内科学教学课件：有机磷杀虫药中毒

1、1 /65有机磷杀虫药中毒2 /65掌握有机磷杀虫药中毒原理、临床表现和抢救措施。熟悉胆碱酯酶复活剂和阿托品的使用方法、疗效和副作用的观察。了解有机磷中毒的常见原因及预防措施。目的和要求3 /65讲授主要内容概述病因中毒机制临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗4 /651.有机磷杀虫药中毒概况：概 述 有机磷杀虫药(organoposphorous insecticide，OPI)在我国使用非常广泛。 在我国，农药年均用量达60万吨，其中70%为杀虫药；使用的杀虫药中，70%为有机磷杀虫药；使用的有机磷杀虫药中，70%为高毒类品种。 平均每年农药中毒人数约10万人，其中80%以上为有机磷杀虫药

2、中毒，死亡率超过5%。5 /65我国农药中毒的现状 县级占死因第2位，农村占首位，AOPP占农药中毒8090 不少AOPP患者到达医院已失去抢救机会基层医疗单位缺乏规范诊疗抢救程序大医院少见，基层医院多见但缺乏技术 全世界每年约AOPP 200-300万67 /65有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占83.6%国外经验表明,推广急性有机磷农药中毒标准化及规范化治疗是降低死亡率的重要措施8 /65 2.有机磷杀虫药理化性质有机磷杀虫药呈油状或结晶状，淡黄至棕色，稍有挥发性有蒜味难溶于水，不易溶于多种有机溶剂在碱性条件下易分解失效较易通过皮肤

3、和黏膜、呼吸道及消化道吸收 有机磷的化学结构式 PYOXRRO9 /47常见的有机磷杀虫剂 剧毒类（LD5010mg/kg）中度毒类 （LD50 在100 1000mg/kg） 高毒类 （LD50在10100mg /kg） 低毒类 （LD50 在1000 5000mg/kg）甲拌磷（3911）内吸磷（1059）对硫磷（1605）毒鼠磷乐果敌百虫乙酰甲胺磷杀蝗松久效磷甲基对硫磷甲胺磷敌敌畏稻瘟净(EBP)保棉丰（亚砜）马拉硫磷（4049）录硫磷辛硫磷毒死蜱（乐斯本）扑杀磷（速扑杀）10 /65病 因 使用性中毒生活性中毒生产性中毒毒物的吸收和代谢 迅速分布全身各脏器 以肝浓度最高 其次为肾、肺、

4、脾 肌肉和脑最少主要在肝内代谢进行生物转化主要经胃肠道、呼吸道、皮肤 和黏膜吸收氧化后毒性反而增强吸收后612小时血中浓度达高峰通过肾由尿排泄 48小时后完全排出体外 Kid-neyLiverKid-ney12 /65乙酰胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶有机磷杀虫药有机磷农药和胆碱酯酶结合示意图中毒机制13 /65体内胆碱酯酶的分布和作用 胆碱酯酶（体内） 真性 假性 乙酰胆碱脂酶 丁酰胆碱脂酶 存在于中枢神经系统灰质 存在于中枢神经白质 红细胞 血清、肝、 交感神经节 肠黏膜下层、 运动终板 腺体中 水解乙酰胆碱脂酶作用最强 水解丁酰胆碱脂酶 （难水解乙酰胆碱）14 /65有机磷杀虫药抑制胆碱脂酶 有

5、机磷杀虫药 + 磷酰化胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱 蓄积 降解受阻 胆碱能神经先兴奋后抑制 毒蕈碱样症状烟碱样症状中枢神经系统症状15 /47中毒机制乙酰胆碱蓄积，胆碱能受体受到持续冲动抑制乙酰胆碱酯酶的活性毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状因昏迷和呼吸衰竭而死亡16 /65临床表现急性胆碱能危象： 毒蕈碱样症状（muscarinic symptoms) 烟碱样症状 (nicotinic symptoms) 中枢神经系统症状中间型综合征（intermediate syndrome) 迟发性神经病(delayed polyneuropathy)17 /65毒蕈碱样症状副交感神经末梢兴奋：平滑

