视神经损伤突眼眼睑挛缩Courtesy of Dr. Petros Perros42021/7/19 星期一内容1、概述2、TAO的发病机理3、TAO病程和活动性评判4、治疗52021/7/19 星期一TAO的流行病学GD患者中30%-45%有眼征或眼部的症状，但多为亚临床型。临床明显的TAO仅占GD甲亢的5%-10%。62021/7/19 星期一Graves眼病在Graves病中的发病率% Gravs病患者3-5%720

3、21/7/19 星期一TAO的流行病学据统计GD女性的发病远高于男性，女/男之比约为4-6：1。TAO的女/男比率下降，约为1.8-2.5：1。Bartley等报道TAO的诊断年龄最小为8岁，最大88岁，平均43岁。Dallow等报道，TAO的发病年龄在15-86岁（平均52岁）。82021/7/19 星期一TAO与不同甲状腺功能状态的关系TAO可伴不同的甲状腺功能状态 文献报告： 90%为甲亢；0.8%为甲减； 3.2%为桥本；6%甲状腺功能正常。92021/7/19 星期一发病机理TAO 是一种器官特异性的自身免疫性疾病，主要的病理改变是眼眶软组织和眼外肌的免疫炎性反应，确切的发病机制尚不

4、清楚，涉及遗传、环境、自身免疫紊乱等多种因素。眼外肌及眼眶结缔组织的炎症反应及纤维化导致眶内容物体积增大，临床表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等，严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等，成为主要致盲原因之一。TAO 患者眼球在原位及向上转时，均发生眼压升高和不同程度的视神经损害，眼外肌受累以上转运动受限频率最高（69.6）102021/7/19 星期一TAO眼病的发病机理遗传易感性：HLA-DPBl*201，细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA-4基因多态性），TNF-a。环境因素（感染，吸烟等）免疫抑制机制：细胞免疫，体液免疫 脂肪沉积与组织纤维化 112021/

5、7/19 星期一通过hTSHR特异性抗血清和 Graves 病患者的血清免疫杂交试验证实，hTSHR或相关蛋白的免疫反应导致TAO发生。研究证实，TSHR 活化可调节 TAO 中成纤维细胞的透明质酸合成。在 TAO 患者眼眶脂肪细胞中也表达TSHR，且眶内前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞后，其TSHR 的表达量增加。TAO 患者 TSHR 的mRNA 水平与 TAO 患者疾病活动度的评分成正比。TSHR作为一种自身抗原在眼眶组织中表达，经表达 HLA-类分子的局部抗原递呈细胞吞噬加工后，递呈给 T 细胞，导致 T 细胞活化，产生各种细胞因子和黏附分子，并激活CD8T淋巴细胞或B细胞，最终产生各种

6、自身抗体，参与 TAO 发病。促甲状腺素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）122021/7/19 星期一TAO主要病理变化：1、眼球后脂肪和结缔组织水肿、浸润、体积增大；2、眼外肌肌炎，淋巴细胞浸润、肌纤维水肿、断裂、坏死，眼外肌体积增大；3、球后组织和眼外肌体积增大使眼球突出，以缓冲球后压力，但缓冲受眼外肌和眶膈的限制。* 眼眶炎症及眶引流障碍，引起球结膜水肿和眶周水肿。* 眼肌增大及纤维化使眼肌自身的活动障碍，引起复视。* 眼睑挛缩和眼球凸出共存，引起暴露性角膜炎。* 球后组织增生，压力增高，压迫视神经引起视神经病变。132021

7、/7/19 星期一Graves眼病的诊断是不是 1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动的评分方法（clinical activity score,CAS）严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347142021/7/19 星期一 分级 定义 英文缩写 0 无体征或症状 N no signs or symptoms 1 仅有体征 O only signs 2 软组织受累 S soft-tissue in

