低钠血症临床诊治进展课件-2

1、低钠血症临床诊治进展顾 锋 岑晶 陈适 中国医学科学院&北京协和医学院卫生部重点实验室北京协和医院内分泌科第1页，共43页。内容提要低钠血症临床重要性低钠血症发病机制低钠血症临床诊疗常规第2页，共43页。低钠血症临床重要性低钠血症临床重要性低钠血症发病机制低钠血症临床诊疗常规第3页，共43页。 基础疾病复杂，认识不足 急、慢性低钠血症临床表现、诊疗原则及预后不同 慢性低钠血症非特异临床表现、容易误诊 抗利尿激素受体拮抗剂的治疗方案及应用前景低钠血症临床重要性临床指南及关注问题Joseph G. et al. Hyponatremia Treatment Guidelines 2007: Exp

2、ert Panel Recommendations. The American Journal of Medicine, 2007. Vol 120 (11A), S1S21第4页，共43页。低钠血症临床最常见的水电解质紊乱严重急性低钠血症，致死率高慢性轻度低钠血症，合并多种基础疾病，治疗不当或延误治疗时死亡率增加低钠血症过度治疗，导致严重的神经系统异常相关死亡率增加合并低钠血症的患者（包括轻度低钠血症），死亡率是正常人群的3 60倍评价指标/人群发病率血钠浓度 135mmol/l1530%血钠浓度125？120-12423% 115-11930% 0.05 肌肉系统/11例 12112mmo

3、l/l 1258mmol/l 0.05 腹部症状(恶心、呕吐)/例 12112mmol/l 1258mmol/l 0.05 会诊时表现为低钠血症(共34例) 年龄 51 20岁， 女性21例，男性13例 会诊时血钠值为123.89.7mmol/l 明确原发或继发性肾上腺皮质功能减退史患者 急诊 15/20 平诊/重症监护 4/14低钠血症临床重要性 PUMCH资料4第9页，共43页。低钠血症发病机制低钠血症临床重要性低钠血症发病机制低钠血症临床诊疗常规第10页，共43页。肾上腺皮质激素 甲状腺激素 心钠素 脑钠素 饮食 渗透压中枢 心、肝、肾脏 抗利尿激素 低钠血症发病机制水钠平衡及其影响因素

4、钠钠水水低钠血症水钠平衡影响因素饮食第11页，共43页。生理状态下血浆渗透压 280 295 mOsm/kg H2O 测定方法 freezing-point depression vapor pressure of pleasure Ion-selective electrodes（ISE）低钠血症发病机制血浆渗透压/ 有效渗透压2Na+(mmol/l)Glu(mg/dl)/18BUN (mg/dl)/2.8血浆总渗透压 血浆渗透压 有效血浆渗透压第12页，共43页。低血钠低血浆渗透压假性低钠血症 (Pseudohyponatremia) 火焰光度测定法(Flame photometry) 测

5、量Na+= Na 血浆容量(水93% +蛋白质+脂肪 7%） 不影响渗透浓度Ion-selective electrodes（ISE）测量可避免？低钠血症低渗性高渗性等渗性高渗性低钠血症住院患者10-20% 葡萄糖或甘油等渗透性溶质将细胞内液体转移至细胞外稀释细胞外溶质，即血钠水平降低直接测定血浆渗透压或校正Na+：Na+ (mmol/l)Glu (mg/dl)参考范围 (mg/dl)1.6 1001004002.4100400Reddy P and Mooradian A D. Diagnosis and management of hyponatraemia in hospitalised

6、 patients. Int J Clin Pract, 2009, 63 (10): 1494-1508 低钠血症发病机制低钠血症与血浆渗透压注意问题 第13页，共43页。低钠血 症 低 渗 等/高渗 高脂、糖、高渗物质 低血容 非低血容 低钠血症发病机制低钠血症分类 原因：体内有其他增高渗透压的溶质诊断：直接测定血渗透压（280-295mOsm/H2O）治疗：血钠并不真低，不处理低钠胃肠道、汗液、第三间隙丢失 肾脏丢失 肾上腺皮质功能低减 脑耗盐综合症失盐性肾病利尿剂治疗： 73% 噻嗪，20%联用保钾利尿，8%速尿水摄入过多 心、肝脏功能障碍肾水排泄不能 SIADH 糖皮质激素缺乏 甲状

