独特分子结构-产品介绍pim

1、平稳降压，保护血管络活喜独特分子结构，降压保护血管肾脏糖尿病血管病变累及全身多个器官糖尿病肾病导致终末期肾病的主要原因心血管疾病卒中导致非创伤性下肢截肢的主要原因心血管死亡率和卒中发生率增加24倍糖尿病视网膜病变导致壮年失明的主要原因糖尿病神经病变National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes StatisticsComplications of Diabetes. . 微血管病变8/10的糖尿病患者死于心血管事件大血管病变糖尿病是冠心病等危症，与高血压并存增加心血管风险调糖调压更加困难糖尿病合并高血压患者加速并发症进展*增加患者死亡

2、率中国2型糖尿病防治指南草案.2005糖尿病是冠心病的等危症约80%糖尿病患者死于心血管并发症，冠心病约占75%*加速心血管病、脑卒中、肾病及视网膜病变的发生和发展糖尿病和高血压并存，心血管风险倍增，应更加积极严格的控制血压其他危险因素和病史血压(mmHg)1级高血压SBP 140-159或DBP 90-992级高血压SBP 160-179或DBP 100-1093级高血压SBP 180或DBP 110无低危中危高危1-2个其他危险因素中危中危很高危3个其他危险因素，或靶器官损害高危高危很高危临床并发症或合并糖尿病很高危很高危很高危2011ADA指南2010中国糖尿病防治指南2010中国高血压

3、防治指南最新2011ADA指南及各国糖尿病和高血压指南均推荐：糖尿病合并高血压患者降压目标130/80mmHg*2010 中国高血压防治指南事物发展的结果，对初始条件具有极为敏感的依赖性，初始条件的极小偏差，都将可能会引起结果的极大差异著名的蝴蝶效应带给我们哪些启示？CH3OOCCH3HHClCOOC2H5硝苯地平络活喜NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NCH2OCH2CH2NH3+分子改造以硝苯地平为模板进行分子改造找出更亲水、更长效生物利用度更高的新型CCB类药物Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985络活喜的诞生是CCB优化的结果络活喜具有独

4、特的带正电荷的氨基侧链与钙通道缓慢结合与解离、起效和缓、作用持久1. Arrowsmith JE et al. J Med Chem. 1986 Sep;29(9):1696-7022. Mason RP, et al. Mol Pharmacol. 1992;41(2):315-21.络活喜的化学结构络活喜与细胞膜的作用受电荷平衡影响苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离络活喜半衰期长达35-50小时，真正分子长效实现持久降压血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)剂型相关影响因素络活喜16-1235

5、-5064-90无硝苯地平控释片26-121.7-3.445-56受食物、胃肠道动力、PH值等影响非洛地平缓释片32.5-511-16201.络活喜中文说明书 2 硝苯地平控释片中文说明书 3. 非洛地平缓释片英文说明书络活喜平稳持久控制24h血压，优于其他CCBFerrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72AJH 1998;11:690696开放、交叉对照研究共40名轻中度高血压患者接受起始剂量络活喜5 mg / 天,或硝苯地平控释片30mg/天，治疗期12周应用24h动态血压监测评估了两药降压效果多中心、单盲、随机、

6、平行对照研究216名轻中度高血压患者给予络活喜 5-10mg/天或非洛地平缓释片(5-10mg/天)，共治疗8周高血压患者的24小时血压变化模式中午3PM6PM9PM午夜3AM6AM9AM0306090120150180210240诊室血压清晨血压夜间血压杓型日间血压自测血压Thomas G.et al. N Engl J Med 2006;354:2368-74在24 h内，血压变异程度最大的时间段是在清晨，即从睡眠状态转为清醒并开始活动时，血压从相对较低的水平在短时间内迅速上升到较高的水平，甚至达到一天内最高的水平24小时内控制清晨血压是重中之重 控制清晨血压意味着控制24小时血压从临床实