8、volvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 视力丧失 S sight lossGraves眼病分级标准（ATA）NO SPECS*需达到3级以上可以诊断为TAO NO X SPECS * 不是所有的GO 病程都是 由0级向6级顺序典型发展152021/7/19 星期一TAO的活动度评估Clinical Activity Score（CAS） 自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 眼睑红斑 结膜充血 结膜水肿 泪阜肿胀 眼睑水肿以上7项各为1分，

9、 CAS4分为TAO活动积分越多，活动度越高162021/7/19 星期一EUGOGO推荐的GO严重度的分级 (IV,C)威胁视力GO甲状腺疾病相关的视神经病(DON) 和/或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。中重度GOGO尚未影响视力，但是对QoL有很大影响，应评估外科手术或免疫抑制治疗的风险轻度 GOGO 对QoL影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008172021/7/19 星期一TAO的自然病程TAO与所有自身免疫性疾病一样可自发缓解或加重。活动期进入静止期，眼征趋于好转，但难于完全恢复正

10、常。活动期静止期的间期个体间有差别，为数月至5年。182021/7/19 星期一甲状腺眼病病程和活动性评判TAO病程经历2个阶段：炎性活动期：早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润，成纤维细胞活化，氨基葡聚糖(GAG)沉积和水肿；静止期：晚期为眼球后组织纤维化及脂肪沉积。不同病变时期对免疫抑制治疗或放疗的效果不同，因此疾病病程的判断对治疗时机的选择和估计预后有重要意义。192021/7/19 星期一特殊检查 超声检查 B超对眼外肌肥大敏感, A超测量眼外肌的厚度较B超精确, 但超声检查不能反映眶内病变与周围机构的关系及眶内组织全貌,尤其是眶后部的改变。影像学检查 CT能清晰显示肌肉、软组织及眶骨,已

11、作为诊断GO的常规检查方法,但不能鉴别眼外肌的水肿和纤维化。MRI弥补了CT的不足,可判断GO的活动性。血清学指标 GAG: 有助于判断GO是否处于炎症活动期,并可预测患者对激素治疗的反应, Woeber发现, GO病人GAG测值的中位数为01097 g/L,新发现而未经治疗的GO患者可高达0114 g/L,而正常人只有01046 g/L,激素治疗疗效好者, GAG水平较治疗前明显下降。 血中可溶性白介素受体拮抗因子(soly interleu-kin-receptor antagonism, SIL-RA):对治疗敏感者的SIL-RA水平相对较高。 甲状腺刺激抗体(thyroid-stimu

12、lating antibody, TSAb): GO患者的TSAb水平明显高于GD患者。 其他细胞因子:如白介素-6、白介素-10、可溶性细胞间黏附分子-1(soly intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1)等,均可用作判断活动性及预测疗效。202021/7/19 星期一212021/7/19 星期一222021/7/19 星期一相关CT表现232021/7/19 星期一相关MR表现图 1 横轴位 T1WI 显示右眼内直肌增粗，边界清楚，呈等信号，信号均匀 图 2 横轴位 T2WI 显示，右眼内直肌增粗，边界清楚，呈等信号，信号均匀 图3 冠状位

13、T1WI 抑脂增强显示 ，双眼内直肌、下直肌均匀强化高信号，呈梭形，边界清楚242021/7/19 星期一治疗国际上针对 TAO 的诊疗指南仅有 EUGOGO 在2008 年形成的专家共识。美国甲状腺协会及美国临床 内 分 泌 医 师 协 会 ATA有关 TAO 的诊疗指南侧重于 TAO 患者控制甲亢方式的选择而缺少针对 TAO 的具体治疗建议。252021/7/19 星期一EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐所有GO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能 (B)与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要 (C)在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因

14、此进行频繁的甲状腺功能监测（每4-6周）是非常重要的 (C)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008262021/7/19 星期一如果要对活动期GO患者进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5 mg/kg/d ，逐渐减量，2个月后停药）(Ib, A)对非活动期GO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的 (IIb, B)，尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下 (IV, C)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐2720

