儿童益生菌说明(共25页)

1、儿童(r tng)益生菌说明Benjamin Kligler, MD, MPHa,b,*,Patrick Hanaway, MDc, Andreas Cohrssen, MDa,d二十世纪以来，对于胃肠道菌群的研究一直是医学界感兴趣的课题。当诺贝尔奖获得者Metchnikoff 1提出，许多疾病均与肠道细菌的功能有关，喝有利于乳酸产生的饮品（酸奶）都是有益于健康的，因为它阻止腐败性细菌在肠道的生长(shngzhng)。随着科学的进步，人们开始重新关注胃肠道菌的临床观察，强调了肠道菌群对肠道新陈代谢的保护和免疫调节的作用。作者研究人类出生后的胃肠道菌发展，观察其在健康和疾病中的作用，并讨论了在临

2、床上通过使用益生菌来调节肠道的作用。胃肠道菌群与益生菌：出生(chshng)后器官的发育人的身体在刚出生的时候是无菌的。从出生后的第一次呼吸开始，粘膜不断的被细菌侵蚀，并在出生后的第一天迅速蔓延2，但细菌的数量和种类在2岁之前变化很大3。细菌的传播取决于环境因素的影响，包括母亲的菌群，生产地点，生产类型（剖宫产或顺产），出生时母亲的年龄，卫生措施，抗生素的使用，出生顺序，和喂养的方式等。当孩子慢慢开始吃固体状的辅食，孩子肠道菌群的组成跟成年人越来越像4。在2岁之前，胃肠道菌群的变化直接影响肠道吸收营养，新陈代谢，对细菌的防御和免疫系统形成。各种不同的胃肠道细菌不断生长，慢慢就会在胃肠道内和平共

3、存。已经发现的就有500余种胃肠道菌，每一种细菌都是使用分子探针识别出来的5。总体而言，存在于胃肠道里的细菌数量是人体细胞数量的十倍2。胃肠道菌群与先天性免疫系统紧密相连，并且对于适应性免疫系统的发挥起着至关重要的作用，对于促进胃肠道免疫系统的平衡和肠胃功能起着重要的作用。梅奇尼科夫意识到了发酵食物对于促进肠道消化所起到的作用，于是他首先提出了益生菌理论1。直至今天，术语益生菌已经被定义为非致病性微生物，当人摄取益生菌类食物时，对于食用者的健康和生理机能起到积极的作用6 。益生菌随着人类的起源产生，能够防止胃酸和胆汁遭到破坏，保护肠上皮组织，并能够迅速占领整个胃肠道（短期内）7。有益的肠道菌群

4、也可以刺激不消化的食物,被称为益生元8。临床研究显示，这些益生元和益生菌剂可以用于促进肠道菌群的平衡，有利于治疗多种疾病。肠道菌群的发展(fzhn)孩子(hi zi)在子宫内喝的羊水是无菌的。随着出生，宝宝经过母体的产道，出生时粪便，皮肤和分娩护理/照料确定宝宝身体内会留下的最初微生物。肠杆菌和链球菌会在出生后的几天迅速取代宝宝身体内最初的微生物，在宝宝出生后一周后，体内留下的是双歧杆菌和拟杆菌9。影响肠道菌群的形成从那个时候，具体的因素包括分娩10类型(lixng)，喂养习惯11，妊娠期时间10，住院情况3，和婴儿使用抗生素情况12。据证实分娩的类型对肠道菌群形成所产生的影响比出生后最初几天

5、所产生的影响更大。剖宫产会减少有利专性厌氧菌杆菌和双歧杆菌，伴随着梭状芽胞杆菌的增加13。有趣的是，这种不同并没有在发展中国家发现，不管是顺产还是腹部产婴儿出生早期都会产生胃肠道细菌14。再次指出，肠道菌群对于母乳喂养和奶粉喂养的婴儿中差异很大10。母乳喂养的婴儿可以从中获取免疫营养物质;母乳也有利于婴儿从中获取代谢益生菌（必需脂肪酸）和母乳益生元（低聚糖）。奶瓶喂养的婴儿整体上具有更高的胃肠道菌群，以及一个更广泛和更不均匀分布的肠道菌群，其中包括大肠杆菌，链球菌属，艰难梭菌，和其他梭菌物种。多达50至60的奶瓶喂养的婴儿具有梭状芽胞杆菌（母乳喂养婴儿控制在6-20），但这种细菌具有致病性的程

