糖尿病与肥胖体重管理观念的革新与进展课件

1、糖尿病与肥胖 体重管理观念的革新与进展 目录1糖尿病患者面临体重管理困境2解密糖尿病与肥胖3 糖尿病合并肥胖患者的综合管理策略2016年全球成人、儿童和青少年BMI分布NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):2627-2642. * 肥胖定义为超过世界卫生组织生长参考值的中位数2个SD人类正在面临肥胖危机：全球肥胖人群比例升高肥胖人群比例(%)全球男孩肥胖*变化趋势肥胖人群比例(%)全球女孩肥胖*变化趋势成人 (20岁) 儿童和青少年 (5-19岁)年龄校正平均BMI (kg/m2)252

2、0151980199020002010年成人 (20岁) 儿童和青少年 (5-19岁)年龄校正平均BMI (kg/m2)2520151980199020002010年男性女性我国约60%的糖尿病患者面临“重”的威胁1. Hou X, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2018 Feb;34(2).2. Zhou XH, et al. Plos One. 2016, 11(1):e0144179. 43%16.7%我国糖尿病合并超重/肥胖患者约60%2合并比例(%)我国超重/肥胖男性中，近2/3患有严重CMD1CMD, cardiometabolic disease

3、心血管代谢疾病 (向心性肥胖，高水平的甘油三酯，高血压，高血糖，高密度脂蛋白胆固醇降低，心血管疾病CVD)被划分为0期，1期或2期。超重/肥胖定义为BMI25 kg/m2一项具有代表性的大型横断面研究，采用基于地理区域、人口规模和经济状况的多阶段抽样调查，纳入45093名20岁的糖尿病患者，旨在调查基于中国成年人不同的BMI水平，对CMD分期的比例和相关因素BMI:24-27.9kg/m2 BMI:28kg/m2 3B研究是一项全国范围的横断面研究，共纳入104家医院(涵盖内分泌科、心血管内科、肾脏科)的24512例门诊患者。研究旨在评估我国T2DM患者血糖、血脂、血压(3B)达标情况以及不同

4、BMI患者达标情况(无CMD)(轻度至中度CMD)(严重CMD)超重/肥胖意味着什么？不同体重变化对糖尿病发病风险的重要影响Stokes A, et al. Diabetes Care. 2018 May;41(5):1025-1031.10年随访期间，与稳定肥胖组相比，体重减轻组发生糖尿病的风险更低，与稳定非肥胖组相似各组随访期间的糖尿病累积发生率时间 (年)稳定非肥胖组95% CI 0.18, 0.28 P0.001体重减轻组95% CI 0.14, 0.76 P=0.009体重增加组95% CI 0.57, 0.87P=0.002稳定肥胖组一项回顾性队列研究，利用美国国家健康和营养调查(

5、NHANES)数据，共涉及21,554例参与者，随访时间长达10年，旨在评估从青年时期到中年时期不同体重变化情况与糖尿病发病风险之间的相关性全身性肥胖/中心性肥胖均可增加糖尿病发生风险Bragg F, et al. Diabetes Care. 2018 Mar;41(3)_494-502.超重和肥胖者的糖尿病发生风险较体重正常者增加约2-6倍，2级腹型肥胖者的糖尿病发生风险是腰围正常者的4-5倍男性女性病例数标准化糖尿病发生率例/100000 (95%CI)*HR (95%CI)*病例数标准化糖尿病发生率例/100000 (95%CI)*HR (95%CI)*BMI (kg/m2)偏轻 (1

6、02.0; 女性88.03561379.9 (1309.3-1450.6)5.16 (4.65-5.73)2728843.7 (829.8-857.6)3.94 (3.78-4.10)*按照CKB研究人群的年龄和研究地区结构标准化 * 一年龄和研究区域分层，校正教育水平、收入、职业、吸烟、饮酒、体力活动及糖尿病家族史中国慢性病前瞻性研究(CKB)于20042008年在中国10个地区 (5个城市，5个农村)开展，纳入482,589例受试者，其中男性198,574例，女性284,015例。平均9年的随访期间，13,416例受试者被新诊断为糖尿病。采用BMI评估全身性肥胖，采用腰围评估中心性肥胖。通

7、过Cox比例风险模型，评估基线时全身性肥胖和中心性肥胖与糖尿病发生风险的相关性糖尿病和高BMI导致癌症负担的风险升高研究显示： 肥胖和高BMI共同作用，可能导致约4.5%的新发癌症病例（629,000例）糖尿病高BMI两者联合(保守估计)两者联合(单独)南亚中亚、中东和北非东亚和东南亚撒哈拉以南非洲拉丁美洲和加勒比大洋洲中欧和东欧高收入西方国家高收入亚太地区Pearson-Stuttard J, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6)_e6-e15.可归因于癌症的病例数研究统计了2012年175个国家和地区的癌症数据，分析了140678