6、肌痉挛和外分泌腺分泌增强临床表现：多汗、流涎、口吐白沫、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、流泪、流涕 、视物模糊、瞳孔缩小、心率减慢、咳嗽、气急、呼吸道分泌物增多、支气管痉挛、两肺干性罗音、严重者发生肺水肿或呼吸衰竭死亡18 /65烟碱样症状乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激横纹肌纤维束颤动（面、眼睑、舌、四肢） 全身肌肉强直性痉挛 全身性紧束和压迫感肌力减退瘫痪 呼吸肌麻痹 呼吸衰竭乙酰胆碱刺激交感节后纤维 释放儿茶酚胺 血管收缩，心率增快、血压升高、心律失常肌平滑肌骨骼肌心肌19 /65中枢神经系统症状受乙酰胆碱刺激后出现头昏、头痛、疲乏、共济失调、烦燥不安、谵妄、抽搐和昏迷等

7、20 /65中间型综合征与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经-肌肉接头处突触后功能有关常发生在急性中毒症状恢复后1-4天表现为颈屈肌、脑神经支配肌、肢体近侧肌和呼吸肌瘫痪通常4-18天缓解，严重者发生呼衰死亡21 /65迟发性多发性神经病多在急性中毒症状消失后2-3周发生出现感觉、运动型多发性神经病变表现主要累及肢体末端,下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩与杀虫剂抑制神经靶酯酶并使其老化有关22 /65 OPI急性中毒患者，可在症状明显好转后数天至1周重新出现急性中毒的症状，甚至发生肺水肿或死亡。多见于乐果和马拉硫磷等低毒类OPI中毒。 原因:（1）残存毒物重吸收； （2）解毒药停药过早。反跳23 /65实验

8、室检查全血胆碱脂酶活力测定（ChE）（正常值100%） 轻度中毒：50%70% 中度中毒：30%50% 重度中毒：30%以下 毒物分析：呕吐物、首次洗胃液尿中有机磷代谢产物的测定 敌百虫 三氯乙醇24 /65诊断与鉴别诊断毒物接触史：有口服或接触有机磷酸酯类杀虫剂史典型的症状、体征：如瞳孔呈针尖样、大汗淋漓、 腺体分泌增多、肌肉颤动和意识障碍等实验室检查：全血胆碱酯酶活力测定除外中暑、急性胃肠炎、脑炎（无大蒜味，AChE正常） 必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒（发绀，出血膀胱炎）鉴别，了解有无其它杀虫剂混合中毒25 /47中毒程度的判定 目的-决定解毒剂的首次剂量轻度中毒：以M样症状为主，

9、ChE活性70%50%中度中毒：M样症状加重，出现N样症状， ChE活性50%30%重度中毒：除上述症状外合并肺水肿，抽搐、昏迷， 呼吸肌麻痹和脑水肿， ChE活性30%病例讨论患者，男，20岁，因“咽痛、无尿4天，发热1天”于2013.6.1入肾内科。在外院及我院检查均示血象升高，肝肾功能损害，进行性肺间质改变、呼吸衰竭，6月6日全院会诊考虑感染性疾病，真菌感染不除外，6月7日因多器官功能衰竭转入重症ICU，6月10日自动出院。问题：诊断？治疗？26 /4727 /65治 疗紧急处理清除毒物应用解毒药（1）胆碱酯酶复能药（2）抗胆碱药对症处理血液净化治疗28 /47紧急处理重度中毒呼吸抑制：

10、气管插管呼吸机辅助通气， 清除气道分泌物，保持气道通畅，给氧脑水肿昏迷：甘露醇和糖皮质激素肺水肿者予静脉阿托品治疗，禁用吗啡29 /65清除毒物 离开现场 清理毒物 清洗皮肤 洗胃 导泻注意：洗胃时，2NaHCO3对敌百虫忌用（在碱性溶液中可以变成毒性大10倍的敌敌畏）1:5000高锰酸钾对硫磷忌用（可被氧化为毒性更大的对氧磷或马拉氧磷）30 /47洗 胃时间问题：重症呼吸停止及循环衰竭，只要心跳存在，先行气管内插管辅助呼吸，再插洗胃管，同时循环支持。序贯洗胃：洗胃后保留胃管，每2-4h洗胃1次，每次3000-5000ml，连续24h或以上，可谓“胃透析”。洗胃液温度：应接近体温，30-373