6、度对于的婴儿，年龄较大的儿童和成人是不同的。随着年龄增长，梭状芽胞杆菌会下降和胃肠道菌群分布形式变得与成人更加接近。必须要单独指出的是，在婴幼儿时期使用抗生素的情况，虽然没有明确表明母亲在生产时或生产前使用抗生素对其有影响，但是他们之间被证明是有关联的。婴儿接受抗生素对其克雷伯氏菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的形成产生影响;通过降低大肠杆菌群、拟杆菌、双歧杆菌;通过减少短链脂肪酸;增加白色念珠菌15。抗生素也扰乱个体有益菌群，导致有益菌群不能有效地进入和竞争性地排除不利于胃肠的微生物。其他环境因素，包括卫生标准不达标会导致胃肠菌群的发展迟缓，甚至会导致一些新生儿缺乏某些有益细菌群9。影响肠道菌群的

7、继承的其他因素包括胎龄和出生顺序。早产儿有显著改变菌群的特征，早产儿更多的需要进行卫生护理，住院和使用(shyng)抗生素治疗。艰难梭状芽胞杆菌存在于大多数早产儿当中,需要超过使用6个月的有益的双歧杆菌才能达到的指标。如家庭中的较大(jio d)的兄弟姐妹的存在有助于帮助促进增加双歧杆菌10减少肠道菌群改变的风险。尽管细菌的亚种和数量随时间而变化，在一个人一生的过程中，一个家族的菌群种类是保持相对恒定(hngdng)的。从人的童年到成年，体重增加16，炎症反应17，抗生素的使用18等原因都会扰乱肠道菌群的平衡。 此外，在许多情况下，某些疾病的发生，包括过敏性疾病发生之前其肠道菌群都会提前发生异

8、常反应19。胃肠菌群可以通过饮食和环境因素不断的改善从而对人体的健康产生影响20。肠道菌群的生理功能人类和细菌共同进化并且互惠互利。存在于胃肠道的细菌超过100万亿，其互利关系的必要性是很明显的21。国际人类基因序列协会22从223种蛋白质中发现了细菌的，现在已经建立作为人类基因序列组的组成部分。这些肠道菌群的对人体健康在营养，代谢，保护，和免疫调节领域产生积极的影响。肠道菌群失衡或者是肠道菌群在生物链上的变异均会影响人体很多区域上的功能的正常运转。改变饮食，包括血糖负荷，纤维含量，必需脂肪酸组成，pH平衡，和大量营养/微量营养素组合物在内都对共生菌群的胃肠道23内的平衡产生巨大影响。肠道菌群

9、的临界代谢和营养功能包括消化，吸收，发酵，维生素合成，生物转化，和能源生产。正常人体生理功能需要活动需要这些机能来维持。据推测，它提供能量到肠上皮的短链脂肪酸可能也参与了串音，而这影响了粘膜免疫系统的体液和细胞介导的部分发展与合成。微生物群的防御和保护功能由许多机制构成，包括竞争排斥（竞争养分，空间和粘附）;确保正常的肠黏膜屏障功能;刺激免疫球蛋白（Ig）的制造; 创建粘液双膜层;并产生抗菌物质，如细菌素积极阻止感染24。肠道通透性肠道上皮层和调制的进一步营养刺激也是固有防御系统的一部分。最重要的肠道菌群在生命早期(zoq)的功能是开发，调制和使粘膜免疫系统成熟。新的证据正在不断证明，这一发生

10、在肠道中的宿主和细菌之间的持久性相互作用可不断重塑的免疫系统5。近70的人的免疫系统被锁定在消化道中。胃肠道的粘膜表面是皮肤表面积200倍。抵御微生物是由先天免疫的早期反应负责(fz)的，其次(qc)是自适应抗扰度的反应介导的。先天免疫因子包括皮肤，粘膜上皮细胞，细胞因子和巨噬细胞。这些非特异性的防御机制能够抵御常见病原体，但先天免疫应答刺激会逐渐适应性免疫系统并影响其适应性反应25。口服耐受的过程就是这样26一个重要的例子。通过共同进化的过程，基于细菌的刺激在适当时机的存在，身体已经开发了许多方法来鉴定微生物和调节适应性免疫系统。身体差异响应细菌的刺激并对各种细菌结构部件产生针对性反应。肠道

11、菌群的继承，如前所述，为先天免疫系统早期开发做出了重要奉献，使得先天免疫系统开始认识到自我。有了识别模式来识别受体，细菌的环境意识可以得到促进，并确定刺激或抑制细胞因子的释放。最近的证据表明，免疫刺激DNA27可能来源于细菌存在于胃肠道，胃肠道已经成为一个拥有丰富DNA的金矿。上皮粘膜配备识别受体和识别细菌DNA的模式，从而产生共生菌来实现有效调节免疫功能28。树突细胞（DCs）也同样在肠道环境中定义局部抗原，并诱导IgA产生。病理基因细菌将上调适应性免疫系统（由白介素间的方式IL -12）的肠系膜淋巴结，诱导核因子NF-B使炎症的反应级别降低效用。相反，正常的肠道菌群促进免疫调制（由IL-1