8、94例癌症病例，旨在研究糖尿病和高BMI对癌症负担的风险。肥胖（高BMI）定义为BMI 25 kg/m2超重/肥胖触发CVD进展的事件链BMI每升高1kg/m2，冠心病风险增加13%4，腰围每增加1cm，心血管疾病风险增加2%6生命不可承受之“重”1.Kao TW, et al. S Afr Med J. 2009 May;99(5):326-30. 2.徐锦春等, 心血管康复医学杂志.2012:21(2):125-93. 3.Burke GL, et al. Arch Intern Med. 2008 May 12;168(9):928-35. 4. Eeg-Olofsson K, et a

9、l. Diabetologia. 2009 Jan;52(1):65-73. 5.Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22. 6. de Koning L, et al., Eur Heart J. 2007 Apr;28(7):850-6. 超重/肥胖炎症反应 1胰岛素抵抗 2动脉粥样硬化3血压升高 4血脂紊乱 2血糖控制困难5心血管事件、全因死亡率增加 4目录1糖尿病患者面临体重管理困境2解密糖尿病与肥胖3 糖尿病合并肥胖患者的综合管理策略能量代谢是指生物体内物质代谢过程中所伴随的能量的释放、转移和利用CO2H2O肌肉收缩神经传导

10、吸收、分泌合成代谢其他分解氧化释放能利用能朱大年主编.生理学(第7版).人民卫生出版社，2008.能量代谢是一切生命活动的基础糖脂肪蛋白质胰岛素对葡萄糖摄取和代谢的作用胰岛素与其受体结合(1) 引发蛋白激活级联反应 (2) 这些反应包括葡萄糖转运蛋白-4向细胞膜迁移及葡萄糖进入细胞 (3) 糖原合成 (4) 糖酵解为丙酮酸 (5) 转化为脂肪酸胰岛素是能量代谢的关键调控者：促进葡萄糖进入组织中储存/利用1. IDF Diabetes Atlas 8th Edition 2017. 2. C. Ronald Kahn, et al. Joslins Diabetes Mellitus (Vers

11、ion 14). 胰岛素促进糖原合成促进血液中葡萄糖摄取促进胰高血糖素释放组织细胞(肌肉、大脑、脂肪)降低血糖胰腺肝脏低血糖葡萄糖糖原胰岛素抵抗限制葡萄糖输入，保护细胞免受能量应激损伤胰岛素水平过高时，强行刺激大量葡萄糖和游离脂肪酸摄入细胞，产生了一系列的能量应激损伤FFA：游离脂肪酸IR：胰岛素受体ETC：电子传递链ER：内质网TG：甘油三酯DAG：二酰基甘油PL：磷脂胰岛素抵抗是细胞的适应性保护机制，使细胞免受能量应激损伤当胰岛素试图敲开细胞的大门时胰岛素抵抗是细胞构筑的堤坝使细胞对能量过剩说“不”，拒绝糖分进入Nolan CJ, et al. Diabetes 2015;64:67368

12、6“能量过剩”是2型糖尿病发病的第一步能量过剩肝脏脂肪VLDL甘油三酯胰岛甘油三酯胰岛循环肝脏循环血糖升高胰岛素分泌餐后血糖胰岛素对摄入的葡萄糖反应胰岛素抵抗导致葡萄糖合成功能失调肌肉组织胰岛素抵抗“双恶性循环”假说认为，肝脏和胰岛脂肪沉积，相互影响，导致糖尿病的发生Taylor R.et al.Diabetes care, 2013, 36(4): 1047-1055.VLDL：极低密度脂蛋白正能量平衡导致脂肪储存增加Gaggini M, et al. Horm Mol Biol Clin Investig. 2017 Sep 25;31(1).FFA：游离脂肪酸，TNF-：肿瘤坏死因子，I

13、L-6：白细胞介素-6，MCP1：单核细胞趋化蛋白1，FABP4：脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白正能量平衡皮下脂肪组织中缓冲多余能量肝脏脂肪内脏脂肪肌肉脂肪胰腺脂肪代谢健康型肥胖代谢异常诱导脂肪储存组织重建代谢正常，尽管高脂肪积累脂质溢出过量FFA脂肪细胞代谢异常脂联素促炎细胞因子TNF-，IL-6，MCP1，FABP4和瘦素 异位脂肪堆积介导肥胖与胰岛素抵抗及代谢紊乱内脏脂肪型肥胖葡萄糖摄取+葡萄糖生成胰岛素分泌肝脏胰腺-细胞心血管系统多余的FFA输出+脂肪细胞因子失调血管功能葡萄糖摄取骨骼肌皮下脂肪型肥胖正常FFA输出多余脂肪摄入遗传学激素解剖学2016 EASD. Patrick Schrau