7、践角度出发清晨血压控制在 135/85mmHg以下意味着24小时血压 得到严格控制如此带来的保护作用 远远高于基于诊室血 压评估结果Morning Surge in Blood Pressure and Cardiovascular Risk: Evidence and Perspectives. Hypertension 2010;56;765-773Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72 氨氯地平平稳控制清晨高血压效果优于硝苯地平氨氯地平硝苯地平控释片P0.02P0.025681012141618202202

8、一天中的时间点480血压(mmHg)140130120110907065SBPDBP开放、交叉对照研究，共40名轻中度高血压患者接受起始剂量氨氯地平5 mg / 天或硝苯地平控释片30mg/天，治疗期12周应用24h动态血压监测评估了两药降压效果AJH 1998;11:690696氨氯地平平稳降低清晨血压效果优于非洛地平氨氯地平809075709101113121416182022246 舒张压 (mmHg)一天中的时间点151719212312345 78 8595 100105 1102.7mmHgP=0.019非洛地平缓释片 该研究为一项随机、多中心试验。入选216名原发性高血压患者(仰

9、卧舒张压95-115mmHg),随机接受氨氯地平和非洛地平缓释片治疗，起始剂量均为5mg/天。若4周后，DBP未达到90mmHg,则剂量增至10mg/天。在服用安慰剂和接受治疗4周后进行动态血压监测，探索不同清除速率药物持续控制血压时间差异。VALUE研究显示：氨氯地平降压更平稳 显著降低晨起血压及最后4小时血压Ole Lederballe Pedersen, et al. Journal of Hypertension 2007, 25:7077121 6 11 1621 24给药后时间(小时)210-1-2-3-4两组平均收缩压差值(mmHg)缬沙坦更好氨氯地平 更好* P=0.0392.

10、7mmHg最后4个小时即清晨时段收缩压差值达VALUE动态血压亚组研究入选659例一年的VALUE试验患者，随机分为氨氯地平组(n=327)和缬沙坦组(n=332)组治疗清晨服药后25小时内每20分钟检测一次血压，随访1年硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型钙通道050100硝苯地平络活喜通道阻滞率(%)N-型L-型Furukawa, Taiji et al.JPET 1999;291:464473Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验络活喜同时阻断L-型、N-型钙通道， 而硝苯地平仅阻断L-型钙通道硝苯地平络活喜非洛地平非洛地平络活喜具有独特的L

11、/N双通道阻滞L-型钙通道主要分布于平滑肌、心、脑等L-型钙通道主要分布于血管平滑肌L型钙通道血管收缩络活喜可通过阻滞L-型钙通道发挥降压作用降压络活喜与络活喜组相比的降幅差异 (mmHg)左图显示了ASCOT、 PLISH研究糖尿病亚泽中络活喜及对照药物的降压幅度对照药：ASCOT：阿替洛尔+苄氟噻嗪； PLISH：氢氯噻嗪+贝那普利1. Journal of Hypertension 2008, 26:210321112. Michael A,et al . J Am Coll Cardiol. 2010;56(1):77-85.12众多大型研究糖尿病亚组分析一致证实：络活喜为基础的治疗方

12、案能够严格控制血压N-型钙通道大量分布于交感神经末梢大量分布于交感神经末梢在调控交感神经活性中发挥重要作用Ca2+通道亚型L N P/Q R T二氢吡啶类CCB的主要作用位点阻滞后产生降压疗效大量分布于交感神经末梢阻滞后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素LN更多获益络活喜阻滞N-型钙通道 抑制交感神经兴奋，不增加心率络活喜双通道阻滞1. Hayashi K, et al. Circ Res. 2007 ;100(3):342-53.2. Yamamoto T,et al.Bioorg Med Chem Lett. 2006;16(4):798-802.研究证实：络活喜 降压同时不增加心率-2.5