12、0的方式），并具有抗炎特性。口服耐受性通过具有抗炎功能介导的T（Treg细胞）细胞来调节。前体T细胞转化为T细胞的DCs时没有暴露于炎症之下。前体T细胞在DC已经成熟的条件下转化为T细胞（TH1或TH2）（即，由炎症信号激活）29。然而，肠道菌群（如乳杆菌）可以下调DC成熟，从而预放空T细胞30的活化。肠道菌群的破坏干扰了口服耐受。肠道菌群的修正可以提高口服耐受。因此，我们的免疫系统被动态地由在肠上皮的细菌改变。肠道菌群与我们的先天免疫相互作用，影响我们的免疫系统和环境之间的一个重要的二度适应性免疫应答。共生细菌也能调节涉及重要肠功能的宿主基因的表达，包括营养吸收，粘膜刺激，异生代谢，和肠道的

13、成熟31。不同的细菌产生不同的免疫反应。非致病菌也能引起来自上皮细胞的不同细胞因子的反应，诱导肠道相关淋巴组织（GALT）对适应性免疫系统32产生不同影响。因为肠道菌群和GALT之间的这种动态相互作用，免疫应答系统可基于饮食改变（益生元和益于菌的形式）进行修改（box1）。Box 1：卫生假说与老朋友1989年，斯特拉坎33在“卫生假说“中形容，生命早期过敏和过敏性疾病在工业化国家的患病率正在增加，而这是由于较小的家庭规模的数量的减少以及暴露(bol)于共同感染之中的结果。该理论告诉我们，TH2（体液）的活性的相对增加是由于缺乏TH1（细胞介导）刺激。有许多试图验证这一假设的基于流行病学的证据

14、，包括抗生素，疫苗，和抗菌皂的作用，但它们的效果，也没有被证明34。目前的研究主要集中在营养，时间和肠道菌群成熟的免疫学的发展这几个方向(fngxing)上35。最近越来越多分析人士质疑卫生假说。他们(t men)强调Th1 / Th2失衡导致了疫情过敏（TH2）和自身免疫性疾病（TH1）。进化使我们与微生物包括细菌，病毒，寄生虫和蠕虫间的联系变得密切。这样看来，我们的天然免疫系统已发展到承认这些老朋友是无害的。奇怪的是，在富裕国家，人们可能没有必要让这个朋友始终如一地刺激T细胞的成熟。因此，免疫调节，Teffector/ Treg相较于Th1 / Th2平衡而言更重要34。Hooper和Go

15、rdon36强调了这个复杂的生态系统内不均衡的影响。过敏和过敏性疾病的患病率增加与肠道定植的改变有关，这与容忍度降低到普通食品的蛋白质都能被附上吸入性过敏原是有关的。治疗性益生菌有助于这些症状恢复正常37。总体上，我们看到，这些关键的环境相互作用突出了不同细菌种类（共生和致病性）相结合所产生的免疫调节失调，改变适应性免疫系统的激活。临床应用种类繁多的益生菌菌株和菌株的组合已经在过去2到30年临床试验中用于验证一些临床效果，比如：预防抗生素相关性腹泻的（AAD），以及治疗特应性皮炎婴儿腹痛和肠易激综合症。研究最广泛的菌株包括乳杆菌属（包括嗜酸乳杆菌，L-鼠李糖，L-保加利亚，L-罗伊氏，和L杆菌

16、，等等），双歧杆菌属，和布拉酵母菌，一个非致病酵母。预防抗生素相关性腹泻目前有大量的临床试验和几个荟萃分析评估益生菌在防止AAD方面的影响。许多抗生素有选择地消除乳酸杆菌和双歧杆菌，使肠毒性大肠杆菌及难辨以辨别梭状芽孢(y bo)杆菌的蓬勃生长。在一些患者中，这导致了致病菌的过度生长，并随后导致腹泻发作38,39。微生态制剂的运用是为了抑制这种过度生长和重新平衡肠道菌群。虽然还有关于益生菌株用于该适应症剂量最佳组合的争议，在相关文献中的共识是，各种益生菌如果(rgu)在抗生素开始反应(fnyng)后短时间内及时摄入，可减少发生率和AAD的严重性。Kotowska和他的同事40 在波兰研究了26

17、9个6个月至14岁的孩子，他们处于抗生素作用下，并运用了双盲，随机化，安慰剂对照试验的方法进行比较。这些儿童在持续的一段时间内每日两次接受250毫克经过酿造的布拉或安慰剂。这些研究人员发现腹泻的发病率显著降低（定义为：在48小时或更长时间内，每天有三个或更多个松散的或者水样的粪便，期间会经历2周抗生物治疗）。一个在巴西开展的，只有157名患者参与的较小的随机对照试验也得到了类似的结论。科雷亚及其同事41，实行了一个关于抗生素治疗的新方案，给6至36个月婴儿注射双歧杆菌和嗜热链球菌，共计15天。他们发现基本上与治疗组（16）相比，安慰剂补充组婴儿（32）的腹泻率大幅增加。一位土耳其研究Erdev

