神经病学资料：运动障碍疾病讲义 2014

1、运动障碍疾病（讲义） Movement Disorders丽水市中心医院神经科 黄跃金概述运动障碍疾病（Movement disorders）又称锥体外系疾病（extrapyramidal diseases）,主要表现为随意运动调节功能障碍，为基底节（basal ganglia)功能紊乱，分为二类：1. 肌张力降低-运动过多，-异常不自主运动：小舞蹈病（Sydenham chorea）大舞蹈病（Huntington disease，HD）肌张力异常（dystonia）特发性震颤（essential tremor，ET）抽动秽语综合征（TS）迟发性运动障碍（tardive dyskinesia,

2、TD）2 .肌张力增高-运动减少，-运动贫乏：帕金森病（ Parkinson,disease,PD）肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration,HLD)又称Wilson病（WD）基底节及其神经通路组成：尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核、黑质壳核与苍白球合称豆状核尾状核与壳核属新纹状体（neostriatum）-肌张力降低，运动过多苍白球属 旧纹状体(paleostriatum)-肌张力增高，运动减少神经环路：1.皮质-皮质环路：大脑皮质-尾状核-内苍白球-丘脑-大脑皮质，直接：纹状体-内侧苍白球/黑质网状带，DA兴奋间接：纹状体-外侧苍白球-丘脑底核-内侧苍白球/黑

3、质网状带，DA去抑制2.黑质-纹状体环路：黑质-尾状核、壳核3.纹状体-苍白球环路：尾状核、壳核-外苍白球-丘脑底核-内苍白球帕金森病（PD）1817年由Parkinson首先描述，是中老年常见CNS变性病，60Y患病率为1000/10万，随年龄增长而增高。病因及发病机制：多基因病：年龄老化、环境因素、遗传因素病机：氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等导致黑质DA能神经元大量变性病理及生化异常1.病理：黑质致密部DA能神经元变性、缺失，胞浆内嗜酸性包含涵体即路易（Lewy）小体，-共核蛋白基因是Lewy小体中的重要成份。生化异常：*左旋酪氨酸-L-Dopa-

4、DA-/HVA酪氨酸羟化酶（TH）、多巴脱羧酶（DDC）、单胺氧化酶（MAO）、儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）、高香草酸（HVA）瑞典Arivid Carlsson发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用-2000年诺贝尔医学奖。纹状体DA减少而ACH相对增多，DA减少程度与症状严重度一致。临床表现：1.多大于60Y，起病隐袭，缓慢发展，逐渐加重。2.主要特征：（1）静止性震颤（tremor）：“搓丸样”（pill-rolling）动作，4-6HZ，安静明显，随意运动减轻，紧张加重，入睡消失。呈N字发展。（2）肌强直（rigidity）:呈“铅管样”或“齿轮样”与锥体束损害时肌张力增

5、高不同（折刀样）（3）运动迟缓（bradykinesia）： “面具脸”， “写字过小征”。（4） 姿势步态异常：慌张步态“festination”.3.其它症状：自主神经症状：脂颜（oily face）、多汗、便秘、直立性低血压；语音障碍；认知障碍；抑郁；反复轻敲眉弓上缘可诱发眨眼不止（Myerson征）。辅助检查：1.CT、MRI无特征2.生化检测：高效液相色谱（HPLC）测到CSF和尿中HVA降低3.基因检测：DNA印迹、PCR、DNA测序等发现基因突变4.功能显像检测：PET、SPECT发现DAT功能显著降低，D2型DA受体（D2R）活性在早期超敏、后期低敏，以及DA合成减少。-PD早