15、21/7/19 星期一TAO治疗原则 1非重度活动性TAO (CAS4分)，一般只需对症治疗，不需要药物或手术治疗；2活动性TAO病人(CAS4分)，则需药物治疗（包括糖皮质激素）和/或眼眶放疗；3重度非活动性TAO，眼球活动严重受限或严重突眼引起视功能障碍，药物治疗或放疗疗效甚微或几乎无效，需行手术治疗（眼眶减压术或整复手术）。282021/7/19 星期一 GO患者改善甲状腺功能力劝戒烟专科医院就诊局部检查鼓励患者 轻度中至重度威胁视力局部检查等待-观察康复手术 (必要时)稳定无活动有活动无活动糖皮质激素治疗(+/- 眶放疗)立即减压手术疗效欠佳 (1-2 周)仍有活动病情进展稳定无活动稳

16、定无活动康复手术康复手术糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗(+/- 眶放疗) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008292021/7/19 星期一轻度GO的治疗轻度GO很少应用糖皮质激素，风险大于疗效(IV, C)轻度GO患者大多数更适合继续密切观察病情变化 (IV, C)少数轻度GO患者生活质量会被深深影响，从而证明应用中重度GO治疗方法是有必要的 (IV, C)Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008302021/7/19 星期一中重度GO的治疗已确立的治疗方法糖皮质激素眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治

17、疗方法环孢菌素免疫球蛋白静点生长抑素类似物抗氧化剂细胞抑制因子利妥昔单抗312021/7/19 星期一威胁视力GO (DON)的治疗 糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗DON有效的 方法(III, B)静脉糖皮质激素(iv GCs)是治疗DON的一线用药(III, B)如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术 (IV, C)糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行 (IV, C)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008322021/7/19 星期一 糖皮质激素治疗* 主要作用机制

18、： 抗炎、免疫抑制作用； 抑制眼眶成纤维细胞的增殖； 抑制GAG的合成和释放。对TAO治疗： 1.迅速改善眼眶软组织炎性病变的症状和体征如疼痛、充血和水肿等，迅速使视神经病变好转。 2.对眼外肌病变及眼球突出的疗效缓慢，相对较差。332021/7/19 星期一联合放疗联合眶内减压手术联合其他免疫抑制剂全身用药静脉或口服球后注射局部治疗糖皮质激素糖皮质激素治疗的方法342021/7/19 星期一临床效果最佳的是大剂量醋酸甲泼尼龙脉冲疗法。Kahaly等2005年提出了脉冲治疗12周的静脉给药方案,患者先接受甲泼尼龙500 mg/周, 6周后再接受半量的激素即250 mg/周继续治疗6周,药物的总

19、剂量为4.5 g。球旁注射曲安奈德：(昆明积大制药股份有限公司生产,40 g/L)20 mg/次,每3周1次。曲安奈德是一种在中效糖皮质激素去炎松的结构基础上合成的长效糖皮质激素,不溶于水,局部作用效果更好。曲安奈德药效持久但起效相对较慢,注射后数小时内生效,经12 d达最大效应,作用时间可维持23周。352021/7/19 星期一放疗60Co和9Mev-电子束混合线治疗。单一用 6Mv-X 线治疗。照射野：前界：在眼外眦后方，后界：达蝶鞍前方，上界：至眼眶上缘，下界：达上颌窦。照射野面积：4 cm4 cm4 cm6 cm。左、右野各向背部方向后斜5。此野仅包括眼球后区和眼眶周围区域，但不累及

20、角膜、水晶体、垂体和下丘脑等组织。用60Co照射时，因半影问题，需用铅块屏蔽晶体和角膜。常规分次放疗，各眼球后总剂量为20Gy/2w。单侧突眼患者，仅照射患侧眼球后眶区即可。一般放射治疗中急性炎症，如眼睑水肿、眼痛等症开始好转，放疗后23周，最长3个月左右，症状仍会近一步改善。病程越早，放射治疗效果越好。有效率为6590。其中眼球水肿、眼痛等炎性症状改进最为明显，眼球突出和眼球运动障碍次之。随着水肿的好转，眼张力下降、眼球胀痛和眼睑闭合不全等症状也随之有所改善。但约 29的患者放疗后还需做手术，以校正复视或整容。剂量以20 Gy/2周为宜，此剂量是安全而有效的。剂量过低，疗效差；剂量再高，也不