18、e和他的同事42在466个1至5岁随机接受舒巴坦氨苄青霉素或阿奇霉素与安慰剂或布拉酵母菌的孩子中发现了类似的好处。 AAD在222例（18.7）病患在安慰剂组中被发现，而仅4.7在益生菌组存在这种情况。Szajewska和他的同事43 在2006年的一项荟萃分析中设计了六个随机对照试验（N 1/4 766），得出结论认为，与安慰剂进行比较，益生菌减少AAD在儿童中的风险，由28.5至11.9（RR：0.44; 95CI：0.25 0.77）。减少的风险是相似的，无论使用益生菌的类型是什么（乳酸菌GG LGG，布拉酵母菌或乳酸双歧杆菌以及嗜热链球菌）。这些研究人员得出结论，每7名使用抗生素进行治

19、疗的患者中，如果他们也使用了益生菌，只有一个或者更少的人产生了ADD。第二个荟萃分析，由约翰斯顿和他的同事44实施，检查6个随机对照试验（N 1/4 707），并发现，虽然按方案分析显示，受益于益生菌的安慰剂，能更灵敏地进行针对性治疗，但分析后并没有显著益处减少AAD的发生率。研究者认为这缺乏显著影响的学科过度流失到后续的几个试验。但是，研究人员找到一个显著的好处（0.25-0.53 95CI为0.36 RR）布拉酵母菌，这表明剂量不足可能是实验不显示效果的一个重要因素。最后，该数据迄今支持使用益生菌可以(ky)预防AAD。5至10十亿的CFUs剂量(jling)应该被使用(shyng)，与此

20、同时，各种益生菌株似乎是同样有效的。急性腹泻治疗益生菌也 被广泛研究用于儿童急性腹泻的治疗。许多这样的研究在方法上存在问题，并由于急性腹泻的病因具有异质性而使得得出明确的结论很难。然而，益生菌看起来可能是有效的，至少在某些情况下，治疗急性腹泻益生菌是有效的。例如，Sarker和他的同事45，在孟加拉国对230男婴和的4至24个月岁的幼儿使用L-杆菌菌株ST11，发现能减少粪便排放（225 218毫升/公斤 对比381 240毫升/公斤），大便次数（27.9 17对比42.5 26）。在口服补液盐摄入量（180 207毫升/公斤与331 236毫升/公斤）的儿童观察谁有中度腹泻，却发现在治疗严重

21、轮状病毒感染时没有好处。Billoo和他的同事46研究了注射了5天250毫克布拉酵母菌或安慰剂的100名年龄2个月至12岁的巴基斯坦儿童，发现腹泻在减少，在安慰剂组中从4.2/ D（在治疗的第3天）发展到在益生菌组的2.7/ d。这样做的好处持续了2个月，随后0.54安慰奖治疗组和1.08益生菌组腹泻开始发作。Szymanski的和他的同事47随机选取了87名2月龄至6岁的婴儿，连续5天让其以120亿CFU的剂量每天两次摄入573L/1的L鼠李糖菌株或安慰剂。他们发现感染组中没有显着趋势（治疗组96个小时对比安慰剂组中84个小时的腹泻），但轮状病毒感染组中的结果表现出了显著益处（治疗组76个小

22、时对比安慰剂组115个小时持续腹泻）。萨拉萨尔 - 林多和他的同事48 在秘鲁开展的一个RCT中发现，在179名3至36个月的婴儿实验中对比与使用安慰奖，未发现使用含有丰富L-鼠李糖成分的配方奶粉有特别大的好处。研究人员推测，腹泻后乳糖不耐症可能导是其失效的主要原因。一些研究着眼于探讨益生菌对住院急性腹泻儿童住院时间长短的影响(yngxing)。例如，Krugol和Koturoglu49在土耳其发表的RCT（n=200）显示出使用5天250毫克布拉酵母能把住院(zh yun)天数由3.9天缩至2.9天。一个系统性的研究回顾和最近的一项荟萃分析得出的结论是抗生素有很大可能性可以有效地治疗急性腹泻