6、期诊断、鉴别、病情进展监测均有一定价值。PD诊断标准：进行性的病程震颤、强直、运动减少、姿势异常中的两种，震颤、运动减少必须具备一条起病时或病程中表现为双侧分布或程度的不对称对左旋多巴反应良好无多系统萎缩（MSA）表现，包括OPCA、SDS、SND、PSP等无继发性帕金森综合征（血管性、药物、中毒、脑炎、外伤等）PD鉴别诊断1.PDS：具备下列四种症状中的二种静止性震颤、肌强直、运动减少、姿势反射障碍2.继发性PDS：脑炎后PDS药物、中毒性PDS：神经安定剂（酚塞嗪类、丁酰苯类）、利血平、胃复安、氟桂嗪、锰、CO、CS2血管性PDS诊断标准：符合PDS的诊断标准至少下列中的两条：高血压、情感

7、失调和假性球麻痹、步态僵硬步基宽，病程中确切中风史，广泛锥外系征，以及突然发病、症状进行性进展。常无震颤，对左旋多巴无效3.帕金森叠加综合征：起病时明显的少动和强直而无震颤，进展快，出现锥体外系以外NS体征，对左旋多巴无效。PD叠加综合征包括PSP：早期姿势步态不稳，体姿强直，核上性眼肌麻痹（垂直凝视不能最具特征），震颤不明显，左旋多巴反应差。 MSA（SDS、OPCA、SND）：累及基底节、脑桥、橄榄、小脑、及自主神经功能，表现锥体外系、锥体系、小脑、自主神经功能症状。皮质基底节变性（CBGD）：可突出表现皮质症状如失用、一侧肢体忽略和皮质复合感觉缺失等。4.变性（遗传）性帕金森综合征：弥散

8、性路易体病（DLDB）：痴呆、幻觉、PDS，对左旋多巴无效 WD：年龄小、有肝损害、K-F环、CP下降 HD：伴痴呆、家族史5.其它NS病： 特发性震颤（ET）：震颤以姿势性或运动性为特征，年龄早，饮酒或心得安可显效，无肌强直和运动迟缓，1/3有家族史抑郁症：可表情贫乏、言语单调、随意运动减少，无肌强直和震颤，抗抑郁有效。Hoehn&Yahr分级：0级：正常1.级：单侧患病1.5级：单侧及躯干2.级：双侧患病，但无平衡障碍2.5级：双侧患病，有轻度平衡障碍，但可自行恢复3.级：轻中度患病，有姿势平衡障碍，但可生活独立4.级：严重患病，但可独立站立或行走5.级：限于轮椅或床上。PD治疗 药物治疗

9、 原理 ：恢复纹状体DA 与ACh 平衡。 药物治疗原则 ： 第一，最小剂量获得最好疗效-“ 细水长流，不求全效” ； 第二，小剂量开始，缓慢加量； 第三，“ 个体化” ； 第四，不宜品种过多，不宜突然停药，终身服用。 药物治疗：一、左旋多巴（L-Dopa）制剂-最基本最有效药物1.常用剂型：标准片：美多芭（Madopar）-L-Dopa:苄丝肼=4：1：心宁美（Sinemet）-L-Dopa+卡比多芭控释片：息宁控释片（Sinemet,CR）水溶片：弥散型美多芭（madopar,dispersible）2.用药时机：根据年龄、工作性质、疾病类型等决定用药。年轻患者可推迟使用，尽量使用其它抗P

10、D药年轻患者因就业不得不用时应与其它药合用年老患者宜早使用3.用药方法：标准片：1/4#开始缓慢加量，不超过1#，Tid,餐前1小时或餐后2小时，避免高蛋白饮食。（中性氨基酸影响L-Dopa在小肠吸收和阻碍其通过血脑屏障）左旋多芭制剂副作用：狭角型青光眼、精神病禁用；活动性消化道溃疡慎用。 周围性： 胃肠道症状：恶心、呕吐、纳差，可餐后服用或吗丁啉有帮助 心血管症状：低血压、心律失常 左旋多芭禁用B6 （B6 可增加外周脱羧而减少进入脑内且增加外周副作用，通常情况左旋多芭仅1% 左右通过血脑屏障入脑）；而美多芭可合用B6 。 左旋多芭制剂中枢性副作用：症状波动（motor fluctuatio