21、能进一步提高疗效，反而可能引起放射性视网膜炎和视神经损伤等不良反应362021/7/19 星期一手术治疗1眼眶减压术：骨性减压术：去除骨壁和骨膜，扩大眼眶内空间，使肿胀的软组织进入邻近空间，解除视神经和眼球的压力。可使眼球最大回缩15mm，但过度回缩会产生某些并发症，一般眼球回缩5-6mm较为安全。脂肪取出术：眼眶脂肪取出减压术是通过内上和外下前眶切开取出眶内脂肪，减轻TAO病人的眼球突出，改善症状和恢复美容。可平均减少眼球突出度1.8mm（0-6mm)，比骨性减压术损伤小，并发症少，适合病情已稳定，眼球突出明显而无明显视神经病变的病人。372021/7/19 星期一手术治疗2.斜视的眼肌手术

22、： 眼外肌纤维化造成的复视多为非对称性眼球运动障碍，药物和放疗无效，需要眼外肌手术治疗。临床病情分期并非界限分明，往往眼外肌炎性肿胀和纤维化同时存在，复视的程度可随病程及药物或放疗出现较大变化，在斜视手术前应对症治疗，待病情稳定6个月1年再手术。 382021/7/19 星期一手术治疗3.眼睑手术： 眼险退缩是TAO最常见，影响外观，眼部不适，严重眼险退缩可因眼险闭合不全导致角膜溃疡。早期活动期的眼险退缩经局部处理、糖皮质激素或眼眶放疗大多可得到改善。晚期肌肉已纤维化的病人需要手术治疗，手术目的在于减轻暴露引起的症状，保护角膜及改善美容。实施眼睑退缩手术的时间要求在病情稳定6个月以上，如果病人

23、需要行眼眶减压或眼肌手术，则应在这两种手术以后进行。392021/7/19 星期一其它治疗免疫抑制剂： B淋巴细胞单抗：利妥昔 细胞因子调节剂：甲磺酸伊马替尼，阿达木单抗， 己酮可可碱 阻断PPAP途径：沙利度胺，塞来昔布，双氯酚酸 钠 硒盐 静脉注射免疫球蛋白(IVIGs)生长抑素血浆清除法 402021/7/19 星期一利妥昔单抗嵌合体单克隆抗体抗CD20抗原 (主要在B细胞表面表达)影响: CD20+ B细胞减少可能的机制: 补体依赖的细胞毒性; 抗体依赖的细胞毒性; 诱导凋亡应用: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤, 自身免疫性血细胞减少症, 系统性红斑狼疮, Wegeners肉

24、芽肿病, 特发性膜性肾小球肾炎, 风湿性关节炎,天疱疮, 多发性硬化412021/7/19 星期一利妥昔单抗治疗GO: 一例开放的非随机试验突眼用药前用药后CAS用药前用药后TRAb用药前用药后复发利妥昔单抗(n=7)22.4 20.9*4.7 1.8*19.3 11.5*0/7糖皮质激素(n=20)22.6 22.1*4.1 2.0* 16.3 9.3*2/20P (ANOVA) 利妥昔单抗vs 糖皮质激素: *NS, *0.05Salvi, EJE 2007422021/7/19 星期一皮下注射Octerotide治疗 Octerotide是一种长效的生长激素类似物，其治疗TAO的主要依据是：活动期的TAO患者眼球后有淋巴细胞浸润，激活的淋巴细胞可表达生长激素受体。方法：皮下注射Octerotide 100g,3次/日，3个月。文献报道有效率是58(7/12)，对NOSPECS