23、的儿童。 2005年，艾伦和他的同事50研究了23项关于益生菌用于成人和儿童（n=1917）急性腹泻的研究。在对婴儿和儿童进行的12项研究中的其中一个项目(xingm)表明，受试者服用益生菌后（95CI：25.1-33.2，P0.00001！）平均腹泻持续时间减少了29.2个小时。由于多种益生菌在这些试验中被使用，同时因为腹泻的原因在这些研究中是如此异类，更因为结果经常是由父母，而不是由研究人员测量，潜在益处的确切幅度这个问题仍然没有一个很明确的答案。尽管如此，研究人员得出结论认为，益生菌AP-pear在治疗成人和儿童急性感染性腹泻时是一个有用的辅助补液“50。最后，Szajewska和他的同

24、事51通过荟萃分析研究了布拉酵母菌对于急性胃肠炎患儿的治疗。这些研究人员从四个随机对照试验（n=619）中组合数据，发现采用布拉酵母菌的儿童与采取安慰剂的儿童相比腹泻持续时间显著减少（1.1天; 95CI：1.3到0.8）。但是需要提醒的是由于纳入研究的方法的局限性，他们这些研究的结果应谨慎解释。考虑到安全因素，尽管在理论支持方面还是有些局限，益生菌应在急性感染性腹泻的治疗过程中发挥它的作用了。一些研究人员进一步完善这一观察，认为LGG是用于此适应症最有效的菌株，同时证实了抗生素能最有效的治疗轮状病毒腹泻52。这些说法尚未证实，并且需要更多的研究来解释这些问题。但是显然，益生菌应尽早开始在病程

25、中使用，同时每天约50至100亿CFU的剂量可能是合适的。预防社区传染型腹泻有几项研究专门检验了益生菌用于预防社区环境中急性腹泻的作用机能。鉴于在发展中国家，社区传染型腹泻仍然是很多儿童的死亡原因，以及益生菌强化配方可以很容易地且廉价地被制造，本研究是特别重要的。例如，在秘鲁，1个月至2岁营养不良的儿童（n=204）中，参与者被随机分配到使用15个月LGG或安慰剂治疗。在LGG组的儿童有显著减少腹泻的现象（每年5.2的孩子对比安慰剂组中6.0%，P0.03）53。里奥和他的同事54 在阿根廷研究了135孩子，专门考察潜在的营养(yngyng)状况对益生菌的有效性的影响。他们比较了营养不良儿童与

26、营养良好的儿童，并用来发酵的牛奶，其中规定嗜酸乳杆菌(gnjn)和L杆菌（1-10*107 CFU的/毫升(ho shn)），与普通牛奶（安慰剂）。经过近3个月的观察，他们发现，添加了益生菌的实验组与安慰剂组相比，腹泻发作的次数减少了。这种差异并没有在安慰剂组与单纯不添加任何物质的实验中出现。然而，两个治疗组在预防腹泻方面的表现与安慰剂组相比都较好（超过14天0发作对比12次发作）。一些研究也已经在发达国家完成。Chouraqui和他的同事55研究了90名健康的小于8个月的儿童，他们居住在法国的住宅或寄养场所，通过给他们使用含有双歧杆菌BB12或常规酸化配方奶粉配方，研究者们发现腹泻的治疗组（

27、0.84）与安慰剂组（2.3）在发生腹泻的概率上有一个显著差异。然而，各组在研究期间对于预防腹泻的效果没有显着差异。蒂博和他的同事56在超过900名4到6个月的健康婴儿样本中研究腹泻的发病率，研究使用的材料是富含双歧杆菌配方和含有嗜热链球菌065的配方，以及最普通的配方。这些研究人员发现，发生腹泻的概率或住院持续时间没有差别，但发现益生菌组中腹泻事件的严重程度会被缓解，证据是脱水症状显著较少，同时配方的变化减少，口服补液也使用较少，以及较少的医疗咨询。魏茨曼和他的同事5712个星期内在以色列14幼儿中心研究了201名4到8个月的婴儿。这些孩子被随机使用Bifidobacteriunm杆菌Bb1

28、2（1 * 107 CFUs/mL）的公式，以及L-杆菌（1 * 107 CFUs/mL），或没有益生菌的配方。通过与未经处理组相比，使用益生菌组婴儿有显著减少发热性疾病（0.27对比0.42）和更少的腹泻发作（0.13对比0.31）。而使用L-乳酸杆菌的效果则更为突出。Sazawal和他的同事58公布了一个(y )在34个随机对照试验状态下，使用各类益生菌预防各种原因导致的急性腹泻的荟萃分析的。在12项试验对儿童的数据，Sazawal和他的同事58研究发现总体上发生腹泻的风险(fngxin)能降低57%（95CI：35-71，P 0.01！）。此分析因为(yn wi)结合了AAD与社区和医院