11、n）：疗效减退（wearing-off）或剂末恶化（end of dose deterioration）：可增服次数或剂量，改用缓释剂，加辅助药“开-关”现象（on-off phenomenon）：可试用DA受体激动剂运动障碍（dyskinesia）:又称异动症，表现类似舞蹈症、手足徐动症或肌障力障碍剂峰运动障碍（peak-dose dyskinesia）或改善-运动障碍-改善（improvement-dyskinesia-improvement,I-D-I）：用药1-2小时，与过量或DA受体超敏有关，可减量或加用DA受体激动剂双峰运动障碍（biphaxic dyskinesia）或运动障碍-

12、改善-运动障碍（D-I-D）肌张力障碍（Dystonia）：足或小腿痛性痉挛，清晨服药前，可睡前服控释片或长效DA受体激动剂，或起床前服标准片、水溶剂精神症状：氯氮平、奥氮平二、DA受体激动剂疗效不如左旋多芭制剂，一般主张与之合用，年轻早期 患者可单独应用。宜小量开始，加至满意疗效而无副作用为止。副作用与左旋多芭制剂相似，但症状波动和运动障碍发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率高。常用药物：溴隐亭（bromocriptine）：D2受体强激动，D1受体弱拮抗，2.5mg/#，开始1/4#，3-5d加1/4#，分次服，6-8W达到治疗效果，治疗量7.5-15mg/d,25mg/d.培高利特（

13、pergolide）：D1和D2均有激动作用，T1/2为30小时，小剂量开始（0.025mg/d）,0.375mg/d,2.0mg/d.三、抗胆碱能药物：对震颤和强直有一定效果，用于震颤突出且年轻患者。常用安坦（Artane）1-2mg,tid,开马君、苯甲托品、环戊丙醇、安克痉。副作用：口干、视物模糊、便秘、排尿困难，严重幻想、幻觉青光眼、前列腺肥大禁用，可影响记忆，老年慎用四、金刚烷胺（Amantadine）：促进DA在神经末梢释放，对少动、强直、震颤轻度改善，早期可与安坦合用1/2-1#,tid,不超过0.3/d,老年不超过0.2/d，可维持数月至一年副作用：不宁、神志模糊、下肢网状青斑

14、、踝部水肿肾功不全、癫痫、严重溃疡病、肝病慎用，哺乳妇女禁用五、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂：阻碍DA降解为HVA，与多芭制剂有协同作用，延缓“开-关”出现、改善症状波动，有神经保护作用丙炔苯丙胺（deprenyl;selegiline;jumex）：2.5-5mg,tid宜早中服用有主张与VE合用（DATATAP方案）可作为神经保护剂用于轻症患者副作用：口干、纳差、位置性低血压，胃溃疡慎用六、儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂：机理：抑制L-Dopa在外周的代谢增加L-Dopa进入脑内；阻止脑内DA降解答是美（tolcapone;tasmar）和柯丹（comtan;ebtacap

15、one）0.1-0.2,tid需与L-Dopa合用，单独使用无效副作用：头痛、腹痛、腹泻、出汗、口干、ALT升高、尿色变浅外科手术原理：纠正基底节过高的抑制性输出手术方法：苍白球、丘脑毁损术和深部脑刺激术（DBS）适应症：药物无效、不能耐受或出现运动障碍患者，对年轻以震颤、强直为主偏于一侧者较好细胞移植和基因治疗：局部脑细胞移植：自体肾上腺髓质移植于尾状核；胎脑移植于黑质基因治疗：将外源正常的TH基因通过体内或体外途径，导入PD患者脑内，经转录翻译成TH（酪氨酸羟化酶），TH使L-酪氨酸转变为L-Dopa然后形成DA而达到治疗目的。PD治疗的建议：1.治疗前必需明确诊断，排除PDS或PD叠加综

