糖尿病及其并发症的生化机制

1、专题一糖尿病及其并发症的分子机制1、简述胰岛素缺乏引起糖、脂、蛋白质代谢紊乱的分子机制？胰高血糖素是如何调节糖、 脂、蛋白质代谢的？（一）胰岛素缺乏所致的物质代谢紊乱（1）胰岛素缺乏致糖代谢紊乱一一血糖?肌肉、脂肪组织GLUT4活性I,对葡萄糖的摄取I； PFK-1|、PyK|、HK；、丙酮酸脱 氢酶系I、柠檬酸合酶I;糖原合酶I-糖原合成I=葡萄糖利用受阻糖原磷酸化酶f、葡糖-6-磷酸酶f；糖异生过程中的4个关键酶f=利于葡萄糖生成（2）胰岛素缺乏致脂类代谢紊乱胰岛素I-糖分解生成乙酰CoA和甘油-3-磷酸I =脂肪合成I胰岛素I -抗脂解作用I -脂肪动员f-FA进入肝内生酮f-易导致酮血

2、症，甚至酮症 酸中毒；脂肪动员f-FA和甘油进入肝脏-合成脂肪-VLDL合成f-VLDL释放入血 -高VLDL血症=脂肪动员f胰岛素I-LPLI-血浆对CM和VLDL廓清作用I ;胰岛素I-TCACI-乙酰CoA分 解I -促使其生成胆固醇f-使血浆胆固醇f =高脂蛋白血症（CMf、VLDLf、LDLf）（3）胰岛素缺乏致蛋白质代谢紊乱肌肉内蛋白质合成,支链氨基酸分解个9造成负氮平衡9体重减轻、生长迟缓支链氨基酸氧化脱氨个9丙氨酸生成个9进入肝脏进行糖异生个生酮氨基酸（Leu、ILeu）-进入肝内生酮个（二）胰高血糖素增高对物质代谢的影响胰高血糖素对糖代谢的影响胰高血糖素-（1）诱导糖异生关键

3、酶活性、抑制糖氧化关键酶活性一促进糖异生、抑制糖氧化一血糖f（2）膜受体-cAMP-PKA途径一糖原磷酸化酶磷酸化而活化、糖原合酶磷酸化而抑制一促进 糖原分解、抑制糖原合成一血糖f胰高血糖素对脂代谢的影响胰高血糖素一膜受体-cAMP-PKA途径一激素敏感性、脂肪酶活性f-脂肪动员-FFA f- 利于进入肝内生酮；同时降低肝内三酰甘油的生成及其释放一血浆三酰甘油水平降低胰高血糖素对蛋白质代谢的影响胰高血糖素一作用于肝细胞，使cAMPf-（1）肝溶酶体释放水解酶一蛋白质分解f-氨基酸参与糖异生f（2）肝摄取生糖氨基酸f-出现低氨基酸血症2、何为胰岛素抵抗？引起胰岛素抵抗的可能原因有哪些？胰岛素抵抗

4、（IR）：是指机体对正常浓度胰岛素的生物反应性降低的现象。原因：1.胰岛素结构发生异常（基因突变）胰岛素原不能正常转变为胰岛素（胰岛素加工出现异常）血中可能存在胰岛素抗体（1型糖尿病：检出率70% 80%）有胰岛素受体抗体（使I与R的亲和力下降）对抗胰岛素的激素分泌过多（内分泌失调）周围靶组织胰岛素受体突变（对胰岛素不应答）胰岛素受体后信号转导发生异常（信号转导蛋白基因突变）肥胖（2型糖尿病患者80%伴有肥胖，尤其中心性肥胖）3、简述常用糖尿病检测指标及治疗西药的优缺点。血糖测定空腹血糖(FPG)N7.0mmol/L(或 126mg/dl)随机血糖N11.1mmol/L (或 200mg/dl

5、)口服葡萄糖耐量(OGTT)：2h 血糖(2h-PG) N11.1mmol/L (或 200mg/dl)C肽检测比胰岛素检测更能反映胰岛8细胞功能，评价胰岛分泌能力。糖化血红蛋白(GHb)检测GHb形成不可逆，与血糖平均浓度有关，可评估治疗后血糖控制情况。6 8周内GHb7%，表示血糖未控制正常。GHb不用于DM诊断，但可作为常规检测指标，以提供信息！糖尿病治疗药物磺脲类药短期降糖作用强，主要以降低空腹血糖为主。是2型糖尿病患者的一线用药。缺点：易引起低血糖，对1型糖尿病无效。双胍类药物有胰岛素增敏作用，能增加外周组织对G摄取，抑制糖异生，减少肝对G的输出，减少肠 道对G的吸收。适合肥胖糖尿病