29、获得性腹泻，使得难以评价益生菌对任一临床实体表现的具体影响。最后，在另一个预防为主的研究中，Vendt和他的同事59研究补充益生菌对婴儿在前6个月生长发育上的影响。婴儿长到2个月的时候（n=120）被随机分配使用LGG-富集配方或方双盲方式的标准配方。治疗组表现出比标准配方组在6月龄显著更大的身高和体重。正如魏茨曼和同事57研究中表现的那样，这种影响具体可以表现在一个发达国家（芬兰），因为他的民众普遍营养良好且身材高大;如果这一发现可以被复制在一个孩子营养不太充分的发展中国家，抗生素作为一种战略性的疾病预防和健康促进物品，它的影响将是显著。预防早产婴儿坏死性小肠结肠炎益生菌似乎有种预防早产儿坏

30、死性小肠结肠炎（NEC）的实质性作用。Bin-Nun和他的同事60，随机对155名体重低过1500克的早产儿使用包含双歧杆菌，嗜热链球菌，两歧双歧杆菌或标准式的配方食品。治疗组中的NEC发病率显著减少（4对16.4，P = 0.03）。15个感染NEC的早产儿中有3个死亡，所有NEC相关的死亡发生在被观察的婴儿中。类似的结果也由林和他的同事61发现，他们在中国研究了367个出生体重极低的婴儿（1500克）获得这个结论。这些研究人员在母乳中添加嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌的混合物。在治疗组中NEC的发生风险与对照组比较被显著降低，。死亡的风险为治疗组中180个婴儿死亡7个与对照组中187个婴儿死亡2

31、4个。肠易激综合征和便秘虽然在临床实践中，益生菌通常(tngchng)在肠易激综合症的治疗中用到，迄今为止，临床试验并未显示显著(xinzh)的疗效(lioxio)。通过Bausserman和他的同事的RCT分析可得知62（n=50），符合罗马II标准的患有肠易激综合症的儿童在被用LGG或安慰剂治疗6周后在腹部疼痛缓解方面没有显著益处（治疗组中44%的反馈率对比安慰剂组中40的的反馈率）。然而，有一个比较明显的效果是上腹胀的得分非常显著。在另一项研究中，Banaskiewicz和他的同事63在84名2至16岁患有严重便秘的儿童中研究LGG与安慰剂分别作为辅助乳果糖时的效果。治疗组和在该试验的参

32、照组显示在约三分之二的患者中症状得到明显改善，这使得难以得出明确的结论。婴儿腹绞痛近日，萨维诺和他的同事64比较了使用左旋杆菌与二甲基硅油在婴儿腹痛的治疗效果。西甲硅油，虽然在和安慰剂的疗效没有区别，但已经被选用作为治疗绞痛的药物多年。每天一百亿CFUs的益生菌被提供给41名母乳喂养，同时患有婴儿腹绞痛的婴儿，同时每天60mg二甲硅油会提供给参照组，通过对比进行实验。有益效果24小时内开始在益生菌组有所显示，到了第28天，平均哭闹时间是在益生菌组减少了65。此外，95接受益生菌的婴儿产生了积极响应，同时在二甲基硅油对照组中只有7%的婴儿产生反应。特应性皮炎：治疗因为益生菌在调节早期全身免疫发育

33、过程中有明显作用，最近研究益生菌对特应性皮炎幼儿影响的兴趣在科研界越来越浓烈。韦斯顿及其同事65在8个星期内，每天2次使用1*109 CFUs的L型VRI-033益生菌来治疗56名患有中度到重度特应性皮炎的儿童（年龄6-18个月）。研究在16周结束时，在益生菌组的儿童显示出显著减少的特应性皮炎指数严重度评分（P=0.03），而这个数据在安慰剂组中并没有降低。在这项研究中，治疗组的儿童有92在第16周时的指数评分比基线值更好，而在安慰剂组中的儿童只有63超过了基线值。这种差异也是很显著的（P =0.01）。在这项研究中进行附加分析后这些研究者发现，益生菌组在8周补充期结束时显示出一个明星的超过基

34、线的增加。安慰剂组则无这种变化66。另一项研究(ynji)旨在(zh zi)探索(tn su)可能的机制，由Rosenfeldt和他的同事67进行。在一项双盲，安慰剂对照的交叉研究中（n=41），这些研究人员使用的乳果糖/甘露醇测试肠渗透性的验证措施，发现特应性皮炎的改善与降低肠渗透性之间显著相关（P=0.001）。这些发现，根据调查，或许可以支持这样一个观点：肠粘膜屏障的损伤似乎与特应性皮炎的发病机理是相关的。另外两项研究表明，益生菌可能只在食物过敏的孩子中能有效应对特应性皮炎。Viljanen的和他的同事68研究发现只有在双盲研究中被怀疑有牛奶过敏的孩子（n=230），LGG才能有效治疗儿