13、-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片(n=15)络活喜(n=15)治疗后心率较基线的改变(次/分)Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535入选高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍,男性络活喜 5mg/天和硝苯地平控释片20-40mg/天，6个月后观察心率变化络活喜治疗6月后心率较基线显著降低达2次/分与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加1.6次/分1.6次/分P0.052次/分P0.05硝苯地平仅作用于L-型通道Hayashi K,et al. Circ Res. 2007;100(3):342-53.N-型

14、Ca 2+通道同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球囊内压L-型Ca 2+通道仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球囊内压络活喜同时作用于L/N-型钙通道络活喜同时阻滞L/N-型钙离子通道，均衡扩张出/入球小动脉，保护肾脏入球小动脉出球小动脉络活喜联合ACEI贝那普利 有效延缓糖尿病合并高血压患者eGFR*下降，保护肾脏eGFR*eGFR改变的量(ml/min)络活喜 /贝那普利组氢氯噻嗪/贝那普利组P 0.001Michael A,et al . J Am Coll Cardiol. 2010;56(1):77-85.

15、*肾小球滤过率 PLISH研究是第一项大型、随机、比较两种联合治疗方案对糖尿病合并高血压患者的心血管事件发生率和死亡率的临床试验，6946名糖尿病患者随机接受B+A（3478例）或B+H（3468例）治疗，降压标准为130/80mmHg治疗30个月，评估不同降压药物对心血管事件的影响左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻滞L-型钙通道促进内源NO释放降压保护血管内皮功能络活喜消旋体结构“左右”逢源强效降压同时保护血管内皮功能*#*P 0.001 vs. WKY. #P 0.001 vs. SHR.研究证实：络活喜有效促进NO释放SHR：自发性高血压大鼠组(n=8)WKY： 血压正常 Wistar-Kyot

16、o大鼠(n=8)SHR+AM：氨氯地平治疗组(n=8)He X, Zhang HL et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011 Feb 9. doi: 10.1111/j.1440-1681.2011.05495.x.内皮功能障碍中起着发展和进展或高血压的发病机制的关键作用入选8周龄自发性高血压大鼠(SHRs)，给予氨氯地平治疗8周(10mg/kg/天)观察氨氯地平对自发性高血压大鼠对肠系膜动脉血管内皮功能障碍的影响Mason RP, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 2155-63.张庆梅.中国心

17、血管杂志.2003；8(4):297-300.Jeremy JY, et al. Cardiovasc Res. 1999;43(3):580-94. 右旋络活喜可作用于血管紧张素 受体促进内源性NO的生成与释放，保护内皮功能内皮功能障碍是糖尿病大血管和微血管病变的始动因素J Intern Med 2000; 247: 425-431Jeong-a Kim,et al. Circulation 2006, 113:1888-1904内皮功能障碍基因环境先天因素胰岛素抵抗高血压血糖不耐受血脂障碍动脉粥样硬化微血管病变代谢和心血管疾病脂肪组织骨骼肌肉内皮组织机能异常细胞因子FFA内皮组织IRIRS

18、-1IRS-1 PI3-激酶 PDK-1 Akt eNOS NO胰岛素抵抗 GLUT4异位 Akt/PKC PDK-1 PI3-激酶IKKIKKIRIR: insulin resistance, 胰岛素抵抗大血管病变Delgado E, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010 , 248(2):213-21.络活喜显著改善眼底小动脉痉挛氨氯地平联合ACEI赖诺普利显著改善糖尿病患者糖脂代谢Journal of Hypertension 2008, 26:21032111络活喜有效延缓冠状动脉粥样硬化进展Nissen et al, for th

19、e CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.安慰剂(n=49)依那普利(n=40)络活喜(n=47)P平均值患者 N=13600.40.81.21.62.02.4安慰剂(n=95)依那普利(n=88)络活喜 (n=91)粥样斑块体积百分比的改变 (%)P.001P=0.08P=0.31P=0.02P0.011%VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生危险降低(%)荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245)Franz H. Messerli et a