药理学1抗结核病药物课件

1、第四十一章抗结核病药及抗麻风病药Antituberculosis Drugs and Anti-leprosy Drugs异烟肼（isoniazid，INH；雷米封 rimifon）一、常用抗结核病药 对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物抗菌机制结合细菌的-酮脂酰载体蛋白合成酶分枝菌酸合成细胞壁受损 对活动期的结核杆菌有杀菌作用，而对静止期的结核杆 菌仅有抑菌作用 窄谱: 高度选择性抑制分支杆菌疗效高、毒性小、方便、价廉，首选药；口服吸收快而完全，分布广泛，容易渗入病灶；对结核分枝杆菌有高度选择性杀菌，抗菌力强；单用易产生耐药性，但耐药菌致病力降低。抗菌特性体

2、内过程 口服吸收快而完全，生物利用度高 在体内分布广泛，渗透力强，可穿透进入干酪病灶中。 大部分在肝脏乙酰化代谢失活，少部分以原型经肾代谢。 代谢速度个体差异大预防用药时可单独使用；对各种类型结核病均应与其他第一线药物联合应用。临床应用与剂量有关，治疗量下发生率低 神经系统毒性：周围神经炎(常并用维生素B6) 过敏反应：发热、皮疹等 肝毒性：肝细胞坏死 肝药酶抑制剂，影响其他药物（可抑制苯妥英钠羟化而导致苯妥英钠中毒）不良反应利福平 （rifampin）抗菌谱广：结核杆菌、麻风杆菌；对G+菌，尤其耐药金葡菌；对G-菌、某些病毒和沙眼衣原体。 抗菌活性：杀菌，静止期、繁殖期均有效抗菌机制： 抑制

3、DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。耐药性： 单用易产生耐药性抗菌作用吸收：快而完全，生物利用度高分布：广，穿透力强，脑中高代谢：主要经肝代谢（乙酰化），是肝微粒体酶诱导剂。 排泄：胆汁(60-65%)、尿(30%) 、腺体(唾液、汗液) ，橘红色体内过程 一线抗结核病药，与其他药合用；麻风病；预防脑膜炎、耐药金葡菌感染；眼科感染（沙眼）。临床应用肝损害，黄疸、肿大 过敏反应、胃肠刺激、致畸肝药酶诱导剂，可提高其他药物的代谢缩短t1/2，药效明显减弱 不良反应乙胺丁醇（ethambutol）抗菌谱: 各型结核杆菌抗菌力: 杀菌剂抗菌原理: 耐药性:单用易产生耐药性。抗菌作用细胞壁受损分

4、枝杆菌阿拉伯糖基转移酶抑制剂与异烟肼、利福平合用；毒性低，病人易接受，基本取代了对氨水杨酸临床应用视神经炎(视力下降、视野缩小、红绿色盲)： 剂量依赖性、可逆性；及早发现并停药，可恢复不良反应对氨水杨酸（sodium paraaminosalicylate，P.A.S）叶酸合成抑制剂，对结核有抑菌作用，弱（二线药）延缓耐药性产生合用可增强疗效和延缓耐药二、第二线抗结核病药三、新一代抗结核病药 利福定 利福喷丁 司帕沙星五项原则：1、早期用药：药物易渗入，细菌对药物敏感2、联合用药：提高治愈率、降低复发率、 降低毒性、防止耐药性发生3、足量用药4、规律用药5、全程用药四、抗结核病药的应用原则 结

5、核病为慢性病，需长期治疗。抗麻风病药（antileprotic drugs） 应采用多药联用治疗，发病率降低90%，半数 以上国家此病已经灭绝。 氨苯砜、利福平和氯法齐明等 WHO推荐的方案，氨苯砜100mg/d口服，利福平及氯法齐明每月一次分别为600mg与300mg间服，疗程为2年。第四十二章抗真菌药 Antifungal Drugs抗真菌药：抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。用于治疗真菌感染。通常由白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等引起；主要侵犯内脏器官和深部组织；发病率低但危害性大，常可危及生命；全身感染治疗药物： 深部抗真菌药 两性霉素B、咪唑类、三唑类等深部真菌感染