14、wen. Lets energise： mitochondria and energy turnover to comBAT type 2 diabetes. Oral Presentation #S26.1神经炎症和胰岛素/瘦素抵抗会破坏代谢反馈回路，进而破坏控制脂肪储存的稳态反应食物摄取能量消耗(脑干)(脑干)食物摄取能量消耗神经元神经元神经元代谢平衡肥胖和代谢综合征胰岛素/瘦素(使食欲减退信号，与脂肪细胞群成比例)抵抗使食欲减退信号Jais A, et al. J Clin Invest. 2017 Jan 3;127(1)_24-32.AgRP: 刺鼠相关蛋白ARC: 弓状核-MSH:

15、-促黑细胞激素MC4R:黑素皮质素受体POMC:前阿片黑素细胞皮质激素NTS:孤束核POMC-MC4R神经通路控制中枢性进食。神经元炎症和胰岛素/瘦素抵抗，会破坏代谢反馈回路，进一步促进食物摄取和体重增加Verma S, et al. Diabetes Metab Syndr. 2017 Jan - Mar;11(1):73-79. 肥胖导致2型糖尿病的两个核心病理改变肥胖导致2型糖尿病的两个核心病理改变胰岛素抵抗 & 胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷糖尿病肥胖肌肉葡萄糖摄取减少骨骼肌糖原合成减少持续性高血糖(糖毒性)胰岛素分泌增加(持续高胰岛素血症)胰岛素分泌减少胰岛素敏感性下降氧化应

16、激和系统炎症肝脏或细胞中TG积累肝脏胰岛细胞受损(脂毒性)抑制葡萄糖转运活性肌肉以利用脂肪为主游离脂肪酸永久性升高2型糖尿病患者肾糖阈升高，“堤坝” 高筑，糖分排出减少肾糖阈: 肾脏对葡萄糖的最大吸收量肾糖阈2型糖尿病患者血液中葡萄糖尿液没有糖肾糖阈*血液中葡萄糖正常人正常人的肾脏100%重吸收葡萄糖，不出现糖尿现象2型糖尿病患者葡萄糖重吸收能力升高，增加糖尿病患者血糖负担。当血糖超过肾糖阈时，出现糖尿现象Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559.糖分过剩导致肥胖和糖尿病陷入恶性循环Thaler JP, et al. Endocrin

17、ology. 2010 Sep;151(9):4109-4115. 下丘脑周围细胞炎症细胞炎症糖分过剩胰岛素抵抗胰岛素/瘦素抵抗体重增加葡萄糖耐受T2DM治疗现状达标率低肥胖糖尿病高胰岛素血症胰岛素具有抗脂解和合成代谢的作用糖尿减少血糖控制改善使糖尿减少，热量排出减少胰岛素抵抗细胞功能损害肥胖与2型糖尿病：互为因果，恶性循环Scheen AJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Nov;2(11):911-22. 目录1糖尿病患者面临体重管理困境2解密糖尿病与肥胖3 糖尿病合并肥胖患者的综合管理策略备受关注的临床试验DiRECT的一年随访结果201

18、7年12月终于出炉1：采取积极的饮食限制管理，可以使近半数受试者实现糖尿病症状的完全缓解，而且很可能不再依赖药物治疗为期3天的超低卡路里饮食通过多种机制逆转大鼠模型的2型糖尿病21. Lean ME, et al. Lancet. 2018 Feb 10;391(10120)_541-551. .2. Perry RJ, et al. Cell Metab. 2018 Jan 9;27(1):210-217.柳叶刀和细胞代谢相继发出重磅消息！积极饮食控制，减轻体重能够逆转2型糖尿病能量限制可能是未来管理T2DM的新突破口这一重磅消息能给我们带来怎样的启示？123将体重增加风险降至最低也至关重要

19、， 对治疗的安全性、依从性、成本及患者的长期健康意义重大所有伴有超重或肥胖的糖尿病前期及2型糖尿病患者均应考虑减重所有患者都应努力通过生活方式干预达到并维持最佳体重2018 AACE/ACE 2型糖尿病综合管理策略2018 AACE/ACE：体重管理需贯穿糖尿病治疗始终糖尿病前期的长期体重减轻不仅仅是预防糖尿病肺病异常功能阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征非酒精性脂肪肝脂肪变性脂肪性肝炎肝硬化胆囊疾病癌症乳腺，子宫，宫颈，结肠，食道，胰腺，肾脏，前列腺妇科异常月经异常不孕多囊性卵巢综合征骨关节炎皮肤痛风原发性颅内低压卒中白内障冠心病糖尿病血脂异常高血压重症胰腺炎静脉炎静脉停滞2018 AACE年会