11、1 /65洗胃液：应先抽胃内物，再灌液清洗，一般选1%盐水、2%碳酸氢钠洗胃量：每次灌洗胃液300-500ml洗胃体位：头低足高位（倾斜8-15度），应先左后右侧体位，胃区轻按除胃皱壁毒物判断洗胃效果：冲洗液中有无农药气味为依据，至少2人以上判断32 /65注意事项胃出血：可给凝血酶2000u或奥美啦唑，或与甘露醇一并注入胃内，并继续静脉给奥美拉唑洗胃中严密观察患者血压、呼吸、心跳，注意合并症发生。洗胃与用药不可偏废，洗胃同时即应静注长托宁及肌注复能剂33 /65导 泻彻底洗胃后再注入医用炭，20%甘露醇250ml50%硫酸镁60-100ml导泻若无排便再口服20%甘露醇250ml，前48h内

12、大便13次/天。注意内环境平衡早期进食（尤其含粗纤维），利大便排除 洗胃完毕可用清水、NS或淡碱水反复清洁口腔34 /65清除毒物的其他途径皮肤接触或吸入中毒 立即脱离中毒现场，脱去污染衣服，肥皂水或2%碱性溶液（敌百虫除外）反复洗净皮肤至无味，尤其注意清洗头发、指甲、皮肤皱折处及会阴部等，更换新衣眼部受污染者及时用生理盐水冲洗病室注意通风流畅，避免呼吸道吸入 35 /6536 /65解毒治疗解毒剂种类： 复能药（重活化剂） 抗胆碱药 复方制剂解毒剂应用原则：早期、足量 联合、重复37 /65胆碱酯酶复能药肟类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性，缓解M样症状、 N样症状和中枢神经系统症状。中毒

13、超过24-48小时者，磷酰化胆碱酯酶已老化，不能恢复胆碱酯酶的活性。 常用药物：解磷定PAM-I，氯磷定PAM-CL 双复磷DMO4 ，双解磷TMB4胆碱酯酶复能药对解除烟碱样毒性作用明显氯磷定效果好，应用方便不限制中毒48h之内应用，ChE正常后维持小剂量2-3天不易发生反跳提倡大剂量氯磷定早期、规范应用，负荷量之后维持用药，达有效血药浓度4g/ml不因农药种类忽视复能剂应用：敌敌畏、乐果中毒也强调应用38 /65目的是抢在“时间窗”内给药（48h），2h内为给药的“黄金时间”中毒时间短，中毒酶能快速恢复，且直接与毒物磷酰基结合变为无毒产物排出，还减少有机磷在肝胆、脂肪库等滞留，早期预防呼吸

14、肌病发生 39 /65复能剂剂量调整及停药 AChE活力渐上升患者一般情况好，提示中毒酶复活；毒物清除好，毒物重吸收很少或无再吸收。若病情不稳或ChE活力波动，则恢复前日用量或酌情加量待ChE活力达60%以上时可考虑停用。40 /65AChE无变化保持阿托品化状态下再次清除毒物如洗胃等，并复检 ChE 活力。病情稳定，阿托品先减量观察，再考虑复能剂减量41 /65AChE下降排除是否用量不足或过大；大量毒物重吸收；大量输液酶稀释等新鲜血液输入以补充活力ChE，在阿托品化状态下阿托品谨慎减量，若减量后病情平稳，再考虑复能剂渐减量，复能剂使用可适当延长42 /6543 /65抗胆碱药阿托品能拮抗乙

15、酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统的作用。对抗毒蕈碱样症状和兴奋呼吸中枢。对烟碱样症状、恢复胆碱酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹无效应及时、足量、反复使用。严重心动过速、高热慎用治疗最理想是胆碱酯酶复能药、阿托品二药合用44 /65阿托品化：有机磷杀虫药中毒患者在使用阿托品达到一定剂量后，临床出现瞳孔较前扩大，口干，皮肤干燥，颜面潮红，肺部湿罗音消失及心率加快，即阿托品化（此时阿托品应减量，逐渐停药）。45 /65阿托品中毒：在抢救过程中，如患者出现“阿托品化”后未及时减量，即可发生阿托品中毒，表现为：瞳孔散大，神志模糊，狂燥不安，抽搐，昏迷和尿潴留等（立即停用阿托品）。46 /65复方制剂 解磷注射液