7、腺功能减退尿溶质排泄减少 第14页，共43页。等容量或高容量性非低容量性低钠血症 心、肝脏功能障碍 肾水排泄异常 SIADH 甲状腺功能减退 糖皮质激素缺乏 尿溶质排泄减少 水摄入过多 ADH过量造成肾远端小管重吸收水增多水中毒稀释性低钠血症容量不低细胞外液扩张低钠血症(130mmol/l) 低血渗(20mmol/l)高尿渗(100mmol/l) 心钠素分泌增加，促进排钠肾素-血管紧张素-醛固酮系统受抑制醛固酮保钠作用下降 低钠血症发病机制SIADH第15页，共43页。低钠血症发病机制SIADH病因1CNS 疾病恶性肿瘤肺部疾病其 它药 物中枢神经系统(CNS)疾病感染脑膜炎，脑炎，脓肿，AI

8、DS血管性和颅内占位血栓，蛛网膜下腔或硬脑膜下血肿颅脑肿瘤、头颅外伤、脑积水其他格林-巴利综合征，急性间歇性卟啉病，自主性神经病变垂体术后，多发性硬化，精神病恶性肿瘤癌肺小细胞肺癌(燕麦细胞癌)（11-33%）、支气管类癌、间皮瘤口咽部胃肠道胃、十二指肠、胰腺生殖泌尿系统尿道、膀胱、前列腺、子宫内膜内分泌胸腺肉瘤Ewings 肉瘤其它淋巴瘤、白血病SIADH第16页，共43页。CNS疾病恶性肿瘤肺部疾病其 它药 物药物化疗药物：环磷酰胺、长春新碱、长春碱抗精神病药：甲哌硫丙硫蒽、甲硫达嗪、氟哌啶醇抗抑郁药：单胺氧化酶抑制剂、三环类抗、选择性5-HT摄取抑制剂ADH增效剂：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、

9、卡马西平、环磷酰胺外源给予ADH类似物（去氨加压素、血管紧张素、催产素）其他：溴隐亭、3-MDMA、非甾体类抗炎药肺部疾病肺部感染、肺结核、囊性纤维化、急性呼吸衰竭、正压通气、哮喘 肺不张其它遗传性 NSIAD特发性暂时性 强体力运动、麻醉、严重恶性、术后疼痛、应激等.SIADH低钠血症发病机制SIADH病因2第17页，共43页。北京协和医院2008-2009年入院诊治肺癌患者610例来诊时血钠下降者27例（4.4%）陈适，顾锋 等.初诊时表现为低钠血症的肺癌27例临床特点分析.中国实用内科杂志。 2010，9（30）：803-804.低钠血症发病机制SIADH病因(肺癌)PUMCH 资料12

10、7例患者基本情况年龄 (岁) 6113 病程 (月) 1（6-12） 男/女 21/6 血钠 (mmol/L) 129.14.8 化疗效果（15例） 血钠正常/未正常 1-10 疗程 8/7 第18页，共43页。相对低钠组 (130 mmol/l) 例数 14例 13例 来诊年龄(岁) 5915 6410 病程(月) 1 (1,2.5) 1 (1,2) 男/女(例) 11/3 10/3 吸烟史(例)* 13 8 肺癌家族史(例) 1 2 小细胞肺癌(例)* 9 2 肺门部占位(例) 12 9 肿瘤直径(cm) 6.02.1 6.22.1 脑转移(例) 4/10 1/11 骨转移(例) 4 5

11、陈适，顾锋 ，等.初诊时表现为低钠血症的肺癌27例临床特点分析.中国实用内科杂志。 2010，9（30）：803-804. 低钠血症是肺癌的临床表现之一, 在小细胞肺癌中比例更高 肺癌脑转移的患者低钠血症也有较严重的趋势, 常规化疗对纠正患者血钠疗效不佳* P0,05* P10倍 下丘脑无血脑屏障保护 ALA与卟胆原具有神经毒性 作用于下丘脑视上核与室旁核 ADH不适当分泌低钠血症发病机制SIADH(急性间歇性卟啉病)第21页，共43页。 急性间歇性卟啉病 抗利尿激素不适当分泌综合征 低钠血症青年女性，隐匿起病，慢性病程，急性加重间断腹痛5年，加重一周，反复抽搐3天 本次腹痛重，伴恶心、呕吐、