6、常由各种癣菌引起；主要侵犯毛发、皮肤、指 (趾)甲等， 引起头癣、体癣、股癣、手足癣、甲癣、叠瓦癣、黄癣等； 发病率高；主要治疗药物： 表浅部抗真菌药、外用抗真菌药 灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪唑类抗真菌药。浅部真菌感染（一）多烯类 两性霉素 B（amphotericin B） 咪唑类、三唑类一、影响细胞膜抗真菌药由链霉菌属的需氧型放线菌培养液中提取而得。两性霉素 B（amphotericin B）药动学 口服及肌注均难吸收； 静脉滴注，t1/2 约24h； 蛋白结合率大于 90；高浓度有杀菌作用；首选治疗深部真菌感染： 如新型隐球菌、白假丝酵母菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢

7、子丝菌、曲霉菌、毛霉菌抗菌谱广谱抗真菌药选择性地与细胞膜的麦角固醇结合，在胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡；细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。抗菌机制增加细胞膜通透性首选注射用于真菌所致全身感染，如真菌性肺炎、脑膜炎、心内膜炎等；口服用于肠道真菌感染；局部用于眼科、皮肤科和妇科。临床应用较多，常见发热、寒颤，有时呼吸困难和血压下降；长期用药可出现肾功能损害，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高；偶见白细胞和血小板减少。不良反应剂型改变:脂质体为多烯类抗真菌药；化学结构和抗真菌作用机制均与两性霉素B基本相同；但毒性更大；仅局部用于皮肤、口腔

8、、膀胱和阴道的假丝酵母菌感染。制菌霉素 （nystatin）（二）唑类（azoles）化学合成 三唑类(triazoles) 咪唑类(imidazoles)一、影响细胞膜抗真菌药（二）唑类（azoles） 干扰细胞膜中麦角固醇的生物合成，使膜缺 损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使 真菌死亡。抗菌机制抑制细胞膜的形成广谱，隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等有效；口服吸收完全，可迅速分布于皮肤、痰、唾液、脑脊液；对多数真菌性脑膜炎可作首选药；临床用于治疗念珠菌病(食管、口腔、阴道)；不良反应少，耐受性好氟康唑（ fluconazole）三唑类皮肤中浓度高于血浆4倍，停药后甲板中有效治疗浓度仍可持

9、续数月; 脑脊液中无治疗非脑膜炎性组织胞浆菌病;不良反应少。伊曲康唑（ itraconazole）三唑类氟康唑的衍生物，抗真菌活性为氟康唑的10500倍。对多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用不良反应少，常见可逆性视觉干扰（光幻觉）。伏立康唑 (voriconazole)三唑类第一个口服的广谱抗真菌药；对深部、浅部真菌感染均具抗菌活性；口服吸收良好，不良反应较多；仅局部应用。酮康唑（ketoconazole）咪唑类口服吸收差，不良反应多且严重；仅局部用于治疗浅部真菌病和皮肤黏膜或阴道念珠菌感染。 克霉唑（clotrimazole）咪唑类口服吸收差，不良反应多；仅局部用于治疗阴道

10、、皮肤或指甲的真菌感染。 咪康唑 (miconazole)咪唑类（三）丙烯胺类（allylamines） 特比萘芬(terbinafine) 布替萘芬(butenafine)一、影响细胞膜抗真菌药选择性抑制角鲨烯环氧化酶，阻断合成麦角固醇，影响细胞膜形成 抗浅部真菌药；口服吸收良好；在皮肤角质层、甲板和毛囊等组织可长时间维持较高浓度；口服或外用可治愈大部分癣病；不良反应少且轻。特比萘芬（Terbinafine）（四）吗啉类 阿莫罗芬(amorolfine)一、影响细胞膜抗真菌药广谱；全身给药无活性，只局部治疗甲癣和真菌性皮肤感染又称5-氟胞嘧啶与化疗药物5-氟尿嘧啶相似氟胞嘧啶（Flucytosine）三、其他抗真菌药抗深部真菌感染药物抗菌谱窄，对新型隐球菌属、着色真菌和假丝酵母菌具有抗菌活性；口服吸收迅速完全，可透过血脑屏障；抗菌作用窄谱抗真菌药通过胞嘧啶渗透酶（真菌细胞的渗透系统）被摄入真菌细胞内；在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物5-氟尿嘧啶；。5-氟尿嘧啶替代尿嘧啶参与真菌核酸代谢，从而干扰DNA的合成；人体细胞缺乏将本药代谢为5-氟尿嘧啶的酶, 对人体的细胞代谢影响较小。抗菌机制主要用于敏感真菌所引起脑膜炎及尿路感染的治疗；疗效不如两性霉素B，临