16、合征，进行有关的检查2.早期，轻症，年轻，进展慢，特别以震颤、强直为主者，暂不用药或用非L-Dopa类药物。3.有认知功能障碍者，可采用MAO-B抑制剂或慎重，保守使用左旋多芭制剂，可加用COMT抑制剂。4.无运动波动的治疗：有肯定工作和/或生活质量降低，有一定病程的老年人应用左旋多芭制剂，如美多芭。70Y以上应避免安坦5.用左旋多芭制剂病人，一般3-5年可表现疗效减退或症状波动，可加用下列药物：1）适当增加左旋多芭计量，一般不超过700-800mg/d2）改用缓释型3）DA受体激动剂4）单胺氧化酶抑制5）COMT抑制剂 小舞蹈病又称风湿性舞蹈病、Sydenham，由Sydenham（1684

17、）首先描述，是风湿热在神经系统的常见表现。约2/3为5-15岁儿童，与A族溶血链球菌感染引起自身免疫反应有关。临床特征为：舞蹈样动作，肌张力降低、肌力减退，共济失调-三联征精神症状约1/3有心脏炎可有发热，关节炎，皮下结节ESR增快、白细胞增多、ASO及CRP阳性CT、MRI发现尾状核、壳核、苍白球异常治疗：青霉素+APC或强的松；对症：安定、氯丙嗪、氟哌啶醇本病自限性，3-6月可缓解，约1/4可复发，主要是防治心脏并发症肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration,HLD）又称Wilson病（WD），由Wilson（1912）首先报道和描述是一种常染色体隐性遗传铜

18、代谢障碍少疾病。WD病因及发病机制：正常人铜代谢：从肠道吸收入血的大部份铜与白蛋白疏松结合肝细胞：铜与a-2球蛋白牢固结合形成铜蓝蛋白（ceruloplasmin,CP），循环中铜90%-95%结合在CP上，约70%CP存在于血浆中，其佘存在血管外，多佘的通过胆汁、尿液、汗液排出体外。WD基因定位于13q14-21，编码一种含1411氨基酸的蛋白，P型ATP酶。CP合成障碍是本病最基本的遗传缺陷胆道排铜障碍、细胞内异常蛋白存在、溶酶体缺陷可能起一定作用。WD病理：WD呈特殊分布的组织病理学改变，主要累及肝、脑、肾、角膜等处。肝脏可呈肝硬化，肝细胞常有脂肪变性并含铜颗粒。脑以壳核最明显，苍白球、

19、尾状核、皮层也可累及，神经元、髓鞘纤维减少或消失。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内棕黄色的细小铜颗粒沉积。WD临床表现多于青少年起病，发病年龄4-50Y，以肝病起病者平均11岁，以NS症状起病者平均19岁。神经系统症状：突出表现锥体外系损害，严重可有精神症状、共济失调、锥体束征、痴呆。肝脏症状：约80%有肝损害，可表现慢性肝病，慢性活动性肝炎，甚至肝硬化眼部损害：95%-98%有K-F环，是本病最重要的体征，为铜沉积于眼角膜后弹力层所致，位于角膜与巩膜交界处，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，光线斜照角膜时看得最清楚。其它症状：皮肤色素沉着，肾脏损害，骨关节损害。WD辅助检查血清CP显著降低：正

20、常人CP值0.26-0.36g/l，CP降低也可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、营养不良等。血清铜降低：正常值14,7-20.5umol/l。尿铜显著增加：正常尿铜排泄量小于50ug/25h，而未经治疗患者多为200-400ug/24h，可用青霉胺负荷试验辅助诊断。肝铜量：大于250ug/g干重，是诊断WD的最重要指标，为金标准之一肝肾功能可异常骨关节X线检查：腕关节等可骨质疏松、关节炎、软化、骨折等头颅CT、MRI：异常率85%，最多征象为脑萎缩、基底节低密度灶，特别是双豆状核低密度最具特征性。基因诊断WD诊断标准 ： （1）肝病史或肝病征/锥体外系病征（2）血清CP显著