12、便秘，尿色变深反复抽搐，血钠最低101mmol/l，血压最高170/110mmHg ，HR120bpm，伴大量出汗无铅接触史，父亲亦有腹部剧痛史血钠低时尿钠40mmol/l，甲功正常，血F不低日光晒尿（+），尿卟胆原（+），尿卟啉（-）血红细胞锌卟啉原基本正常低钠血症发病机制PUMCH case第22页，共43页。低钠血症发病机制CSW vs.SIADH脑损伤 心血管系统 肾脏 肾脏失盐 脑钠素 心钠素肾上腺素能活性增强肾灌注增加 肾上腺皮质激素？ 不由肾上腺皮质激素介导的肾上腺皮质功能亢进?CSW (cerebral salt wasting) 常见于头颅外伤或手术后 尿排钠和排氯首先增加，

13、ADH继发性升高 治疗目的 纠正低钠血症 改善低血容量 明确诊断CSW或SIADH非常重要 不同的发病机制及治疗原则SIADH CSW 细胞外液 正常或增多 减低 尿钠水平 30mmol/l 30mmol/l 血尿酸 降低，但血钠纠正后可正常 降低，血钠纠正后仍不正常 尿渗透压 增高 增高 血渗透压 降低 降低 血BUN/CR 正常或降低 增高 血钾 正常 正常或增高 中心静脉压 正常或增高 降低6mmHg 肺动脉楔压 正常或增高 降低120 mmol/LNa 115-120mmol/L血Na 4L)或减少 既往存在的内分泌疾病 原发或继发性肾上腺皮质功 能/甲状腺功能减退 既往颅脑损伤、放疗

14、 既往垂体/甲状腺手术血容量的判断（综合判断） 临床征象：体位性低血压，心率，皮肤干燥 血液动力学指标：中心静脉压，肺A楔压 BUN/CR值，HCT值，BNP值 RAAS系统 低血钠时，随机尿钠浓度30mmol/l 补液试验（500ml1000ml NS ）低钠血症临床诊疗常规诊治要点第28页，共43页。低钠血症治疗及进展低钠血症概况低钠血症发病机制低钠血症临床诊疗常规第29页，共43页。个体化治疗方案！低钠血症相关并发症快速纠正低血钠 神经系统脱髓鞘疾病低钠血症严重程度低钠血症病程神经系统症状低钠血症治疗及进展第30页，共43页。低钠血症及其治疗相关并发症未治疗 低钠血症性脑病、脑疝低钠血症

15、相关并发症快速纠正低血钠 神经系统脱髓鞘疾病低钠血症治疗及进展低钠血症相关并发症 急性低钠血症（48小时） 脑细胞排出有机溶质 死亡 重新建立平衡 第31页，共43页。低钠血症及其治疗相关并发症过快纠正低钠血症 渗透性神经系统脱髓鞘疾病慢性低钠血症患者，快速补钠后，逆转细胞内外渗透梯度 引起脑细胞脱水及萎缩，从而引起中央脑桥脱髓鞘症临床表现 神志改变、惊厥、肺换气不足、低血压 最终出现假性延髓麻痹、四肢瘫痪、吞咽困难低钠血症相关并发症快速纠正低血钠 神经系统脱髓鞘疾病低钠血症治疗及进展过快纠正低血钠(相关并发症)第32页，共43页。T2高信号 髓磷脂 常见于脑桥中央，同时也可影响其他白质区，致

16、基底节区/胼胝体/大脑白质脱髓鞘 2007年低钠血症指南要求 24小时内增加小于10-12mmol/L 48小时内增加小于18mmol/L低钠血症治疗及进展过快纠正低血钠(渗透性脱髓鞘)第33页，共43页。低血容量性 SIADH甲状腺功能减退肾上腺皮质功能减退CSW针对不同发病机制个体化治疗方案低钠血症低钠血症治疗及进展传统个体化治疗方案第34页，共43页。补容量等渗盐水低容量性 低钠血症胃肠道，失汗利尿剂（停药） 脑性耗盐综合征 盐皮质激素缺乏 补液公式： 补钠量： 男 （142-Na） 体重0.6 mmol 女 （142-Na） 体重0.5 mmol NSmmol58.5/9ml，先1/3