6、，是2型糖尿病人的首选药物。副作用：乳酸f，有胃肠道反应，肝肾损害等。a -葡萄糖昔酶抑制剂阻止小肠对多糖的消化和对G的吸收，以降低餐后血糖。建议：肝肾功能异常者、妊娠者不用。有胃肠道不良反应者不用。噻唑二酮类为胰岛素增敏剂，增强周围组织对胰岛素的敏感性，增加肝糖原分解，减少糖异生。主要 用于2型糖尿病，伴高胰岛素血症和胰岛素抵抗者尤为适用。副作用较大：体重增加、水肿，贫血、低血糖、肝功能异常等。胰岛素促泌剂优点：不进入胰岛细胞，不会导致胰岛8 -细胞耗竭。作用快而短，为速效进餐后的血糖调节剂。具有“进餐服药、不进食不服药”特点。副作用：低血糖、体重增加。胰岛素(短、中、长效，超短、超长)1型

7、DM：需长期使用胰岛素。2型DM：经多种药物联合治疗后效果差了，再使用胰岛素。副作用：低血糖、视力模糊、过敏、水肿、胰岛素抵抗等。4、简述糖尿病主要并发症的生化机制？如何预防糖尿病的发生？糖尿病酮症酸中毒患者胰岛素严重不足一物质代谢紊乱(累及脂类代谢)：脂肪分解加速一大量脂肪酸进入肝脏氧化一产生酮体增多一进入血液超过肝外组织利 用能力一导致高酮血症和酮尿症。糖尿病乳酸酸中毒胰岛素不足，糖的氧化作用I，丙酮酸大量还原为乳酸，导致乳酸过多积聚2）当合并血管病变，糖化血红蛋白f,携氧能力I,更易导致局部缺氧而引起乳酸生成f3）肝肾功能异常一对乳酸的分解转化、排泄I,均易导致乳酸酸中毒（3）糖尿病非酮

8、症高渗性昏迷糖尿病时，脑细胞中的葡萄糖含量随血糖浓度上升而增加。高浓度葡萄糖一经醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶的催化一转化为山梨醇和果糖一使山梨醇 和果糖在脑内过多积聚。山梨醇和果糖不能被脑细胞利用，又不易溢出脑细胞一造成脑细胞内高渗一累及脱水时一 出现非酮症高渗性昏迷。（4）对血管的危害高血糖、高血脂一血液黏度f 一逐渐形成血栓一AGE生成、氧化损伤加剧一大量AGE、 LPO/MDA附着在血管壁一血管壁增厚、弹性变弱、内腔变窄、管壁变脆一血流不畅、甚 至阻塞一血管病变。1、微血管病变（肾、视网膜、脑、手、足）肾微血管病变一肾小球硬化一糖尿病肾病1）糖尿病肾病、肾功能衰竭发生率提高17倍一毒素不能排

9、出一越积越多，易危及生命2）1型糖尿病发生肾功能不全者约有30-40%3）2型糖尿病出现蛋白尿达10-25%，病程时间越长越高眼底毛细血管堵塞一视网膜病变一视力下降1）晶状体蛋白变性一引起白内障即使手术摘除白内障，也容易复发。2）失明发生率是非糖尿病的25倍。脑血管病变脑部血流不畅一脑梗塞、中风等，约有15%可能由于缺血性脑血管病变而致死。2、大血管病变1）心血管病变：由于心脏周围的主动脉血流不畅一冠心病（2-3倍），常有心脏扩大、心力衰竭、心律失 常、心绞痛、心肌梗塞等。2）易受感染：高血糖、高血凝一细菌易生长、繁殖一容易被感染：如易出现泌尿道感染、呼吸道感染、 皮肤感染等.3）糖尿病足：糖尿病患者因血管和末梢神经病变一下肢供血不足，加之细菌感染一引起足部疼痛、溃 疡、肢端坏疽等病变，成为糖尿病足。（5）对神经系统的危害山梨醇和果糖在脑内过多堆积一血液黏度f 一血流不畅一神经细胞得不到充足的氧供一 造成神经细胞营养不良而出现障碍一引发末梢神经炎（四肢自发性疼痛、麻木感、感觉减退 等），植物神经紊乱等神经系统病变（表现为腹泻、便秘、尿潴留、阳痿等）。山梨醇可使神经纤维内的渗透压升高，吸水而引起髓鞘损害，