20、, Leigh Perreault, MD, Goals for Medical Treatment in Obesity and Prediabetes: Improving Outcomes 糖尿病前期患者的体重减轻会降低长期心血管死亡率Li et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:47480患者比例 (%)对照组干预组年干预组 (n=436)对照组 (n=138)风险比 (95%CI)P值全因死亡率心血管疾病死亡率糖尿病发生率累计死亡发生率 (%;95%CI)青春期维持正常BMI可能会减少糖尿病风险研究纳入62565名丹麦男性，包括7岁、13岁以

21、及成年前期 (17-26岁)体重和身高的数据，本研究拟明确在成年前超重状态的缓解能否减少T2DM风险。Bjerregaard LG, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 5;378(14)_1302-1312. 超重定义：CDC标准 (年龄特意、性别特意)，患者糖尿病状态通过国家健康登记中心获得 (30岁。6710名) 超重：7岁时BMI17.38；13岁时BMI21.82；成年前期 (17-26岁)时BMI25；肥胖：7岁时BMI19.12；13岁时BMI25.14；成年前期 (17-26岁)时BMI28.312型糖尿病风险比 (95%CI)体重一直正常仅7岁时超重仅

22、13岁时超重仅7岁和13岁时超重仅在成年前期超重仅在7岁及成年前期超重仅在13岁及成年前期超重全年龄阶段超重0.99 (0.78-1.25)3.87 (3.33-4.49)1.51 (1.13-2.03)4.00 (3.45-4.63)3.24 (2.93-3.58)儿童期如果超重，但是能够在青春期前缓解 (13岁前)发生糖尿病的风险较低体重管理，追根溯源需要抓住能量过剩的根源促进能量排出限制能量摄入解决能量过剩的手段：限制能量摄入和促进能量排出生活方式干预药物治疗(BMI27)手术治疗(BMI35)医生/RD咨询网络/远程项目结构化多学科项目根据有效性、安全性和患者临床特征选择下列药物中的1

23、种对患者进行个体化治疗：芬特明、奥利司他、氯卡色林、芬特明/托吡酯缓释剂、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽3mg胃束带术袖状切除术或旁路手术目前糖尿病合并超重/肥胖患者的治疗方法2018 AACE/ACE 2型糖尿病综合管理策略生活方式干预应当作为所有T2DM 合并肥胖治疗的基础并长期坚持2018 AACE/ACE 2型糖尿病综合管理策略保持理想体重限制热量摄入 (如BMI增加)植物性膳食：高多不饱和脂肪和单不饱和脂肪酸每周150分钟中等强度体力活动(如散步、跑楼梯)力量训练如果耐受，可加量每晚7小时睡眠基本睡眠卫生社区参与适量饮酒拒绝任何烟草产品避免反式脂肪酸，限制摄入饱和脂肪酸结构化项目可穿戴技

24、术筛查OSA家庭睡眠监测与医生讨论情绪问题尼古丁替代治疗结构化咨询饮食替代医学评估/排除医学监督转诊睡眠门诊正规行为治疗转诊至结构化项目减重的关键：饮食的治疗Gardner CD, et al. JAMA. 2018;319(7):667-679. 体重变化无显著差异：(-5.3kg)健康低脂饮食 vs. (-6.0kg)健康低碳水化合物饮食在一年的时间内显著减重，由于：减少添加糖、精制谷物和高加工食品多吃蔬菜和天然食物不计算卡路里或限制分量适应低脂肪或低碳水化合物饮食不受基因或胰岛素对碳水化合物的影响通过饮食和基因型减重12个月参与者数量低脂基因型 健康低脂饮食 健康低碳水化合物饮食低碳水化

25、合物基因型 健康低脂饮食 健康低碳水化合物饮食非以上两种基因型 健康低脂饮食 健康低碳水化合物饮食12个月体重变化，kg低碳水化合物饮食和低脂饮食均能够有效减轻体重2016AACE/ACE肥胖患者综合医疗管理指南推荐的减重药物：个体化的治疗临床特征或并存的疾病长期控制(管理)体重的药物奥利斯他氯卡色林芬特明/托吡酯缓释剂型纳曲酮缓释剂型/安非他酮缓释剂型利拉鲁肽3mg预防糖尿病(代谢综合征，前驱糖尿病)无充足证据用于预防2型糖尿病无充足证据用于预防2型糖尿病2型糖尿病高血压监测心率监测血压及心率监测心率不适用于血压控制不佳的患者心血管疾病冠心病监测心率监测心率、血压监测心率心律失常警惕心动过缓监测心率，心律监测心率、心律、血压监测心率、心律充血性心衰数据不足数据不足数据不足数据不足数据不足慢性肾脏病轻度(5079mL/min)中度(3049mL/min)不要超过每天7.5mg/46mg不要超过8mg/90mg重度(30mL/min)小心草酸盐肾病药物代谢产物的肾脏清除药物的肾脏清除药物的肾脏清除避免呕吐及容量不足推荐使用的药物 谨慎使用