16、是一种既有较强的周围作用，又有中枢性的抗胆碱药及胆碱酯酶重活化剂组成的新型复方制剂阿托品3mg、氯磷定400mg、苯那辛3mg能活化被有机磷农药抑制的胆碱酯酶，拮抗积聚的乙酰胆碱能受体的作用轻度1/21支，中度2支，重度3支，im or iv ，重复用药35次47 /47解毒治疗方法48 /65胆碱能受体各亚型在体内的分布受体名称 受体亚型 分 布毒蕈碱(M）型受体 M1 肺组织 M2 心脏 M3 腺体、平滑肌烟碱（N）型受体 N1（神经元型） 神经节后神经元胞体上、中枢 神经 N2（肌肉型） 运动终板（神经肌肉接头） 突 触后膜49长 托 宁新型选择性抗胆碱药通用名：盐酸戊乙奎醚注射液英文名

17、：Penehyclidine Hydrochloride Injection化学名：3- (2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环 烷盐酸盐分子式：C20H29NO2HCl分子量：351.92 50 /65长托宁抗胆碱作用的选择性 放射性配体受体结合实验 动物实验和临床试验 证实长托宁主要选择性作用于M受体亚型M1、M3，对M2无明显作用长托宁主要作用部位：脑、腺体和平滑肌等对心脏或神经元突触前膜M2受体无明显作用51 /47长托宁与阿托品的药代动力学比较药物达峰时间（h）半衰期（h）分布排泄长托宁0.5610.34广泛代谢产物（尿、胆）阿托品0.683.75广泛50原形，50代谢（尿）

18、与阿托品相比，长托宁起效快、疗效强；副作用小；作用时间长、给药次数少；病程短、用药总量少52 /65长托宁救治有机磷中毒的用法用量 中毒程度 首次用药剂量（mg/人） 重复用药剂量（mg/人） 长托宁 氯磷定 长托宁 氯磷定 轻 度 12 01000 1 0500 中 度 2410001500 12 5001000 重 度 4615002500 2310001500长托宁应用原则及注意事项用药原则：尽早足量，快速达到长托宁化长托宁(首次)：轻度中毒 1mg im 中度中毒 2mg im 重度中毒 3mg im中重度中毒者力争在第三次给药达到足早，按每30-40min观察给药，也就是在1.5-2

19、h给到足量53 /65观察中应用，应用中观察心率明显加快或瞳孔明显散大者注意减量观察常规剂量症状改善不明显者，密切观察三干（舌干、前胸后背、肺部罗音），直到达到长托宁化54 /65阿托品化与“长托宁化”概念阿托品化：主要包括瞳孔扩大、颜面潮红、皮肤无汗、口干、肺部罗音消失、心率增快等，国外将肠鸣音作为阿托品用量评价指标之一长托宁化：肺部罗音消失、皮肤干燥、口干区别点：瞳孔扩大、心率增快不作为长托宁化指标55 /65长托宁化后药物应用轻度中毒：1mg.q8-12h.im中度中毒：1mg.q6-8h.im重度中毒：1mg.q4-8h.im药物减量：出现明显烦躁不安时可渐延长给药时间停药指标：血ChE70并维持1天，停药观察56 /65重现胆碱能危象，立即肌注长托宁12mg，详观病情，症状改善不明显再追加12mg治疗中全程监测血AchE治疗后前2天保持患者轻度烦躁是比较安全的 57 /65应用长托宁过程中，其用量及用药频度与ChE复能剂使用方法密切相关，也与血液灌流等相关牢固树立 长托宁治标和AchE复能剂治本作用 ，掌握两者用量之间的相关性和时效性 58 /65已用阿托品治疗后的长托宁应用仔细观察阿托品化指标未达阿托品化者立即长托宁12mg.im，已达阿托品化者0.51mg.im。密切观察长托宁化指标阿托品中毒