35、童特应性皮炎。一个小规模的来自新西兰的随机对照研究（n=59）中，使用L-鼠李糖和乳双歧杆菌在孩子之中实验12周，同样显示出只有在那些曾记载食物过敏69的孩子中有效果。最后，帕斯及其同事70比较仅含有益生素的制剂，在2岁以上患有特应性皮炎的孩子中进行双盲随机对照试验（n=48）, 选择性地刺激生长已经建立了与含有限数量的活性制剂肠道细菌菌株的有效性益生元、益生菌（L鼠李糖Lcr35每天1.2*1099三次）。经过3个月的治疗，两组显示显著改善了SCORAD指数，组间差异无统计学意义。 特应性皮炎：预防根据家族遗传病史，筛选出一批有高风险患特应性皮炎的婴儿(n=132)，并使用RCT分析方法来检

36、验LGG在产前、产后在预防湿疹形成方面的作用。在活动组中，母亲在产前4周给予LGG（每日1* 1010 CFUs），如果出生后6个月仍然使用母乳喂养的婴儿也同时给予相同物质;婴儿没有享有母乳喂养的给予相同剂量口服。在婴儿2岁时，过敏性湿疹在参照组的发生率为68个孩子中31个患病，但在实验组中65名婴儿只有15名患病（RR：0.51; 95CI：0.32-0.84）71。这些有益效果持续4年，期间没有任何额外的治疗37。最近澳大利亚安慰剂对照的RCT（n= 178）检查了L嗜酸LAVRI-A1在高风险新生儿中预防特应性皮的有效性。在这项研究中，新生儿从出生到6个月接受了每日3*109 CFUs的

37、该类益生菌加麦芽糊精或者仅麦芽糊精不附有任何添加物; 在6月龄或12个月的婴儿中，特应性皮炎的发病率无显着差异72。此外，在实验尾声，该治疗组中受试者致敏的发生率较高。在这项研究中一个潜在的混杂因素是使用麦芽糊精作为安慰剂;因为这种物质是一种益生元，其可以发挥其自身的有益效果。此外，这项研究没有包括胎儿期益生菌管理。其他(qt)临床适应症益生菌已经显示(xinsh)了用于一些其它儿童(r tng)临床疾病的作用，包括治疗痤疮73，婴儿烦躁74，和重度牙龈炎（口香糖制剂）75。 LGG也审查具有克罗恩病的儿童的辅助常规治疗，尽管其具有良好的耐受性，它并没有改变复发76的时间。所有这些迹象表明需要

38、进一步研究治疗建议。安全注意事项本文中介绍的广泛的临床试验文献中，有显著并发症或因使用微生态制剂产生不良反应的报道很少。轻度腹部不适和胀气在大多数试验的定期报告中是唯一的不利影响。已经有与会者对从使用益生菌补充中导致败血病的风险表示担忧。这当然可能发生，并且有口服益生菌后产生菌血症的病例报告。这些情况是罕见的，无一例外发生在重病或免疫系统存在严重缺陷的病人，或者患有短肠综合征的婴儿中。例如，德格鲁特及其同事77报道了一名LGG菌血症的婴儿同时患有短肠综合征的情况。另外，斯里尼瓦桑和他的同事78通过在ICU病房中的病危儿童(n=28)研究L-干酪乳杆菌的安全性，结果没有发现导致菌血症的证据。同样

39、，研究前面引用使用益生菌NEC早产儿的预防没有报告菌血症使用益生菌生物体的任何情况。这种情况下患者的情况很严重，同时有菌血症的风险，即使这风险很小，对免疫能力较弱的婴儿来说，以每个案例为基础来做决定才是明智的。对于(duy)健康儿童来说，菌血症的风险是几乎不存在的。哈默曼和他的同事79 在最近的系统性学术回顾中研究了两个具体(jt)案例来验证L-鼠李糖GG和双歧杆菌的安全性，并得出结论，虽然败血症病例报告确实存在，是值得关注的风险，至少在这两个菌种中，风险是极低的。这些研究人员任何(rnh)情况下都没有发现败血症报道中任何前瞻性的临床试验。同时也没有败血症或其他病理患者的健康报告。药量鉴于目前

40、为止存在多种类型的益生菌组合和大量有关临床剂量试验的文献，难以做出关于确定精确的剂量的具体如何选择的明确陈述。在已发表过的研究中，剂量从每天数百万CFUs到 6000亿CFUs（用于治疗慢性憩室炎），甚至3.6万亿CFUs（用于溃疡性结肠炎缓解期）都被使用过。关于布拉酵母菌，在大多数研究中所使用的剂量为每天250至500毫克。关于LGG，双歧杆菌，和其它细菌菌株的组合，目前看来，至少在预防AAD和治疗急性感染性腹泻方面，根据研究，在不设定其他前提的情况下，最小每日剂量应该至少控制在5至100亿CFUs的范围内。例如，一份来自加拿大的AAD荟萃分析和意向性治疗分析法发现了这个剂量区间有效的有力证