21、降低和/或肝铜增高（3）角膜K-F环（4）阳性家族史确诊：（1）（2）（3）或（1）（2）（4）典型：（1）（3）（4）很可能：（2）（3）（4）可能：四条中的二条WD的鉴别诊断： 应从肝脏及神经系统症状及体征考虑（1）急慢性肝炎、肝硬化（2）PD、HD、扭转痉挛、小舞蹈病、精神病等。WD的治疗：原则：低铜饮食、减少铜的吸收、增加铜的排出；愈早愈好。1.低铜饮食：避免高铜食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排出。2.药物治疗： 驱铜、阻止吸收、促排铜（1）D-青霉胺（D-Penicillamine）：首选，络合游离

22、铜从尿中排出，成人1-1.5g/d，儿童20mg/kg，分三次口服，终身服用，少数可发热、药疹、WBC减少、肌无力、震颤等暂时加重，极少数可骨髓抑制、狼疮综合征、肾病等，用前皮试。（2）锌剂：竞争抑制铜在肠道吸收，常用为硫酸锌、醋酸锌、葡酸锌、甘草锌（3）硫化钾：使铜在肠道形成不溶性硫化铜而排出，20-40mg,tid（4）二巯基丁二酸钠（Na-DMS)：络合游离铜经尿排出，1g静注,qd，5-7曰为一疗程，可牙龈出血、鼻出血、口臭、头痛、恶心、乏力等。（5）三乙基四胺：疗效和作用与D-青霉胺相同，副作用小，可用于青霉胺毒性反应者，但价高且药源困难。（6）其它：二巯基丙醇、二巯基丙磺酸、四巯钼

23、胺酸3. 对症： 肌强直、震颤- 安坦、金刚烷胺、复方左旋多芭 抗精神病 抗抑郁药 护肝等 4.手术：脾切除肝移植 肌张力障碍 （dystonia,Dyst ） 又称肌张力不全或肌紧张异常，指主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的以肌张力异常的动作和姿势为特征的运动障碍疾病。分类：1.按病因分：原发性（占90%）、继发性2.按部位分：局限性、节段性、偏身性和全身性。3.按年龄分：儿童性、少年性、成年性。Dyst 临床类型及表现： 1.扭转痉挛（torsion spasm）：指全身性肌张力障碍，临床 以四肢、躯干甚至全身剧烈而不随意的扭转运动和姿势异常为特征。最具特征是以躯干为轴的扭转或螺旋样

24、运动，随意运动或情绪激动时加重，入睡消失。2.局限性肌张力障碍：指累及身体一个部位，包括上半面部（眼睑痉挛），口-下颌，声带（痉挛性发音困难），一侧上肢（书与痉挛）和颈部（痉挛斜颈）（1）痉挛性斜颈（spasmodic torticollis，ST）（2）Meige综合征：眼睑痉挛型、眼睑痉挛合并口-下颌肌张力障碍型、口-下颌肌张力障碍型（3）书与痉挛（writer,s cramp）多巴反应性肌张力障碍（DRD）： 又称Segawa病 ， 或昼夜波动性肌张力障碍，儿童起病，女孩多见，常染色体显性或隐性遗传，基因定位于14q32.1 。 小剂量左旋多芭有良效。 Dyst治疗：左旋多芭制剂：DRD有良效抗胆碱药：安坦苯二氮卓类：安定、氯硝安定多巴胺拮抗剂：氟哌啶醇抗癫痫药：卡马西平肌松药：巴氯芬A型肉毒素（CBTX-A）：手术治疗：丘脑毁损术、脑深部电刺激术（DBS）特发性震颤（essential,tremor,ET）1/3阳性家族史，常染色体显性遗传，基因定位于3q13起病隐袭，缓慢进展，多见40岁以上震颤是唯一症状，呈姿势性和动作性，一侧手或双手、头面部饮洒后症状可减轻心得安40-120mg/日，或阿尔吗尔10mg,bid,或扑痫酮100-150mg,tid亨廷顿舞蹈病（Huntington,HD）常染色体