17、，后视情况而定 血Na：120mmol/L 4500mlNS 46g 血Na：130mmol/l 3000mlNS 30g低钠血症治疗及进展低血容量性 (补充容量）第35页，共43页。限水如果低钠血症严重持续存在，或患者不配合限水，联合药物治疗传统治疗药物抗利尿激素受体拮抗剂使用（有适应症时）药物剂量副作用地美环素300-600mg Bid可逆性氮质血症、肾毒性；需要监测测肾功能尿素15-60g Qd大剂量时氮质血症，服药不方便The syndrome of inappropriate antidiuresis: pathophysiology, clinical management and

18、 new therapeutic options. 2011低钠血症治疗及进展SIADH3%高渗盐 计算：kg预想升高的Na浓度/mmol/hr （70kg，预想升高1mmol/l，则70mmol/hr） 符合以下条件时，终止快速治疗 症状消失 Na升至120mmol/l 纠正至10-12mmol/l的日限 治疗过程中每2小时测血Na一次； 注意心衰，若预计会心衰，可用20-40mg速尿急症非急症第36页，共43页。 补容量糖（盐）皮质激素的使用 小应激 发热38摄氏度，小手术、外伤 增加一倍 中应激 发热39摄氏度，中手术、外伤 氢可50-100mg/d 大应激 发热40摄氏度，大手术、外伤

19、 氢可100-200mg/d氢化可的松 20-30mg/day（强的松5-7.5mg/日）早8AM, 下午56点 分服个体化原则 临床表现：恶心、呕吐、纳差、高热、脱水、低血压 低血钠、低血糖、神志萎靡 处 理：琥氢可 100mg iv st，初始24小时200-400mg 控制后，次日减半，4-5日至维持量 低钠血症治疗及进展肾上腺皮质/甲状腺功能减退无危象危 象甲状腺功能减退 甲状腺激素中度限液肾上腺皮质功能减退第37页，共43页。Vaptans(Vasopressin antagonist)-抗利尿激素受体拮抗剂Vaptans+V2R 阻断腺苷酸环化酶信号途径排自由水 对尿钠、尿钾无作用

20、低钠血症治疗及进展Vaptans作用机制管腔侧基底侧VaptansVeeraveedu P T, Palaniyandi S S, Yamaguchi K i et al. Arginine vasopressin receptor antagonists (vaptans): pharmacological tools and potential therapeutic agents. Drug Discovery Today, 2010, 15 (19-20): 826-841.第38页，共43页。Veeraveedu PT, Palaniyandi SS, Yamaguchi K, et

21、 al. Arginine vasopressin receptor antagonists (vaptans): pharmacological tools and potential therapeutic agents. Drug Discov Today 2010; 15:826841. Mark Sherlock, C.J.T.: The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone: current and future management options. European Journal of Endocrinology. 20

22、10; 162 S13S18. 低钠血症治疗及进展Vaptans临床应用药品名称 剂型 剂量 作用受体 开发状态 适应症 考尼伐坦 (Conivaptan) 注射液 4080mg V1a/V2 日本Astellas公司开发，2006年首次在美国上市 住院患者的正常血容量性或高血容量性低钠血症的治疗 莫扎伐普坦 (Mozavaptan) 片剂 V2 日本Otsuka公司开发，2006年首次在日本上市 肿瘤相关SIADH引起的低钠血症 托伐普坦 (Tolvaptan) 片剂 1560mg Qd V2 日本Otsuka公司开发，EMEA/FDA批准用于SIADH患者低钠血症治疗用于心衰、肝硬化和SI

23、ADH引起的正常血容量性或高血容量性低钠血症的治疗 利希普坦 (Lixivaptan） 片剂 50100mg Bid V2 美国Wyeth公司开发，3期临床阶段 萨特普坦 （Satavaptan） 片剂 525mg Qd V2 法国Sanofi-Aventis公司开发，终止开发 第39页，共43页。 安慰剂组(N=119) 托伐普坦组(N=122) AEs 例数 例次 发生率(%) 例数 例次 发生率(%) 合 计 41 52 34.45 68 110 55.74 口干 9 10 7.56 26 27 21.31 口渴 3 3 2.52 19 20 15.57 发热 3 3 2.52 12 12 9.84 血葡萄糖升高 3 3 2.52 12 12 9.84 心力衰竭 8 11 6.72 1 2 0.82 腹泻 6 6 5.04 6 6 4.92 头晕 2 2 1.68 8 8 6.56 咳嗽 1 1 0.84 7 7 5.74 天门冬氨酸氨基转移酶升高 6 6 5.04 1 2 0.82 血尿素升高 3 3 2.52 7 7 5.74 白细胞计数降低 3 4 2.52