41、据，这两个研究都是在较少考虑其他变量的情况下，日常使用的超过500亿CFUs的剂量。鉴于益生菌广泛的安全边际，而且缺乏证据表明高剂量会导致风险的增加，所以在使用过程中提高用量的范围或许是个明智的选择。至于在研究适应症如特应性皮炎方面，因为相关研究较少，最佳剂量和制剂目前还尚未被阐明。 在目前的临床实践中，即使是很小婴儿，在研究其他适应症的适合，50亿的CFUs或者更高的每日剂量也是很常见的。益生菌可在多种制剂中使用，包括粉料，胶囊和水。尽管多数研究支持每日两次使用益生菌这个观点，但也没有证据显示每日一次服用是不够的。医生和患者应当意识到，在不同品牌的膳食补充剂之间，活性成分的特定剂量可能相差极

42、大。因此，使用前仔细阅读标签是很重要的，尤其是对于父母和从业律师来说。质量因素也是在临床实践中使用益生菌遇到的一个重大问题。许多益生菌制剂不含有所述清晰的标签来指明可行的CFUs数目。 ConsumerL，一个独立执行膳食补充剂质量控制评估的实验室，最近发现519的品牌的产品不含有标明菌株数量的标签80。那些计划定期在临床实践中使用的益生菌从业者确实应咨询这个网站，借此熟悉几个可供使用的高品质产品。大多数益生菌制剂应冷藏保存，并且，如果可能的话，在预防AAD的情况下，益生菌应在使用抗生素前2小时，或者用过抗生素后使用。近来，许多包含益生菌的食品已经被开发出来，最常见的是酸奶。传统酸奶产品一般只

43、含有少量的活细菌，而这是不足以提供一个治疗剂量(jling)的。这个现状促进了治疗型酸奶的发展，它每4盎司(n s)的量中可以(ky)包含10亿或更多的CFUs。虽然一些此类产品已经显示出减少肠转运时间的作用81，而这表明它们可用于治疗便秘，但是相关的临床实验还没有实施，甚至连具体的安排实施时间都没有。另外，益生菌如何运用于具体的临床症状也是个问题。通过一些研究可以发现，确实存在益生菌对某一具体症状有效的案例，但是在同样条件下运用其他菌株进行实验的次数却很少。目前研究菌株有效性最好的症状是ADD和急性感染腹泻，但是通过研究发现，LGG，布拉酵母菌，及各种组合的产品，包括双歧杆菌属和其它菌种在临

44、床上的有效性并没有特别大的区别。因此，看来与选择适当的菌株或菌株组合比起来，推荐一个有效剂量才显得更重要。双头试验是比较具体的益生菌菌株或其组合对特定临床适应症有效性的重要手段，因此，此类试验需要被运用来确定针对某一症状的有效菌株或者菌株组合。但就目前而言，此类实验还是很少。摘要从这次文献综述得到的信息应该是显而易见的，就目前而言，关于儿童使用益生菌的医学研究已经有了个很广泛的学术支持。而对于临床医师来说，以下几点是很重要的：幼儿(yu r)成长发育阶段，胃肠道菌群在免疫(miny)和消化功能发展完善阶段起到了很复杂，但同时很重要(zhngyo)的作用。我们需要理解这个功能，并帮助构建一个健康

45、的胃肠道菌群（例如，通过鼓励母乳喂养，并尽量减少抗生素的使用）。而理解胃肠道菌群重要性可以帮助临床医生更好照顾年幼的孩子。益生菌对于健康的孩子来说是非常安全的，即使是那些存在免疫系统损伤或患有重病的孩子，由于益生菌导致并发症这一现象也是极其罕见的。益生菌几乎可以确定能有效减少患上ADD的风险，同时能缩短急性感染性腹泻的康复时间。益生菌也可以有效地防止社区获得性感染腹泻、减少NEC早产儿的风险。同时在预防和治疗特应性皮炎方面也是有益的。对于常见临床适应症，最有效的菌株或者菌株组合尚待确定;就目前来看，确定一个最佳的使用剂量比选择一个特定的菌种更加重要。对于大多数的儿童临床适应症来说，每天的剂量在

46、50亿至100亿GFUs，甚至更高都是合适的。市面上产品是质量鱼龙混杂，临床医生应广泛熟悉那些真正有效、可实际运用的产品。References 1 Metchnikiff E. The prolongation of life. New York: Putman & Sons; 1908. 2 Bengmark S. Ecological control of the gastrointestinal tract: the role of probiotic flora. Gut 1998;42:27. 3 Bjorksten B. Effects of intestinal microflo

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